Zloupotreba lekova: jedinjenja koja stvaraju zavisnost

Transcript

1 Zloupotreba lekova: jedinjenja koja stvaraju zavisnost Farmaceuti znaju dosta o lekovima ali... Kurikulumi najčešće ne sadrže kurs posvećen zloupotrebi lekova isu dovoljno upućeni u nemedicinsku upotrebu lekova ajčešće nemaju nikakvog ili imaju samo delimičnog iskustva sa jedinjenjima koja se zloupotrebljavaju Ali, farmaceuti su zdravstveni radnici od kojih se često traži pomoć! Zavisnost Psihička Fizička (kokain, LSD, amfetamin, ecstasy) osoba menja svoje ponašanje, navike, nema koncentraciju, pokazuje znake nervoze, iritacije, sklona je laganju i kradji, zaboravna... (heroin, alkohol, duvan) insomnia, tremor, nauzea, aritmija, ataksia, gubitak ili dobijanje u težini... DEPRESRI STIMULASI ALUCIGEI KAABIS Kokain Dopamin Vezikule sa dopaminom Presinaptički neuron Ach holinergici antiholinergici nikotin Skopolamin, difenhidramin, većina TCA Reuptake dopamina Sinaptička pukotina Blokiran reuptake dopamina kokainom adenozin receptor antagonisti Kofein, teofilin, teobromin Adenozin inhibitori preuzimanja kokain, amfetamin Dopaminski receptori Postsinaptički neuron Dopamin oslabadjanje dopamina agonist antagonist amfetamin L-DPA aloperidol, mnogi antipsihotici

2 inhibitori preuzimanja tiagabin GABA agonist inhibitori preuzimanja Etanol, barbiturati, beznodiazepini, muscimol antidepresivi Kanabinoidni receptor agonist TC MDA antagonist Ketamin, fenciklidin, dekstrometorfan µ agonista Morfin, heroin, oksikodon µ Inverzni agonista alokson, naltrekson oradrenalin oslobadjanje noradrenalina Mianserin, mirtazapin agonist LSD, psilocibin, meskalin pioidni receptor κ agonista Salvinorin A κ Inverzni agonista buprenorfin MA Inhibitor Fenelzin, iproniazid inhibitori preuzimanja Većina antidepresiva Vezivanje za MA proteinski transporter Amfetamin, metamfetamin Serotonin oslobadjanje serotonina MDMA MDA (-metil D-aspartat)- jonotropi receptor GABA A GABA Inhibitorni neurotransmiter cviter-jon aminokiselina? GABA A, GABA C -jonotropni GABA B -metabotropni BARB α BDZ γ β ε GABA agonisti δ Glutaminska kiselina eesenc. Ak, C glutamat (ekscitatorni neurotransmiter) Prekursor GABA MDA Agonisti: glutamat, aspartat Glutamat Glicin a + Intracel. Ekstracel. Antagonisti: anestetici, halucinogeni, dekstrometorfan, etanol, ketamin, ketobemidon, metadon, fenciklidin,... Ca ++ MDA K + Agonisti: alkohol, barbiturati, benzodiazepini, muscimol, zopiklon... Adenozin (nukleozid) (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-9-purin-9- il)-5-(hidroksimetil)oksolan-3,4-diol DEPRESRI PRIRDI PLUSITETSKI SITETSKI Ekstracel. Adenozin opijum heroin metadon morfin anksiolitici Inhibitorni neurotransmiter Inhib. Ciklični Adenilat ciklaza Ekscitac kodein hipnotici antiepileptici Intracel. Teofilin i kofein kompetitivno antagonizuju efekte adenozina čime se povećava aktivnost dopamina i glutamata.

3 Depresori za Depresori CS protiv - narkotici i opijati (heptanon, metadon, heroin,opijum i dr.); - sedativi (alkohol, barbiturati, trankilizeri) - inhalanti (lepak, benzin, aceton i slična lako isparljiva jedinjenja) eka sredstva zavisnosti su zakonita (alkohol, sedativi i lekovi), a neka nezakonita (marihuana, kokain, LSD, ecstasy itd.) Inhibitorno delovanje Smanjuju bol, anksioznost Usporavaju puls, disanje, smanjuju krvni p Redukuju tenziju Regulišu poremećaj spavanja Smanjenje koncentracije U velikim dozama-besvesno stanje Koordinaciona disfunkcija Usporen govor, pospanost Tolerancija, zavisnost Alkohol-rizično seksualno ponašanje Predoziranje Respiratorna depresija Koma, smrt pijum, morfin A B D C E C Morfin (1803) (savršeni opijum?) Palijativna terapija Zavisnost i apstinencijalni sindrom- camp? µ:fizička zavisnost, analgezija, euforija, respiratorna depresija γ : analgezija, mioza, sedacija; δ : analgezija σ : disforija, halucinacije, respiratorne i vazomotorne depresije, midrijaza. Farmakofora odgovorna za analgetsko delovanje aromatični prsten spacer C 3 R 1 R 2 R 3 C kvaternerni C tercijarni Kodeinon ksikodon

4 Metadon, dolorfin WW II: demerol (meperidin), darvon ksikoton, killer, rush... Ušmrkavanjem, per os, parenteralno, 8 h, sličan morfinu Cheese (heroin+acetaminofen +difenhidramin Cl) Meperidin C 3 C eroin (Bayer, 1895) C CC 3 Metadon C 3 C 3 Lečenje 6 C 3 C C alotrekson (1985) 8 7 (hors, žuto- šećer, skrob, kakao, brašno, zemlja, mleko u prahu, dečji puder) C 3 C(C 3 ) 3 Emotivno, fizičko, psihičko i socijalno propadanje. Tolerancija! eroin izaziva vrlo jaku fizičku i psihičku zavisnost! C 3 Buprenorfin (oripavin) Parcijalni agonista i antagonosta sublingvalno, 2002 parenteralno, transdermalno, 2001 Alkoholizam eurohemija ronična zavisnost Simptomi Jaka potreba za alkoholom Gubitak kontrole (nemogućnost da se prestane) Tolerancija Fizička zavisnost eodgovornost, laganje GABA i glutamat Beta-endorfini Dopamin Serotonin Zavisnost od alkohola je težak psihički poremećaj, jer dolazi do patološkog procesa, koji menja način na koji mozak funkcioniše.

5 Inhibicija GABA i GLUTAMAT Ekscitacija Inhibicija Ekscitacija Pod normalnim uslovima postoji balans izmedju ekscitatornih i inhibitornih neurotransmitera ui mozgu. Dugotrajno delovanje alkohola: ponovo uspostavljanje ravnoteže kompenzatornim mehanizmima ( f-je inhibitorne neurotransmisije i ekscitatorne neurotransmisije). Kratkotrajno konzumiranje alkohola povećava aktivnost GABA ali dugotrajno smanjuje broj i osetljivost GABA receptora (nishodna regulacija). Sedacija, gubitak koordinacije. Inhibicija Ekscitacija Inhibicija Ekscitacija Kratkotrajno konzumiranje alkohola smanjuje aktivnost glutamata, dugotrajno povećava aktivnost glutamata (uzlazna regulacija). dgovoran za apstinencijalni sindrom. Kratkotrajno delovanje alkohola: f-je inhibitornih neurotransm. i neuromodulatora (GABA, glicin, adenozin) i ekscitatornih neurotransmitera (glutamat, aspartat). Prestanak: izostaje kompenzatorne promene, preovladava hiperekscitacija (delirijum, anksioznost). Posle dugotrajne primene mozak nastoji da uspostavi ravnotežu. Endogeni opioidi Glu Tyr Met Tyr Leu Glu C β -Lipotropin Met-Enkefalin α-endorfin γ -Endorfin β -Endorfin 61 Tyr Gly Gly Phe Met Thr Ser Glu Lys Ser Gln Thr Pro Leu Val Thr Leu 91 Glu Gly Lys Lys Tyr Ala Asn Lys Ile Ile Ala Asn Lys Phe BETA-EDRFII Alkohol stimuliše oslobadjanje beta-endorfina iz hipotalamusa. Podstiču alkoholizam. Alkohol stimuliše nastanak jedinjenja slična opijatima (derivati tetrahidroizohinolina). acetaldehid + serotonin/dopamin = tetrahidroizohilnolinski (TIQ) derivati va jedninjenja izazivaju depresiju, letargiju, apatiju, gubitak koncentracije... umani β-endorfin DPAMI Alkohol povećava aktivnost dopamina. sobe koje su predisponirani alkoholičari pokazuju manju dopaminsku aktivnost ( nagrada?). SERTI Alkohol povećava aktivnost serotonina, impulsivno ponašanje. Posle samo jednog konzumiranja alkohola povećava se koncentracija serotoninskih metabolita u krvi i urinu. Prestanak uzimanja alkohola- depresija zbog smanjenja nivoa serotonina. sobe koje su predisponirani alkoholičari pokazuju manji nivo 5T. ALKL ACETALDEID Sirćetna kiselina C 2 2 ormalni metabolizam ALKL ACETALDEID (reaktivan) Sirćetna kiselina C 2 2 AD (alkoholdehidrogenaza) CYP2E1 Katalaza (90 %) ALD (brzo)

6 Konjugati acetaldehida Dopamin Serotonin Triptamin 6,7-dihidroksi-1-metil 1,2,3,4- tetrahidroizohinolin 6-hidroksi-1-metil-1,2,3,4- tetrahidro-b-karbolin 1-methil-1,2,3,4-tetrahidro-bkarbolin C 3 C 3 C 3 C Lekovi: Benzodiazepini-za ublažavanje apstinencijalnog sindroma. Disulfiram-da se konzumacija alkohola učini neprijatnom. Akamprosat- smanjuje želju za alkoholom (antagonista MDA receptora). altrekson-da se smanji efekat uživanja u alkoholu (antagonista opioidnih receptora). Triptofan 3-carboksi-1-metil-1,2,3,4- tetrahidro-b-karbolin C 3 Benzodiazepini: ajpopularniji izbor lečenje Sedativni efekat; deluje na iste delove mozga kao i alkohol Sprečava razvoj delirium tremensa Koriste se samo u početku lečenja jer i sami izazivaju zavisnost Pojačavaju GABA aktivnost Disulfiram: Sam ne izaziva efekte Bis (dietiltiokarbamoil) disulfid Konzumaciju alkohola čini neprijatnom (tahikardija, panika, vrućina...) ema uticaj na apstinencijalni sindrom ali smanjuje frekvenciju unošenja pića Koncentracija acetaldehida je 5-10x veća ako se alkohol konzumira posle disulfirama! Sporo se apsorbuje i eliminiše, efekat traje dve nedelje, ne javlja se tolerancija. Akamprosat: ajviše korišćen u Evropi Smanjuje želju za alkoholom Alkohol inhibira MDA receptore: hronična konzumacija dovodi do povećanja broja receptora. Apstinencijalni sindrom je praćen ekscitacijom. 3-Acetamidopropan-1-sulfonska kis. Akamprosat je antagonista -metil-d-aspartat (MDA) receptora (smanuje aktivnost glutamata). altrekson: pioidni antagonista Blokira alkoholom-indukovano oslobadjanje dopamina Efikasan kod lečenja osoba koje nemaju jako razvijenu zavisnost od alkohola

7 6 Anksiolitici i sedativi-hipnotici ndansetron: Vezuje se i za druge Ser receptore Efikasan kod pacijenata kod kojih je tek ustanovljena alkoholna zavisnost. Serotonergički agens (uspostavlja balans izmedju serotonina i dopamina). Deluje na neke od 15 podtipova serotoninskih receptora uključujući i 5T 3 (antagonista, anitiemetik) 1 1,4 diketo, akt. Anksiolitici: lekovi za ublažavanje laganih psihičkih poremećaja, neuroza. euroze: percepcija realnosti nije poremećena (kao u slučaju psihoza). nervoze, histerične reakcije, hipohondrije, fobije, kompulzivne neuroze, anoreksija Delovanje anksiolitika: sedacija, smanjenje straha i napetosti, ali i kao: antikonvulzivi, centralni miorelaksansi, centralni antihipertenzivi. Koma Anestezija Lek A U većini razvijenih zemalja anksiolitici su medju najprepisivanijim lekovima. CS efekat ipnoza Sedacija Lek B benzodiazepini noviji lekovi (5 -T 1A receptor agonisti), zolpidem, zaleplon lekovi različite strukture (stariji sedativi-hipnotici) barbiturati (obsolentni) Doza Pikrotoksin GABA Barbiturati Benzodiazepini Cl kanal Steroidi Benzodiazepini Cl 3 C CS Diazepam Cl Cl 3 C Jetra Cl 3 C F hidroksimidazolam BEZDIAZEPII demetildiazepam Cl Cl midazolamglukuronid Glucuronic Glukuronska Acid kis ksazepam

8 Kratko-, srednje-i dugodelujući benzodiazepini. oviji nebenzodiazepinski anksiolitici Medazepam lordiazepoksid lorazepat Diazepam ordiazepam Temazepam ksazepam Lorazepam Glukuronid Triazolam Imidazopiridini Pirazolopirimidini Ciklopiroloni Benzodiazepini Alprazolam Midazolam Klonazepam idroksilovani metabolit Benzodiazepini, paradoksalno, mogu da povećaju iritabilnost i agresiju (naročito kratkodelujući-triazolam). "Z-drugs" Cl C3 Zopiklon Zolpidem,,6-Trimetil -2-p-tolil imidazo [1,2-a]piridin-3-acetamid Zaleplon -(3-(3-cijanopirazolo[1,5-a] pirimidin- 7-il)fenil)-- etilacetamid [8-(5-hloropiridin-2-il)-7- okso-2,5,8-triazabiciklo [4.3.0]nona-1,3,5-trien-9-il] 4-metilpiperazin-1-karboksilat Alpidem 2-[3-hloro-8-(4-hlorofenil)-1,7- diazabiciclo[4.3.0]nona-2,4,6,8- tetraen-9-il]-,-dipropil acetamid Pagoklon 2-(7-hloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5- metil-2-oksoheksil)izoindolin-1-on Samo za lečenje insomnije! Bezbedniji, GABA A Duža upotreba-zavisnost. isu miorelaksansi i antikonvulzivi. Kratko i brzo delovanje, t 1/2 = 1h, za uvodjenje u san. Strukturno slični Z lekovima. Anksiolitici, bez sedativnog dejstva. ovi na tržištu, ne propisuju se često. Interakcije benzodiazepina Alkohol i drugi depresori CS -sinergistički efekat, moguća pojava Benzodiazepinski derivat, lečenje insomnije. Kvazepam 7-hloro- 5-(2-fluorofenil)- 1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,3-dihidro- 2-1,4-benzodiazepin- 2-tion Jedinstven-selektivno se vezuje za GABA A tip 1 receptore. Farmakološki sličan Z lekovima. Utiče na motorne funkcije. depresije i suicida Antacidi i antiholinergici -smanjuju apsorpciju i terapeutski efekat ralni kontraceptivi, izonijazid -smanjuju brzinu eliminacije, produžavaju poluživot i mogućnost akumulacije Cimetidin -inhibira metabolizam benzodiazepina, mogući toksični efekti Rifampicin-povećava brzinu metabolizma i smanjuje poluživot Disulfiram-usporava metabolizam i povećava efekat benzodiazepina

9 oviji lekovi Stariji sedativi-hipnotici Parcijalni agonisti serotoninskih 5-T 1 -receptora Buspiron (C 2 ) 4 S Ipsapiron Meprobamat (1955, "appy Pills" ) [2-(karbamoiloksimetil)-2-metilpentil] karbamat Glutetimid (1954) kao alternativa barbituratima u tretmanu insomnije. Izaziva zavisnost i apstinencijalni sindrom, indukuje CYP2D6. e izazivaju zavisnost i toleranciju. e pokazuju ukrštenu toleranciju. loral hidrat (hloral=trihloracetaldehid); 1856 g Sedativ, hipniotik, reagens, lako se sintetiše. Barbiturati SEDATIVI IALATI Uvedeni u terapiju 1903 (Veronal) Zamenili su stare sedativno hipnotičke lekove Kao i BzD vezuju se za GABA Sedativi, anestetici, anksiolitici, antikonvulzivi; 2550 e koriste se više kao sedativi U velikim dozama-respiratorna i kardiovaskulatna depresija (flumazenil nije aktivan) Induktori enzima (veliki stepen tolerancije) Lek-lek interakcije Zavisnost Inhalanti su isparljive supstance koje se mogu udisati sa ciljem da se izazove psihoaktivni efekat Isparavajući rastvarači, aerosoli, anestetici i nitriti. emedicinska sredstva koja se koriste u domaćinstvu i industr. Dugotrajno udisanje koncentrovanih jedinjenja u rastvaračima ili aerosolima može izazvati nepravilan i ubrzan rad srca, zastoj srca i smrti u roku od nekoliko minuta. Mogu se nabavati legalno isu skupi ajveći broj konzumenata-tinejdžeri Mehanizam delovanja Veoma različit: MDA antagonisti (azot suboksid, enfluran) GABA agonist (alkohol) MDA antagonist i GABA agonist (dietiletar) štećuju membranu neurona Isparljivi rastvarači Isparljivi rastvarači: industrijski rastvarači, estri, ketoni, petrolej, propan, butan, toluen... Aerosoli: halogenovani ugljovodonici i drugi aerosoli koji se koriste kao propelanti Anestetici: etiletar, hloroform, metilhlorid, trihloretilen, hloralhidrat, 2 itriti: amil (vazodilatator), butil (u proizvodnji parfema i antifriza) i izobutil nitrit Cikloheksil nitrit (komponenta osveživača prostorija), butil nitrit-prvobitno korišćen za proizvodnju parfema i antifriza, sada je ilegalna supstanca.

10 STIMULASI Stimulansi CS PRIRDI kokain amfetamin SITETSKI metamfetamin "ECSTASY" za protiv kofein * 3,4-metilendioksimetamfetamin MDMA nikotin * 3,4-metilendioksi--etilamfetamin 3,4-metilendioksiamfetamin MDEA MDA (-metil-1-(1,3-benzodioksol-5-il)- MBDB 2-butanamin) 4-bromo-2,5-dimetoksiphenetilamin BDMPEA Povećava se samopouzdanje, izdržljivost Poboljšava se koncentracija Povećava se radna sposobnost Izražena zavisnost Tolerancija Apstinencijalni sindrom Pojava psihoza: paranoja, nasilje... 2,5-dimetoksi-4-bromoamfetamin DB Duvan Acetilholin ca. 5Å ikotin o Sadrži nikotin i 4000 različitih jedinjenja i veliki broj gasova (uglavnom C 2 ). o Duvanski dim sadrži harman i norharman-inhibitori MA o Povećava oslobađanje dopamina (kao i ostali stimulansi). o Pojačava budnost i mentalne performanse, zadovoljstvo, relaksacija može delovati stimulativno i smirujuće. o Stvara jaku psihičku i fizičku zavisnost. o Konzumiranje: pušenje i žvakanje. ptički aktivan Prirodni-levorotatorni erastvoran, sa kis-rastvorne soli Prolazi EB 3-[(2S)-1-metilpirolidin-2-il] piridin -oksid, 4-7% 5 nikotin 2 ikotin-gluk. 3-5% t 1/2 2h ikotin ikotin-iminijum on Aldehid oksidaza aminoketon Kotinin 70-80% kotinin-gluk. Trans-3 -hidroksi kotinin Kotinin glavni metabolit 70-80% keto kiselina hidroksi kiselina trans-3-hidroksikotinin U urinu pušača trans-3-hidroksikotininglukuronid Metabolizam kotinina

11 Terapija Supstituciona, antidepresivi, antagonisti nikotinskih receptora Citizin agonista receptora (1R,5S)-1,2,3,4,5,6-eksahidro-1,5-metano-8pirido[1,2-a]diazocin-8-on Bupropion ikotinska zamena ikotin-kratko t 1/2, slaba resorpcija Žvakaće gume, transdermalni flaster (RS)-1-(3-lorfenil)-2-terc-butilamino-propan-1-on Vareniklin 7,8,9,10-tetrahidro- 6,10-metano- 6-pirazino (2,3-h)(3) benzazepin DRI, nikotinski antagonista Antidepresiv, smanjuje simptome odvikavanja, porast telesne mase... Parcijalni agonista Kokain Erytroxylon coca Kokain (1860) Četvrta najčešće upotrebljavana ilegalna droga! C 3 Vodeće jedinjenje CC 3 idrofilna amino grupa (može biti protonovana) Spacer -C n X- X: C, C, -C- Lipofilni deo (aril) C Kokain koka, koks, koki, belo, kraljevska droga, lobe, sneško krek - slobodna baza kokaina 1g, 30-60% kokain-hlorida, Manitol, šećer, laktoza, kofein, amfetamin, heroin, PCP, prokain, lidokain, strihnin C 2 Me Cocaine Kokain Prokain (1905) Lidokain/ksilokain (1946) 2 Inhibira preuzimanje dopamina, delovanje min. ajsnažnija psihička zavisnost!

12 krek Kokain Benzoilekgonin plazma konc. ng/ml Anhidroekgonin metil estar 200 Kokain Kokainetilen, Speedball (kokain + heroin) Kokainetilen 0 žvakanje šmrkanje pušenje i.v. Maksimum Jačina i dužina delovanja kokaina iv ikad nije dosta! Delovanje min Kofein Blokira receptore za adenozin pušenje enje-krek Kokain i.nazal. oralno ajviše korišćena psihoaktivna supstanca, diuretik, prolazi EB. Kofein Adenozin (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-9-purin-9-il)-5- (hidroksimetil)oksolane-3,4-diol t (min) 120 euromodulator, a ne neurotransmiter, (e deponuje se u vezikulama, ne oslobadja se depolarizacijom, Akumulira se u ektracelularnoj tečnosti kao deo ćelijske fiziologije) A1, A2 A, A2 B, A3 Vezivanjem adenozina za A1-inhibicija oslobadjanja neurotransmitera (glutamat, GABA, A, Ser, Ach) Konzumiranje kofeina-povećanje broja adenozinskih receptora. Tolerancija. C 8 oksidacija-derivati mokraćne kis. Biotransformacija kofeina Kofein Smanjeni unos kofeina-pojačani fiziološki efekat adenozina (apstinencijalni sindrom). Paraksantin Teobromin Teofilin

13 Amfetamini amfetamin metamfetamin "ECSTASY" 3,4-metilendioksimetamfetamin 3,4-metilendioksi--etilamfetamin MDMA MDEA Amfetamin (1887 g) 3,4-metilendioksiamfetamin MDA (-metil-1-(1,3-benzodioksol-5-il)- MBDB 2-butanamin) 4-bromo-2,5-dimetoksiphenetilamin BDMPEA 2,5-dimetoksi-4-bromoamfetamin DB β α oradrenalin Metamfetamin krank, ice, met, kristal, speed Amfetamin: (±)-α-metilbenzenetanamin C 2 - C - 2 C 3 Amfetamin (desnorotatorni) C 2 - C - - C 3 C 3 Metamfetamin 2 C C 2 - C - 2 C 3 2 C C 2 - C - - C 3 C 3 Dekstroamfetamin-S (+) izomer: oslobadja R i dopamin; za tretman ADD, narkolepsije, gojaznosti; R (-) izomer-nazalni dekongestiv Metamfetamin; S (+) izomer ilegalan, stimulans; R (-) izomer-nazalni kongestiv Metilendioksoamfetamin (MDA) 2 C Metilendioksimetamfetamin (MDMA, ecstasy ) C 2 - C - C 2 C 3 C 3 Metilendioksi--etilamfetamin (MDEA) Metabolizam metamfetamina C 3 2 C 3 CYP 2D6 C 3 CYP 2D6 CYP 2D6 C 3 2 Ekstazi, MDMA (1912, Merck) C 3 C 3 Adam, Eva... Inhibitori CYP2D6: SSRI (fluoksetin, paroksetin...), fenotiazinski antipsihotici, hinidin...

14 Povećanje motorne aktivnosti Euforija Anoreksija Efekat amfetamina Tokom prvih nekoliko časova, Prati je depresija, anksioznost Brzo se razvija tolerancija na stimulativni efekat, periferni simpatomimetski efekat opstaje Terapijska primena narkolepsija lečenje poremećaja koncentracije anoreksik ALUCIGEI PRIRDI meskalin psilocibin salvinorin SITETSKI LSD PCP DM DET DMT 2,5-dimetoksi-4- metilamfetamin dietiltriptamin dimetiltriptamin pšta struktura: Indolalkilamini: -alkiltriptamini Ar-C-C- Supstituisani Ph, 3-indolil supstituisani 3-indolil n, razgranat 1, 2, 3 Indolalkilamini (-supstituisani triptamini, α-alkiltriptamini, ergolini, β-karbolini). pšta sruktura -alkil derivata triptamina Fenilalkilamini (feniletilamini, fenilizopropilamini). Indolalkilamini: -alkiltriptamini Bufotenin R α R 4 R 5 R 1 C 3 R 2 C 3 5-hidroksi-,dimetiltriptamin 5 Monodealkil, didealkil (triptamin)- neaktivni, ne prolaze EB, polarni Metiletil i dietil derivati-halucionogeni DMT Melatonin 5-Me/DMT MT Psilocibin 4--DMT P 4 C 3 C 3 C 3 =C-C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3,-dimetiltriptamin 5-metoksi-acetiltriptamin 5-metoksi-,dimetiltriptamin -metiltriptamin 4-fosforiloksi-,dimetiltriptamin Bufotenin-5-hidroksi DMT Psilocin C 3 C 3 4-hidroksi-,dimetiltriptamin Dimetiltriptamin (DMT) 2-(1-indol-3-il)-,-dimetil-etanamin Metilovanjem-halucinogen Serotonin -metilserotonin Triptofan AET AMT C C 2 C 3 C 3 C 3 5-hidroksitriptamin 5-hidroksimetiltriptamin α-karboksitriptamin α-etiltriptamin α-metiltriptamin Sintezom U biljkama ali i humanom organizmu, sličan Ser Početak delovanje do 5 min, traje 30 min Inhalacija, pušenje, nije aktivan oralno (MA!) Dietiltriptamin DiPT DPT C 2 C 3 C(C 3 ) 2 C 2 C 2 C 3 C 2 C 3 C(C 3 ) 2 C 2 C 2 C 3,-dietiltriptamin,-diizopropil triptamin,-dipropil triptamin

15 Indolalkilamini: α-alkiltriptamini Indolalkilamini: ergolini * S(+) aktivniji Povećana lipofilnost C 3 α-metiltriptamin 2-(1-indol-3-il)-1-metil-etilamin Ergolin Lizergna kiselina LSD Triptamin-nije psihoaktivan α-metiltriptamin-2x aktivniji od DMT Početak delovanje 2-3h, traje 24 h α-etiltriptamin-antidepresiv, inhibitor MA, povučen Ergolin: (6aR)- 4,6,6a,7,8,9,10,10a- oktahidroindolo [4,3-fg] hinolin Lizergna kiselina: 7-metil-4,6,6a,7,8,9- heksahidro-indolo [4,3-fg] hinolin- 9-karboksilna kis. LSD: (6aR,9R)-,-dietil-7-metil-4,6,6a,7,8,9-heksahidroindolo-[4,3-fg] hinolin- 9-karboksamid Indolalkilamini: β-karbolin baza LSD (5R,8R) Izo-LSD neakt. β-karbolin 9-pirido[3,4-b]indol L-LSD baza L-izo-LSD e postoje u prirodi armala alkaloidi Strukturno sličan triptaminu eki β-karbolini poseduju aktivnost inhibitora MA Fenilalkilamini: feniletilamini psilocin arman armin Meskalin (5T 2A ) 3,4,5-trimetoksifeniletilamin Izomeskalin, tiomeskalin, eskalin, proskalin... Psilocibin (zwitter jon) Adicija 2 ili alkohola- lumi LSDneakt. -fosforil-4-hidroksi-,-dimetiltriptamin Delovanje slično DMT armalin Serotonin

16 Fenilalkilamini: fenilizopropilamini eklasični halucinogeni Metilendioksimetamfetamin e pokazuju isti mehanizam delovanja niti proizvode iste efekte. Kanabinodi i fenciklidinu slična jedinjenja. Metilendioksoamfetamin (MDA) KAABIS 9 6 tetrahidrokanabinol tetrahidrokanabinol TC kanabis (latinski), marihuana (meksički), gandža (indijski), trava. Glavni metabolit ( )-(6aR,10aR)-6,6,9-trimetil-3-pentil-6a,7,8,10a-tetrahidro-6-benzo [c] hromen -1-ol kanabidiol e stvara fizičku zavisnost. 11-hidroksi tetrahidrokanabinol Kanabinoidni receptori (metabotropni): CB1 (CS), CB2 (na periferiji). Anandamid-u ponašanju, spavanju, ranim fazama trudnoće (implementacija emtriona u uterus)... Primer endogenih (levo) i egzogenih (desno) liganada kanabinoidnih receptora Anandamid (1992 g) Endogeni kanabinoidni neurotransmiter Anandamid (CB 1 ) Kanabinol (5Z,8Z,11Z,14Z)- -(2-hidroksietil) eikoza-5,8,11,14-tetraenamid ili arahidonoiletanolamid (hidrolaze: etanolamin i arahidonska kis) 2-arahidonoil-glicerol (CB 1, CB 2 ) Kanabidiol

17 Endogeni kanabinoidi, nastavak... Palmitoil-etanolamid leamid Dokozatetraenoil-etanolamid Di-homo-γ-linolenoil-etanolamid Učenje, memorija, apetit, reprodukcija, imunitet... Rimonabant-inverzni agonista CB1, smanjenje apetita, povučen Fenciklidin (PCP) PRIRDI (andjeoski prah) Parke-Davis & Co marihuana hašiš hašiš ulje Glicin PCP MDA 1-(1-fenilcikloheksil) piperidin Trava, džoint, stik Laka droga? Disocijativni anestetik, antagonista MDA receptora Parke-Davis & Co C 3 * Ketamin 2-(2-hlorofenil)- 2-metilamino- cikloheksan-1-on 3 C Dekstrometorfan Uslov: Ar i bazni amin Elektron akceptori smanjuju psihotropnu aktivnost. Koristi se i danas. Vitamin K, amnezija, delirijum (+)-3-metoksi-17-metil- 9α,13α,14α-morfinan MDA antagonist

18 Salvia divinorum Muscimol ajjače psihoaktivno jedinjenje (0,2-1 mg), inhalacijom Amanita muscaria Muscimol Dekarboksilacijom ibotenske kis, 10x aktivniji, GABA A agonist. Salvinorin A (1982) e deluje na serotononske receptore (kapa receptor?), nije alkaloid! Disocijativni efekat. Ibotenska kiselina Agonista MDA-receptora, neurotoksična Miristicin Disocijativni lekovi Depersonalizacija, derealizacija, analgezija Ketamin Dekstrotometorfan PCP (fenciklidin),, žalfija, muscimol Miristicin 4-Metoksi-6-prop-2- enil-benzo[1,3]dioksol Slab inhibitor MA. rašćić Slab halucinogen, g. Abortificijens? za protiv Gama hidroksibuterna kiselina (tečni ekstazi) Moguća primena u psihijatriji i lečenju drugih zavisnosti Ispitivanje podsvesti Kreativnost (PCR) Duga istorijska, religijska i ritualna primena Mentalni poremećaji Paranoja, konfuzija Manično-depresivna stanja Istorijski: opšti anestetik-za tretman insomnije, kliničke depresije, alkoholizma. GB (novootkriveni), ekscitacija; slab GABA B agonista, inhibicija. U malim količinama oslobadja dopamin (GB), u većim inhibira (GABA B )-deluje i kao stimulans i kao sedativ. Intoksikacija slična alkoholnoj, pospanost, gubitak svesti, Respiratorna depresija, koma. Zavisnost. Doping (stimuliše hormon rasta). Medicinska upotreba: narkolepsija.

19 Flunitrazepam Rufi, meksički valijum, rosche Bez boje i mirisa, Amnezija! Sedativ, CS depresija, bradikardija, koma, smrt droga silovanja Brz početak delovanja, 8h Rastvoran u vodi, alkoholu... Može se ušmrakavati DPIG Definicija: korišćenje i zloupotreba supstanci sa ciljem da se poboljšaju performanse u elitnim sportovima. dop -piće koje su koristili Zulu ratnici pre bitke. Etički i medicinski aspekt Medjunarodni olimpijski komitet (IC), Svetska antidoping agencija (WADA) Medjunarodna sportska federacija (ISP) DPIG - Istorija Egipatski robovi su koristili eliksir (kat listovi, kationin supstanca) koji oslobadja stresa Inka robovi-žvakali listove koke U prošlom veku-kofein, kokain, alkohol 1928 zabrana korišćenja stimulansa 1966 FIFA uvodi testiranje osvajača medalje 1968 prvo testiranje na limpijskim igrama 1976 zabrana anaboličkih steroida 1979 testiranje zabranjenih lekova 1986 zabrana korišćenja dopinga krvi 1999 formirana svetska anti-doping agencija 2000 prvo testiranje na EP Korišćena sredstva: Stare civilizacije Biljke, pečurke, eliksiri 19 vek Alkohol, kofein, opijum, strihnin II Svetski rat Amfetamini, testosteron (1935 g.) XX vek, Amfetamini Anabolički steroidi oviji agensi Krvni doping Eritropoetin ormon rasta Doping u različitim sportovima Sportovi brzine i snage Sportovi izdražljivosti Sportovi koji zahtevaju koncentraciju Doping koji se može koristiti u svim sportovima

20 Doping S-grupe zabranjenih supstanci S M P Zabranjene supstance Zabranjene metode Supstance zabranjene u određenim sportovima S1. Anabolički agensi S2. ormoni i slična jedinjenja S3. Beta-2 agonisti S4. Supstance koje imaju antiestrogenu aktivnost S5. Diuretici i druge maskirajuće supstance S6. Stimulansi S7. arkotici S8. Kanabinoidi S9. Glukokortikoidi M zabranjene metode M1. Poboljšanje transfera kiseonika (povećana oksigenacija) M2. emijske i fizičke metode M3. Genetski doping P-Supstance zabranjene u određenim sportovima P.1. Alkohol P.2. Beta-blokatori C 3 C 3 C3 METEL (enantat, acetat) Uljane injekcije C 3 ajsigurniji anabolik? C 3 METADRSTEL (najjači; 1:2) Feminizacija! Retencija vode Impotencija Metiltestosteron? C 3 S1. Anabolički agensi a 2 1 C C3 C3 Tbl, inj 3 A 5 B b STAZLL (1:3 1:6) e izaziva retenciju vode, toksičan za jetru, u veterini 19 18C3 17 D C3 Slab anabolik, manje aromatizuje, Inhibira testosteron Podstiče obnovu hrskavice! ADRL 19-R TESTSTER dekanoat, fenpropionat (uljane injekcije, 1xmesečno 50 mg) olesterol Metil grupe Biosinteza testosterona M1 Poboljšanje transporta kiseonika Pregnenolon 17-hidroksi Pregnenolon Dehidroepiandrosteron a. Krvni doping - Korišćenje sopstvene ili tudje krvi ili preparata koji sadrže crvena krvna zrnca Aandrostendion b. Sintetska jedinjenja koja prenose ili oslobadjaju kiseonik - pr. sintetski hemoglobin Prekursori testosterona Estron Estradiol Testosteron va jedinjenja: Povećavaju preuzimanje kiseonika i poboljšavaju perfomanse u sportovima izdržljivosti Rizik pri transfuziji: alergijske reakcije, poremećaj koagulacije, iznenadna smrt Rizik od infekcija; IV, hepatitis, malarija

21 Genski doping u sportu Genska terapija razvijena sa ciljem lečenja bolesti eterapeutsko korišćenje gena, genskih elemenata i/ili ćelija koji mogu da povećaju atletske perfomanse Unošenje veštačkih gena koji stvaraju odgovarajuću RK koja učestvuje u sintezi proteina Gen za Eritropetin. Faktor rasta sličan insulinu (The Insulin-like Growth Factor-1 Gene). Gen za miostatin. Gen za endotelijalni faktor rasta. Veštački geni se unose: direktnom injekcijom u mišiće Detekcija: otežana jer zahteva nove analitičke metode! unošenjem genetski modifikovanih ćelija korišćenjem virusa ERITRPETI ormoni i srodne susptance Glikozidni polipeptid, 165 ak Epoetin-EP, Stimuliše razmnožavanje eritrocita i sazrevanje u koštanoj srži Rekombinantnom tehnologijom Iv, sc, intraperitonealno d 2002-testiranje ormon rasta sličan insulinu ormon rasta Somatotropin -adenohipofizni hormon rasta (191 ak. Mr ). ormon rasta hg o Rast kostiju po dužini (longitudinalni). o Stimuliše biosintezu proteina. o Podstiče mobilizaciju masnih kiselina iz masnog tkiva (povećava lipolizu). o Povećava nivo glukoze u krvi povećanjem glukoneogeneze. Dobija se rekombinantom tehnologijom Stimuliše sintezu proteina Im e dolazi do maskulinizacije atraktivno za žene Porast mišićne mase ali ne i jačine mišića Akromegalija o Podstiče rast mišića o Kontraindikacije: dijabetes, maligne bolesti. o Doping? (2000 g, analiza krvi a ne urina); Eliksir? Somatrem je biosintetski humani hormon rasta koji za razliku od humanog somatotropina, ima imunogene osobine. Daje se intramuskularno (nedostatak prirodnog hormona rasta).

22 Faktor rasta sličan insulinu (somatomedin C) Insulin-like Growth Factor Kreatin rnitin 2-(Metilgvanidino) etanska kis S-adenozilmetionin IGF x IGF 1 70 ak Stimuliše lučenje hormona rasta Proliferaciji ćelija i apoptozi Deluje na gotovo sve ćel u organizmu: mišići, kosti, jetra, bubrezi, koža, nervne ćelije... Medijator hormona rasta (t 1/2 20 min); IGF 1 t 1/2 20 h Potencijalni anabolički efekat sličan hormonu rasta ali bez sporednog delovanja na lipide Može dovesti do hipoglikemije Glicinamidino transferaza GAMT: Gvanidino acetat -metil transferaza Gvanidinoacetat S-adenozil homocistein Kreatin se u organizmu brzo fosforiliše Fosfokreatin-izvor energije Fosfokreatin učestvuje u regeneraciji ATP iz ADP Kreatin P-Cr + ADP + + Cr + ATP Kreatin suplementi Potencijalno smanjuju umor emaju direktan anabolički efekat Renalna disfunkcija, spazam mišića Jos uvek legalni za mnoge takmičare Stimulansi Kofein oslobađa kateholamine, povećava CS aktivaciju, lipolizu, poboljšava respiratornu funkciju, diurezu Razvija se tolerancija kod ponovljenih doza Može povećati aksioznost, insomniju Amfetamini Euforija-centralnom modulacijom noradrenalina i dopamina Psihoza, hipertermija, kardiovaskularni poremećaji (smrt zbog srčanog infarkta), zavisnost, cerebralna hemoragija Efedrin (i pseudoefedrin) Efedra Povećanje kontrakcije miokarda, krvnog pritiska, smanjenje umora i apetita ipertermija, kardiovaskularni poremećaji Efedrin (1R,2S)-2-(metilamino)- 1-fenilpropan-1-ol idrohlortiazid 6-hloro-1,1-diokso-3,4-dihidro-2-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamid Furosemid Klenbuterol 1-(4-amino-3,5-dihloro-fenil)-2-(tercbutilamino)etan 4-hloro-2-(furan-2-ilmetilamino) - 5-sulfamoilbenzoeva kis. TC SAID, laksativi, analgetici, preparati za mršavljenje Povećan rizik od povreda, GI krvarenja, anemije, poremećaj u ishrani Diuretici Brz gubitak težine Boks, rvanje, džudo Dehidratacija, hipotenzija, spazam mišića, pore,ećaj elektrolita pioidi ajčešće korišćeni analgetici-za ublažavanje bola mogućavaju takmičenje i pored povreda 75% se koristi tek posle povreda Rizik od daljeg povredjivanja, zavisnost, pospanost, u velikim dozama respiratorna depresija, hipotenzija Beta-blokatori Anti tremor, anksiolitički efekat Streljaštvo egativan efekat na izdržljivost Depresija, bronhospazam, umor

23 Beta 2 agonisti Izoproterenol, adrenalin, noradrenalin Simpatomimetici, anabolički efekat Srčane aritmije, glavobolja Eritropoetin, krvni doping, plazma ekspanderi Povećava oksigenacioni kapacitet Alergijske reakcije Prevencija dopinga Edukacija na svim nivoima sportisti, treneri, roditelji, javnost Promovisanje tzv. čistog sporta Kaznene mere: finansijske i isključivanje sa takmičenja Etički komiteti bratiti pažnju na nesportsko ponašanje