Κορτικοστεροειδή Χρηστίδου Αγγελική Επιμελήτρια Α ΓΝΑ «Ο Ευαγγελισμός»
Έχω λάβει τιμητική αμοιβή από την εταιρεία Galenica
Κλασσικά Υδροκορτιζόνη, Πρεδνιζολόνη, Μεθυλοπρεδνιζολόνη Νεώτερα Βουδεσονίδη (NC) Βουδεσονίδη ΜΜΧ (ΕΚ) Beclomethasone diproprionate (EK) ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ
Φαρμακοκινητική Απορρόφηση στη νήστιδα Peak levels: 1-1.30 ώρα Σύνδεση με πρωτείνες ορού: Τρανσκορτίνη Αλβουμίνη ΕΛΕΥΘΕΡΟ ΚΛΑΣΜΑ: ΔΡΑΣΤΙΚΟ
Η φαρμακοκινητική μπορεί να μεταβάλλεται σε ενεργό νόσο Elliot PR, Gut 1980
Βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος χορηγούμενων συνθετικών ΚΣ Η βιοδιαθεσιμότητα σχετίζεται με το βαθμό καταστολής του άξονα ΥΥΕ και τις ανεπιθύμητες ενέργειες
Μηχανισμοί δράσης ΚΣ Άμεση δράση επί της έκφρασης γονιδίων Έμμεση δράση επί της έκφρασης γονιδίων δια της αλληλεπίδρασης με άλλους παράγοντες μεταγραφής Εκτός από την μέσω DNA ρύθμιση υπάρχουν και άλλοι μηχανισμοί
ουδετερόφιλων ηωσινόφιλων, βασεόφιλων, μακροφάγων Καταστολή δράσης Τ-κυττάρων και αύξηση της απόπτωσης Πολ/σμός ινοβλαστών παραγωγή προιόντων αραχιδονικού (PG, LT, PAF) παραγωγή φλεγμονωδών διαβιβαστών (IL 2,3,6,TNFa, gm-csf) παραγωγή μορίων προσκόλλησης από το ενδοθήλιο (ELAM, CAM) ino Ισταμίνη κολλαγενάση Β-κύτταρα: επηρεάζονται λιγότερο ( IgG)
ΚΣ ΓΙΑ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΥΦΕΣΗΣ ΕΛΚΩΔΗΣ ΚΟΛΙΤΙΔΑ Τοπικά (enema,foam,supp) υδροκορτιζόνη, βουδεσονίδη, βηταμεθαζόνη Από το στόμα: Πρεδνιζολόνη Μεθυλοπρεδνιζολόνη MMX βουδεσονίδη Προπιονική μπεκλομεθαζόνη IV: Υδροκορτιζόνη, μεθυλοπρεδνιζολόνη Ν.CROHN Από το στόμα iv? Πρεδνιζολόνη, μεθυλοπρεδνιζολόνη Βουδεσονίδη
Τοπική χορήγηση (υποκλυσμοί-υπόθετα) σε ήπια-μέτρια περιφερική ΕΚ Μελέτη Ασθενείς Διάρκεια Δόση/ΚΣ ΥΦΕΣΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΥΦΕΣΗ PLACEBO p Truelove 40 1 εβδ 100mg υδροκορτιζόνη 55% 5% 0,01 Lennard- Jones 39 3 εβδ 5 mg πρεδνιζολόνη 56% 9% <0,01 Watkinson 19 2 εβδ 100mg υδροκορτιζόνη 90% 11% <0,05 Truelove BMJ 1958, Lennard-Jones Gut 1962, Watkinson BMJ 1958
Μετανάλυση: τοπικά ΚΣ vs τοπικά 5AΣΑ ΤΑ 5ΑΣΑ ΥΠΕΡΕΧΟΥΝ ΤΩΝ ΚΣ Marshall JK, Gut 1997
Υποκλυσμοί βουδεσονίδης Μελέτη Ασθενείς Διάρκεια Δόση Ύφεση με ΚΣ Placebo p Hanauer 233 6 εβδ 0,5 mg 7% 4% NS 2.0 mg 19% 4% <0,05 8.0 mg 27% 4% <0,001 Hanauer S, Gastroenterology 1998
Υποκλυσμοί βουδεσονίδης vs κλασικά ΚΣ Μικρότερη καταστολή του άξονα ΥΥΑ 25% hydrocortisone απορροφάται από το βλεννογόνο (= 3mg prezolon) Marshall JK, Gut 1997
% ποσοστό ασθενών Κορτιζόνη: βλεννογονική επούλωση 40 30 30 20 10 11 Placebo (n=57) Cortisone (n=63) Truelove S, BMJ 1954
H βλεννογονική επούλωση σχετίζεται με την πορεία της νόσου 157 ασθενείς έλαβαν ΚΣ Follow-up 5 έτη Group A: βλεννογονική επούλωση Group B: κλινική ύφεση χωρίς αλλά όχι βλεννογονική επούλωση Group C: μη ανταπόκριση (κλινική+ενδοσκοπική) Ardizzone S, Clin Gastroenterol Hepatol 2011
Ardizzone S, Clin Gastroenterol Hepatol 2011
Πρεδνιζόνη: σχέση δόσης-αποτελέσματος 60mg 40mg >>20mg Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν περισσότερες στα 60mg Baron JH, BMJ 1962
Ανταπόκριση (%) Πρεδνιζολόνη: το δοσολογικό σχήμα δεν φαίνεται να παίζει ρόλο στην αποτελεσματικότητα 80 77 60 74 10mg x 4 /ημ 40mg x 1 /ημ 40 20 23 13 ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΥΦΕΣΗ Powell-Tuck Scand J Gastroenterol 1978
Αποτελέσματα RCTs από του στόματος κλασικών ΚΣ vs placebo για επίτευξη ύφεσης Truelove SC BMJ 1955, Lennard-Jones J Gut 1960
ΟΞΕΙΑ ΒΑΡΙΑ ΚΟΛΙΤΙΔΑ Κορτικοστεροειδή παρεντερικά 40-60 mg μεθυλοπρεδνιζολόνης (solumedrol)/ημ 300-400 mg υδροκορτιζόνης (solucortef)/ημ Ανταπόκριση: 67% Κολεκτομή: 30% Θνητότητα: < 1% 40 30 20 10 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΚΟΡΤΙΖΟΝΗΣ Turner D, Clin Gastroenterol Hepatol 2007 1938-52 1953-62 1963-72 1973-82 ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ
Δόσεις > 60mg μεθυλοπρεδνιζολόνης δεν αυξάνουν την αποτελεσματικότητα Turner D, Clin Gastroenterol Hepatol 2007
ΚΛΑΣΙΚΑ ΚΣ: ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΔΙΑΤΗΡΗΣΗΣ ΥΦΕΣΗΣ ΕΚ; Μελέτη Ένδειξη Κορτικοειδές Δόση Αποτέλεσμα ΚΣ Placebo Lennard- Jones Διατήρηση ύφεσης Πρεδνιζολόνη 15mg 40% 40% Lennard-Jones, Lancet 1965
ΚΛΑΣΙΚΑ ΚΣ: ΑΜΕΣΗ ΚΑΙ ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
N.CROHN
NCCDS: πρεδνιζόνη vs αζαθειοπρίνη vs σουλφαπυριδίνη vs placebo για επίτευξη ύφεσης CDAI < 150: 0,25 mg/kg 17,5 mg/70kg CDAI 150-300: 0,5mg/Kg 35mg/70 Kg CDAI > 300: 0,75mg/Kg 52,5 mg/70kg Υφεση 17 η εβδομαδα 60% Πρεδνιζόνη vs 30% Placebo Summers R Gastroenterology 1979
NCCDS: Πρεδνιζόνη ( 20mg) για διατήρηση ύφεσης Summers R Gastroenterology 1979, Malchow H Gastroenterology 1984
ECCDS: Medrol 48mg/ημ GETAID : Prezolon 1mg/Kg/ημ (60mg-75mg) Μεγαλύτερη δόση (=48mg Medrol/60mg Prezolon) ίσως καλύτερη Summers R Gastroenterology 1979. Malchow H Gastroenterology 1984. Modigliani R Gastroenterology 1990.
Κορτικοειδή σε ν.crohn: tapering; Καμιά διαφορά μεταξύ αυτών που πήραν ΚΣ για 7(3+4) ή 15 (3+12) εβδ Ο τρόπος του tapering δε φαίνεται να επηρεάζει το αποτέλεσμα
Δεν είναι καθορισμένος ο τρόπος σταδιακής μείωσης των ΚΣ ECCO: εντός 8 εβδομάδων
ΚΛΑΣΙΚΑ ΚΣ: ΑΜΕΣΗ ΚΑΙ ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
Νεώτερα κορτικοστεροειδή ΒΟΥΔΕΣΟΝΙΔΗ, ΜΜΧ-ΒΟΥΔΕΣΟΝΙΔΗ, ΔΙΠΡΟΠΙΟΝΙΚΗ ΜΠΕΚΛΟΜΕΘΑΖΟΝΗ Χορηγούνται από το στόμα Λόγω της ειδικής φαρμακοτεχνικής απελευθερώνονται στον τελικό ειλεό ή το παχύ έντερο (ph ή time-dependent απελευθέρωση) Υδρολύονται από τις εστεράσες των επιθηλιακών κυττάρων Ασκούν τοπική αντιφλεγμονώδη δράση Απορροφώνται και μεταβολίζονται στο ήπαρ σε αδρανή προιόντα < 20% στη συστηματική κυκλοφορία
MMX Βουδεσονίδη Γαστροανθεκτική Απελευθέρωση στο παχύ έντερο, ph>7 3 RCTs CORE I CORE II CONTRIBUTE (ADD-ON 5ASA) Sandborn W, Gastroenterology 2012 Travis SP, Gut 2014 Rubin D, JCC 2017
CORE I, II Xορήγηση 2 δόσεων MMX- B (9mg,6mg) VS 2,4 gr μεσαλαζίνη (I) VS 9mg βουδεσονίδη CIR (II) VS Placebo ΠΡΩΤΕΥΩΝ ΣΤΟΧΟΣ Κλινική και Ενδοσκοπική ύφεση στις 8 εβδ. Sandborn W, APT 2015
Οι ασθενείς που έλαβαν MMX-B είχαν 3πλάσια πιθανότητα να μπουν σε ύφεση Sandborn W, APT 2015 ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΥΦΕΣΗΣ (ΜΜΧ-Β 6mg VS placebo για 1 έτος) O μέσος χρόνος μέχρι την εμφάνιση υποτροπής ήταν μεγαλύτερος στην ομάδα της βουδεσονίδης Η πιθανότητα υποτροπής στο 1 έτος ήταν 40% για την ΜΜΧ-Β VS 60% placebo (ns) Sandborn W, Gastroenterology 2012 (abstr)
CONTRIBUTE ΜΜΧ-Β (9mg) σε ασθενείς με ενεργό νόσο, που ελάμβαναν 5ΑΣΑ 2,4gr/ημ Rubin D, JCC 2017
Καλό προφίλ ασφάλειας Rubin D, JCC 2017
MMX Βουδεσονίδη 9mg/ημ (1 δόση) για 8 εβδ. Αποτελεσματική σε ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ νόσο σε ασθενείς με αποτυχία στη μεσαλαζίνη Δεν υπάρχουν μελέτες σύγκρισης με κλασικά ΚΣ Δεν προτείνεται επί του παρόντος ως θεραπεία συντήρησης
ΔΙΠΡΟΠΙΟΝΙΚΗ ΜΠΕΚΛΟΜΕΘΑΖΟΝΗ ph dependent απελευθέρωση στο παχύ έντερο (p H <6) 3 RCTs, 2 observational μελέτες Εξίσου αποτελεσματική με τα 5ΑΣΑ σε ήπια-μέτρια ΕΚ Η συνδυασμένη θεραπεία (MΠ+5ΑΣΑ) υπερέχει της μονοθεραπείας με 5ΑΣΑ Εξίσου αποτελεσματική με πρεδνιζολόνη Campieri M, APT 2003 Rizzello F, APT 2002 Καλό προφίλ ασφάλειας, λίγες steroid-related ΑΕ Papi C, Dig Dis Sci 2010 Nunes T, JCC 2010 Balzano A, JCC 2010 (abstr)
ΒΟΥΔΕΣΟΝΙΔΗ Controlled ileal release (CIR-Budecol caps) ph-modified release (Budenofalk sach, caps) Δόση: 9mg/ημ Για 8 εβδομάδες
Μελέτες βουδεσονίδης στη ν.crohn Rutgeerts P, NEJM 1994 Greenberg GR, NEJM 1994 Thomson OO, NEJM 1998
Βουδεσονίδη vs κλασικά ΚΣ: ύφεση (CDAI<150) στις 8 εβδ. ΕΞΙΣΟΥ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΜΕ ΤΑ ΚΛΑΣΙΚΑ ΚΣ ΑΛΛΑ! Sandborn WJ, Am J Gastroenterol 2005
Μέση δόση κλασικών ΚΣ μικρότερη της συνήθους Μέσο ποσοστό επίτευξης ύφεσης κλασικά KΣ 60% Σε ασθενείς με CDAI > 300 τα κλασικά ΚΣ υπερείχαν κατά 29% Sandborn WJ, Am J Gastroenterol 2005 Spurio F, J Gastrointest Liver Dis 2013
Βουδεσονίδη για διατήρηση ύφεσης Δεν υπερέχει του placebo στα ποσοστά υποτροπής Greenberg GR, Gastroenterology 1996
Μεγαλύτερο διάστημα μέχρι την εμφάνιση υποτροπής 268 170 156 Greenberg GR, Gastroenterology 1996
Βουδεσονίδη σε κορτικοεξαρτώμενη νόσο Λιγότερες υποτροπές (13 εβδ: 32% vs 65%) Παραμονή σε ύφεση μεγαλύτερο χρονικό διάστημα Ύφεση ΑΕ κορτικοειδών Cortot A, Gut 2001
Βουδεσονίδη σε κορτικοεξαρτώμενη νόσο 1-year RR 52% vs 82% Παραμονή σε ύφεση 241 vs 147 ημέρες Καλύτερη ποιότητα ζωής Mantzaris GJ, Clin Gastroenterol Hepatol 2003
Βουδεσονίδη: λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες!
ΚΣ για επίτευξη ύφεσης στην ΕΚ ΤΟΠΙΚΑ (ECCO STATEMENT 11C) Σε περιφερική κολίτιδα Θεραπεία 2 ης γραμμής Σε συνδυασμό με 5ASA PER OS Σε ήπια-μέτρια νόσο μη ανταποκρινόμενη στα 5ΑΣΑ (ECCO Statements 11D-11E) IV Σε μέτρια νόσο ανθεκτική στα per os KΣ (ECCO Statement 11J) Σε βαριά οξεία ΕΚ (ECCO Statement 11G)
ΚΣ για επίτευξη ύφεσης στην ΕΚ PER OS IV 16mg medrol (=20mg prezolon)/ημ ΜΑΧ 32-40mg medrol (=40-50mg prezolon)/ημ Σε 1-4 δόσεις ADD ON 5ASA; 40-60 mg μεθυλοπρεδνιζολόνης (solumedrol)/ημ 300-400 mg υδροκορτιζόνης (solucortef)/ημ
ΚΣ για επίτευξη ύφεσης στην ΕΚ Per os: Δόση έναρξης για 1-2 εβδ. Σωστό tapering (>3 εβδ, συνήθως 8εβδ)* Σε βαριά νόσο (iv) Εκτίμηση ανταπόκρισης την 3 η -5 η ημέρα θεραπείας Όχι > 7-10 ημέρες αν δεν ανταποκρίνεται *Δεν υπάρχουν μελέτες
ΚΣ για επίτευξη ύφεσης σε ν.crohn ΗΠΙΑ ΕΙΛΕΙΤΙΔΑ/ΔΚ: ΒΟΥΔΕΣΟΝΙΔΗ 9mg/ημ για 8 εβδ 6mg/ημ για 16 εβδ? ΜΕΤΡΙΑ ΕΙΛΕΙΤΙΔΑ/ΔΚ ΒΟΥΔΕΣΟΝΙΔΗ Ή ΚΛΑΣΙΚΑ ΚΣ ΣΕ ΟΛΕΣ ΤΙΣ ΑΛΛΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΚΛΑΣΙΚΑ ΚΣ (πρεδνιζολόνη) 40-60mg/ημ για 1-2 εβδ Tapering μέσα σε 8-12 εβδ
Ανεπιθύμητες ενέργειες ΚΣ
Ανεπιθύμητες ενέργειες ΚΣ
ΟΡΓΑΝΑ ΑΕ ΔΟΣΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΑΛΛΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ Cushing >5mg >60 ΗΜΕΡΕΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ Λιπιδίων Υπέρταση Θρόμβωση,ΑΕΕ,ΙΣΧΑΙΜΙΚΑ + ΥΨΗΛΕΣ ΔΟΣΕΙΣ 7,5mg + + 6 ΜΗΝΕΣ ΙΦΝΕ ΙΦΝΕ ΚΝΣ Συμπεριφοράς, ΕΥΦΟΡΙΑ Μνήμης Υπνου Ψύχωση Κατάθλιψη + + + + + ΑΡΧΗ ++ + + ΑΡΓΟΤΕΡΑ ΑΝΑΣΤΡΕΨΙΜΗ ΕΠΙΜΈΝΕΙ ΜΗΝΕΣ ΜΕΤΑ ΤΗ ΔΙΑΚΟΠΗ ΑΝΑΣΤΡΕΨΙΜΗ ΔΕΝ ΕΠΙΜΕΝΕΙ ΜΕΤΑ ΤΗ ΔΙΑΚΟΠΗ ΑΠΟΠΕΙΡΕΣ ΑΥΤΟΚΤΟΝΙΑΣ ΣΕ ΝΕΟΥΣ ΔΕΡΜΑ Ακμή Πετέχειες Ατροφία Υπερτρίχωση MH ΜΕΛΑΝΩΜΑΤΙΚΟΣ CA + + >30mg + - + + 1-3 ΜΗΝΕΣ + + ΟΦΘΑΛΜΟΙ Καταρράκτης Γλαύκωμα + - >1 ΕΤΟΣ - ΜΗ ΑΝΑΣΤΡΕΨΙΜΟΣ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΗ ΣΚΕΛΕΤΙΚΟ Οστεοπόρωση,κατάγματα οστεοέκρωση Καθυστέρηση ανάπτυξης + + + + + + ΑΚΟΜΑ ΚΑΙ ΜΕ ΔΟΣΕΙΣ 2,5-7,5mg PREZOLON ΑΝΟΣΙΑ Ανοσοκαταστολή ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΟΙΝΑ ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΤΒC Ευκαιριακές + + + + + + + + + + ++ + Σπανιότερες-Συνδυασμος ΑΚ
Ανεπιθύμητες ενέργειες ΚΣ Οι περισσότερες ΑΕ είναι αναστρέψιμες ΕΚΤΟΣ: Καταρράκτη Αθηρωματική νόσο Οστεοπόρωση, οστεονέκρωση Η τοξικότητα σχετίζεται με τη δόση και τη διάρκεια αλλά για τις περισσότερες ΑΕ δεν υπάρχει συγκεκριμένος ουδός H υποκείμενη νόσος (πχ υποαλβουμιναιμία) και τα συγχορηγούμενα φάρμακα μπορεί να παίζουν ρόλο Da Silva Ann Rheum Dis 2006
Επιπλοκές από τα οστά Η απώλεια οστού είναι διφασική (6-12% το 1 ο έτος, 3%/έτος) Κατάγματα μπορεί να συμβούν πριν ακόμα μειωθεί η οστική πυκνότητα (75% εντός των πρώτων 3 μηνών) Ο κίνδυνος ξεκινά αμέσως, ακόμα και με δόσεις 2,5-7,5mg prezolon Η διαλείπουσα χορήγηση δεν προστατεύει
Λοιμώξεις Ποιοι μικροοργανισμοί;
Λοιμώξεις - Θνητότητα
Χειρουργικές επιπλοκές Corticosteroids and immunomodulators: postoperative infectious complication risk in inflammatory bowel disease patients Aberra, Gastroenterology 2003 OR: ΚΣ:3,69 ΙΜ: 1,68 Biologic treatment or immunomodulation is not associated with postoperative anastomotic complications in abdominal surgery for Crohn's disease. El-Hussuna, Scand J Gastroenterol. 2012 ΠΡΕΔΝΙΖΟΛΟΝΗ>20 mg Early postoperative complications are not increased in patients with Crohn's disease treated perioperatively with infliximab or immunosuppressive therapy. Colombel,Am J Gastroenterol. 2004 ΠΡΩΙΜΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ: NS
Αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων/σηπτικών επιπλοκών Αυξημένος κίνδυνος εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης Όχι αυξημένη θνητότητα Nguyen GC, JCC 2014
Τι πρέπει να προσέχουμε με τα ΚΣ; Περιορισμένη χρήση ΚΣ (<12 εβδομάδες) για επίτευξη ύφεσης Όχι για διατήρηση ύφεσης STEP-UP θεραπείας σε κορτικοεξαρτώμενη νόσο Βουδεσονίδη έως 1 έτος Νεώτερα ΚΣ Όχι βουδεσονίδη (budecol/budenofalk) στην ΕΚ Παρακολούθηση / Πρόληψη ΑΕ Οστεοπόρωση