N C H N CH 3 H 2 C 5 O H. ostatak karbamida H 2 N H H 2. Terapogena grupa

Transcript

1 Epilepsija eurolološka bolest koju karakterišu epizodni napadi gubljenja svesti, nenormalni EEG i motorni poremećaji. povećana transmisija ekscitatornih aminokiselina, oslabljena inhibitorna transmisiji (GABA) ili poremećena električna svojstva zahvaćenih neurona eurohemijska osnova nestabilnog membranskog potencijala nije dovoljno ispitana. Status epilepticus

2 Traumatični porodjaj Povreda glave Tumor mozga Jak udarac Trovanje alkoholom Infekcija mozga asledni faktor ipoksija mozga Zloupotreba lekova Metabolički poremećaj Kod 70 % dijagnostikovanih pacijenata uzrok epilepsije se ne zna! Epilepsija Vs. napadi soba koja ima jedan napad ne mora obavezno imati epilepsiju. Epilepsija se dijagnostikuje posle dva ili više napada. Epilepsija = ponovljeni napadi Antiepileptici Lekovi koji smanjuju učestalost i jačinu napada kod ljudi sa epilepsijom. Povećavaju prag akcionog potencijala. Savremeni tretman-simptomatska terapija (ne uklanja uzrok epilepsije). ilj: poboljšati kvalitet života.

3 R / R Derivati barbiturne kiseline,,6(,,)-pirimidintrion,,6-trioksoheksahidropirimidin,,6-trihidroksipirimidin Malonska kis. Urea 86, Adolf von Baeyer 90 barbiton, preko 0 analoga

4 Mesto GABA vezivanja Mesto vezivanja barbiturata fenobarbiton femiton primidon produžavaju vreme otvorenosti hloridnih kanala Fizička i psihička zavisnost! Terapogena grupa ostatak karbamida Fenacemid (fenilacetilkarbamid)

5 Derivati hidantoina R ' + R ' - karbamid ije antiepileptik Produžavaju inaktivacioni period jonskih kanala za natrijum. e izazivaju sedaciju, indukuju MEJ, vezuju se za proteine plazme. R' R aziv R R Fenitoin kiseo 6 6 Mefenitoin 6 6 Etotoin 6 e pokazuju sedativni efekat i primarno su tretirani kao manje toksični lekovi. sulfonamidi, aspirin, antidijabetici za per os primenu, triciklični antidepresivi istiskuju fenitoin!

6 Izosteri hidantoina R' X aziv idantoini ksazolidin-,-dioni Tiazolidin-,-dioni X S- Sukcinimidi (pirolidin-,-dioni) - ksazolidindioni (X = --) R' R aziv R R Trimetadion Parametadion ež ef: aplastična anemija, fotofobija, hemeralopija. Kod pacijenata na koje ne deluju sukcinimidi ili valproinska kiselina.

7 Sukcinimidi (X = --) R, R aziv R R Etosuksimid Svih vrsta epilepsije Fensuksimid 6 Metosuksimid 6 -dealkilacijom-aktivni metaboliti. Benzodiazepini (,) l 7 6 l 7 6 Terapogena grupa r r l lordiazepoksid Diazepam Klonazepam Iv u status epilepticusu

8 Derivati dibenzoazepina f b Karbamazepin -dibenzo[b,f]azepin--karboksamid 0 0 karbamazepin karbamazepin- 0,-epoksid trans-0,-dihidroksi karbamazepin Blokira natrijumske kanala. Ima dugo bpe (t/ u plazmi je -7 časova). Kao monoterija ili u kombinaciji. e kombinuje se sa MA inhibitorima. Struktura okskarbamazepina

9 Derivati sulfonamida (inhibitori karboanhidraze) S Sultiam S T erapogena grupa -(tetrahidro--,-tiazin--il)- benzensulfonamid-s,s-dioksid ež: anoreksija Derivati dipropilsirćetne kiseline (DPA) GABA Valproinska kiselina (inhibitor MEJ, može se kombinovati ) -propilpentanska kiselina Karakteristike tradicionalnih antiepileptika Prednost edostatak Široka rasprostranjenost Poznata efikasnost Iskustvo u terapiji Mala cena Indukuju (fenobarbiton,fenitoin, karbamazepin, primidon) ili inhibiraju (valproinska kiselina) hepatične enzime Pokazuju interakciju sa drugim lekovima (varfarin, oralni kontraceptivi, antagonisti a- kanala)

10 oviji antiepileptici Felbamat (99) -fenil-,-propandioldikarbamat anoreksija, insomnia, aplastična anemija, oštećenje jetre, lab. monitoring l Gabapentin l 6 Deluje na a kanale Lamotrigin (99) Može se kombinovati sa inhibitorima i induktorima MEJ...nastavak S S S Topiramat (00) estar sulfaminske kiseline, višestruko delovanje Vigabatrin Tiagabin (inhibira reuptake GABA) Pregabalin Inhibitor GABA transaminaze.

11 Br Bretazenil t-butil-8-bromo-,,,a-tetrahidro-9-okso-9- imidazo(,-a)- pirolo(,-c)(,) benzodiazepin--karboksilat Bretazenil primarno razvijan kao anksiolitik. Registrovan u našoj zemlji 00. godine. Deluje kao parcijalni antagonist GABA receptora. oviji antiepileptici Prednost edostatak Podjednako su efikasni kao i tradicionalni Manje izraženi neželjeni efekti Bolja podnošljivost eznatan uticaj na metabolizam Manje izražene interakcija Manje izražena sedacija na S isu jeftini

12 . Fenitoin je derivat i koristi se kao. acrtajte strukturu fenitoina. bjasnite na koji način priroda supstituenta u položaju - u strukturi barbiturne kiseline utiče na hipnotično delovanje barbiturata.. a slici su prikazane strukture jedinjenja koja pripadaju grupi. va jedinjenja su analozi neurotransmitera gabapentin vigabatrin pregabalin. Predstaviti fenobarbiton, objasnite mogućnost gradjenja soli i laktamlaktim tautomeriju.. a slici je prikazana opšta struktura derivata. Zaokružite i imenujte prisutne funkcionalne grupe. R' R 6. Primidon (na slici) je derivat. avedite reakcije biotransformacije primidona.

13 A 6 6 D S B S Terapogenagrupa E f b. Enzimski inhibitori su A B D E. značite derivat/e hidantoina. Jedinjenje E je hemijski (nomenklatura) i podleže metaboličkoj reakciji.. bjasnite reakciju biotransformacije jedinjenja. Zaokružite terapogenu grupu jedinjenja D

14 ipnotici-sedativi. Za lečenje nesanice, skraćuju vreme ulaska u san i produžavaju vreme trajanja sna. esanica (insomnia) je lakši duševni poremećaj. Ali... Lekovi koji lako stvaraju zavisnost. Svi hipnotici menjaju fiziološki izgled sna jer skraćuju deo sna - skraćuje se tzv. REM faza sna. ipnotici otklanjaju simptom a ne leče uzrok. Barbirurati, benzodiazepini, piperidindioni, derivati hinazolina, ureidi, uretani, alkoholi, aldehidi... BARBITURATI (IKLIČI UREIDI) dietil-dietilmalonat + a Sinteza barbitona barbiton 6 barbiturna kiselina monolaktim dilaktim trilaktim (s) (l) Kiselost barbiturne kiseline se objašnjava prisustvom aktivnih vodonika metilenske grupe u položaju.

15 R' 6 R' - + (a + ) Barbiturna kiselina nije ni sedativ ni hipnotik. Barbiturati su slabo kisela jedinjenja, ali ipak kiseliji (pka=7,), od fenola (pka=9,9), pa lako grade soli, parenteralno. Kiselost barbiturata je rezultat deprotonovanja -grupe. SAR Barbiturna kiselina, -monoalkil, -monoaril derivati su bez dejstva.,-disupstituisani derivati imaju depresivno dejstvo na S (izuzev,-dimetilbarbiturne kiseline koja ima vrlo slabo dejstvo). Ugljovodonični lanac: -8 (za oba radikala na ), prisustvo nezasićenih veza, račvanje, ciklični radikali, uvođenje halogena (brom, hlor) potenciraju hipnotičko dejstvo. Prisustvo aromatičnog radikala uslovljava pojavu antiepileptičkog dejstva (fenobarbiton).

16 Uvođenje polarnih grupa u lanac (-, ==, -, - )-smanjenje dejstva zbog smanjenja liposolubilnosti. Uvođenjem alkil radikala na, smanjuje se kiselost barbiturata, molekul postaje asimetričan i manje stabilan. Dejstvo se pojačava, ali je kratkotrajno. Izosternom zamenom kiseonika na položaju sumporomtiobarbiturati sa kratkim i ultrakratkim dejstvom - opšti anestetici (narkotici). Prema mestu supstitucije: Podela barbiturata Disupstituisani barbiturati Trisupstituisani barbiturati Tiobarbiturati (uvek i samo disupstituisani). Prema dužini dejstva: Barbiturati sa dugim dejstvom (6 h); barbiton i fenobarbiton, 0% nepromenjeni Barbiturati sa srednje dugim dejstvom (-6 h), 0-0% Barbiturati sa kratkotrajnim dejstvom (trisupstituisani) do h, % Tiobarbiturati su sa ultrakratkim dejstvom (0- minuta)- opšti anestetici (narkotici). Brzina prodiranja barbiturata u S zavisi od rastvorljivosti u lipidima, a to utiče i na dužinu trajanja dejstva.

17 ,-disupstituisani derivati barbiturne kiseline ' Dugog dejstva može doći do kumulacije R' Barbiton Fenobarbiton 6 Pentobarbiton Alobarbiton =- - =- - oktal ( ) -- Br Srednje dugog dejstva Vinilbiton (Vinilbital) =- iklobarbiton (iklobarbital) eptabarbiton a -radikali sa većim brojem - atoma, račvasti lanci, nezasićene dvogube veze; lipofilni su i brzo prodiru u S. Dejstvo nastupa posle pola sata, a traje -6 časova. Malo su toksični. Izlučuju se urinom, 0-0 % nepromenjeni.

18 Biotransformacija barbiturata ω oksidacija ω- oksidacija ω oksid. ω oksidacija Pentobarbiton oksidacija iklobarbiton iklobarbiton Konjugovani keton Konjugovani keton Liposolubilnost znatno utiče na farmakokinetičke karakteristike pojedinih barbiturata. 0,0 g kao fenobarbitona deluje kao sedativ, a 0, g kao hipnotik. Barbiturati razvijaju toleranciju (indukuju enzime jetre). Produžavaju inhibitorno dejstvo GABA. Mnogi lekovi potenciraju dejstvo barbiturata: etanol, rezerpin, fenotiazini, drugi sedativi i hipnotici. eželjeni efekti:prekomerna pospanost i zavisnost. Predoziranje dovodi do jake inhibicije S, kome, pa čak i do smrti. Barbiturati spadaju u grupu trigonika (lekovi koji znatno utiču na psihofizičku aktivnost). Simptomatski!

19 BEZDIAZEPII Benzodiazepini su najvažniji hipnotici (nitrazepam, lorazepam, flurazepam). male doze benzodiazepina dovode do smirenja, veće doze prouzrokuju san. izazivaju i blagu relaksaciju skeletnih mišića. Prednosti u odnosu na barbiturate: Benzodiazepini nisu opšti depresori S-a, kao što su to barbiturati. ne indukuju mikrozomalne enzime u jetri, dovode do sna koji je najsličniji prirodnom snu, manje su toksični. značajno povišena doza posle postizanja hipnotičkog efekta ne prouzrokuje anesteziju i komu. Koma Lek A Anestezija S efekat ipnoza Sedacija Lek B Doza

20 R R R aziv R R R 7 itrazepam 6 Lorazepam o-l- 6 l Flurazepam - -( ) o-f- 6 l itrazepam:,-dihidro-7-nitro--fenil--,- benzodiazepin--on Flurazepam: 7-hloro--[-(dietilamino)etil]--(- fluorofenil)-,-dihi-dro--,-benzodiazepin--on Lorazepam: 7-hloro--(-hlorfenil)--dihidro-- hidroksi--,-benzodiazepin--on.

21 Selektivni agonisti benzodiazepinskih receptora su derivati supstituisanog imidazopiridinacetamida: 6 l l Zolpidem Alpidem,,6-trimetil--(- metilfenil)-imidazo[,- a]piridin--acetamid ne deluje miorelaksantno i antikonvulzivno skraćuje vreme uspavljivanja... 6-hloro--(-hlorfenil)-,- dipropilimidazo- [,-a]piridin--acetamid PIPERIDIDII Slabiji hipnotici, daju se u većim dozama. Brzo metabolišu i izlučuju iz organizma i ne postoji opasnost od kumulacije. I piperidindioni su induktori mikrozomnih enzima. dihiprilon antitusik Derivati,-piperidindiona iprilon * Metiprilon jači, GIT, mamurluk,-dietil-,-diokso-,,, -tetrahidropiridin,-dietil--metil-piperidin-,-dion

22 Derivati,6-piperidindiona analeptik Glutetimid Glutarna kiselina Imid glutarne kiseline -etil--fenil-,6-piperidindion Induktor MEJ, ako se daje zajedno sa kodeinom-stimuliše - dealkilaciju kodeina! * (+)-enantiomer Glutetimid (-)-enantiomer hidroksiglutetimid

23 DERIVATI IAZLIA + d a benzen + pirimidin hinazolin (benzo-d-pirimidin) Metakalon (960) -(-etilfenil)--metil- () hinazolinon -(-metilfenil-metil-() hinazolinon hidrohlorid Etakalon Kod zavisnosti na barbiturate (supstitucija); relaksacija, pospanost, ali i euforija, afrodizijak (zloupotreba). Ureidi AIKLIČI IPTII KJI SADRŽE AZT + + Br Br Br Br α-bromizovalerijanska -brom--metilbutirilkarbamid -bromo--karbamoil--metilbutanamid Bromural (Bromival) Br Br + + Br Br -bromo--karbamoil--etilbutanamid -brom--etil-butirilkarbamid Br Acetilkarbromal Karbromal -bromo--etilbutiriolacetilkarbamid

24 Uretani Etiluretan ugljena kiselina karbaminska kiselina diamid urea Za brzu i duboku narkozu eksperimentalnih životinja. a čoveka deluje slabo sedativno i hipnotički. Etinamat, -etinil-cikloheksanolkarbamat Deluje brzo, ali kratkotrajno. ema neželjenih sporednih dejstava. ALKLI I ALDEIDI ipnotički efekat raste sa povećanjem oksidacionog stupnja: alkoholi< aldehidi< ketoni. Kod alkohola hipnotički efekat raste od primarnih do tercijarnih, a opada sa povećanjem broja hidroksilnih grupa, zbog smanjenja rastvorljivosti u lipidima. U grupi alkohola, kao hipnotici, terapijski značaj imaju tercijarni alkoholi kao i nezasićeni halogeni derivati tercijernih alkohola. Prisustvo nezasićenih veza i halogena potenciraju hipnotičke osobine. Praktični značaj ima samo ethlorvinol.

25 l Po dejstvu sličan barbituratima. -hloro--etil--penten--il--ol (86 g.) Ethlorvinol nestabilnost l l l + l l l loral (trihloracetaldehida),,-trihloro-,-etandiol loralhidrat, caps. Trihloretanol, akt. GIT Gem diol alkoholdehidrogenaza l l l P - a + Esterifikacija trihloretanola fosfornom kiselinom i neutralizacija do monobaznog fosfata. Triklofos-natrijum e iritira GIT mononatrijumova so,,,-trihloroetanoldihidrogen-fosfata 6 Paraldehid,,6-trimetil-,, trioksan Paraldehid je ciklični trimer acetaldehida. eprijatan i karakterističan miris graničava upotrebu u lečenju delirium tremensa.

26 . apišite reaklcije biotransformacije prikazanih jedinjenja. - - iklobarbiton. acrtajte strukturu barbiturne kiseline, tautomerne oblike i objasnite kiselost.. Prikazana jedinjenja se razlikuju po dužini delovanja. značite barbiturate dugog delovanja = - -. Glutetimid ima hiralan centar i dva stereoizomera koji metabolišu na različite načine. bjasnite. Glutetimid. apišite strukturu hloralhidrata i objasnite delovanje.