Aνασκόπηση. Αποσιδήρωση στη Μείζονα Μεσογειακή Αναιμία. Μαρκησία Καράγιωργα-Λαγανά 1, Βασίλης Βερδούκας 2. Εισαγωγή

Aνασκόπηση Αποσιδήρωση στη Μείζονα Μεσογειακή Αναιμία Μαρκησία Καράγιωργα-Λαγανά 1, Βασίλης Βερδούκας 2 Περίληψη: Στη διάρκεια των τελευταίων 20 χρόνων, με τις εξελίξεις στη θεραπεία της μείζονος Μεσογειακής Αναιμίας προβλέπεται ότι το προσδόκιμο ζωής των ασθενών θα πλησιάσει αυτό του γενικού πληθυσμού. Οι συστηματικές και ασφαλείς μεταγγίσεις, η δυνατότητα επιλογής μεταξύ των τριών χηλικών φαρμάκων, οι νέες τεχνικές απεικόνισης του βαθμού σιδήρωσης των οργάνων, καθώς και η θεραπευτική αντιμετώπιση της ηπατίτιδας άλλαξαν την πορεία και την πρόγνωση της Μεσογειακής Αναιμίας. Η χορήγηση του κάθε χηλικού φαρμάκου μεμονωμένα ή σε συνδυασμό μεταξύ τους οδήγησε σε αποτελεσματικότερη μείωση του ολικού φορτίου σιδήρου του οργανισμού. Ο προσδιορισμός σιδήρου ήπατος και καρδιάς με μαγνητική τομογραφία επιτρέπει την επιλογή του καταλληλότερου σχήματος αποσιδήρωσης για κάθε ασθενή καθώς και τον επαναπροσδιορισμό του επιθυμητού στόχου. Με την αποκατάσταση των αποθεμάτων σιδήρου στα φυσιολογικά όρια είναι δυνατή όχι μόνο η πρόληψη, αλλά ακόμα και η ανατροπή πολλών επιπλοκών όπως η καρδιακή ανεπάρκεια και οι ενδοκρινοπάθειες (υποθυρεοειδισμός, υπογοναδισμός, διαταραχή ανοχής της γλυκόζης και διαβήτης τύπου 2), και επομένως η βελτίωση της επιβίωσης και της ποιότητας ζωής των ασθενών. Η έγκαιρη έναρξη σχετικά εντατικής αποσιδήρωσης στα παιδιά, θα μπορούσε να προλάβει την καθυστέρηση αύξησης, ενήβωσης και γενικότερα επιπλοκών της αιμοσιδήρωσης. Επίσης, θα προκύψουν πολύ χρήσιμες πληροφορίες από τους συνδυασμούς των άλλων χηλικών φαρμάκων για τους οποίους τα δεδομένα είναι προς το παρόν περιορισμένα. Νεότερα από του στόματος χηλικά φάρμακα μπορεί να είναι διαθέσιμα στο μέλλον για να κάνουν πιο άνετη και φιλική την αποσιδήρωση. Κάθε πρόοδος στη θεραπεία προϋποθέτει απόλυτη συνεργασία και κατανόηση από τους γονείς, τα παιδιά και φυσικά στη συνέχεια από τους ίδιους τους ενήλικες ασθενείς. Μόνο με μια τέτοια συνεργασία είναι δυνατή η φυσιολογική και παρατεταμένη επιβίωση, γιατί η συμμόρφωση στη θεραπεία είναι η απαραίτητη προϋπόθεση για την επιτυχία των στόχων. Haema 2011; 2(3): 297-303 Copyright EAE 1 τ. Διευθύντρια Μονάδας Μεσογειακής Αναιμίας, Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία», Αθήνα 2 Καθηγητής Παιδιατρικής, Πανεπιστήμιο Νότιας Καλιφόρνιας, Τμήμα Αιματολογίας/Ογκολογίας, Νοσοκομείο Παίδων του Λος Άντζελες, ΗΠΑ Συγγραφέας υπεύθυνη για επικοινωνία: Μαρκησία Καράγιωργα-Λαγανά e-mail: karagiorgathal@gmail.com Εισαγωγή Οι συστηματικές μεταγγίσεις αίματος και η αποσιδήρωση αποτελούν την κλασική θεραπεία για τη μείζονα Μεσογειακή Αναιμία (ΜΑ). Οι επανειλημμένες μεταγγίσεις αυξάνουν προοδευτικά το φορτίο σιδήρου του οργανισμού με αποτέλεσμα τη δευτεροπαθή αιμοσιδήρωση και την εκδήλωση επιπλοκών από την καρδιά, τους ενδοκρινείς αδένες και το ήπαρ. Με την εισαγωγή της θεραπείας με δεσφερριοξαμίνη (DFO) η οποία χορηγείται παρεντερικά, η επιβίωση βελτιώθηκε σημαντικά αλλά η καρδιομυοπάθεια παρέμεινε η συχνότερη και σημαντικότερη αιτία θανάτου. Η κακή συμμόρφωση στη θεραπεία με DFO συσχετίστηκε με την πρώιμη εμφάνιση καρδιολογικών επιπλοκών. Σοβαρά προβλήματα όμως, παρουσίαζαν και ασθενείς, που σύμφωνα με τους τότε δείκτες εκτίμησης (φερριτίνη, σίδηρος ήπατος), είχαν αποδεκτό φορτίο σιδήρου. Στη συνέχεια, προστέθηκαν διαδοχικά η δεφεριπρόνη (DFP) και η δεφερασιρόξη (DFX), τα νεότερα χηλικά φάρμακα με το πλεονέκτημα της χορήγησης από το στόμα. Η δυνατότητα χορήγησης μονοθεραπείας με DFO, DFP ή DFX καθώς και του συνδυασμού της DFO με DFP πρόσθεσαν αποτελεσματικότερες επιλογές. Σταθμό αποτέλεσαν οι νεότερες και καλύτερες μέθοδοι εκτίμησης του ολικού φορτίου σιδήρου του οργανισμού, αλλά και της σιδήρωσης ειδικών οργάνων. Τώρα πλέον, ιδιαίτερα με τις μαγνητικές τομογραφίες (MRI) η αποσιδήρωση μπορεί να εξατομικεύεται και να προσαρμόζεται στις ανάγκες του κάθε ασθενούς. Η έγκαιρη παρέμβαση

298 Μ. Καράγιωργα-Λαγανά και Β. Βερδούκας με εντατικοποίηση της αποσιδήρωσης επιτρέπει την ανατροπή του απειλητικού φορτίου σιδήρου με αποτέλεσμα τα τελευταία δέκα χρόνια να έχει μειωθεί σημαντικά η θνησιμότητα 1, αλλά και οι επιπλοκές της αιμοσιδήρωσης από την καρδιάς και τους ενδοκρινείς αδένες. 2 Εκτίμηση του φορτίου σιδήρου Ο ακριβής υπολογισμός του φορτίου σιδήρου έχει ουσιαστική σημασία για την εκτίμηση των κλινικών επιπτώσεων, την ανάγκη έναρξης αποσιδήρωσης, το σχεδιασμό, την παρακολούθηση και την αναπροσαρμογή του θεραπευτικού σχήματος. Σημαντική παράμετρο αποτελεί το ιστορικό των μεταγγίσεων, της αποσιδήρωσης, καθώς και της συμμόρφωσης του ασθενούς στη θεραπεία. Ο ρυθμός σιδήρωσης υπολογίζεται κατά μέσον όρο σε 0.5 mg/kg Βάρους Σώματος(ΒΣ)/ημέρα (εύρος 0.32-0.64) 3. Οι συχνότερα χρησιμοποιούμενες μέθοδοι για την εκτίμηση των αποθεμάτων σιδήρου είναι η μέτρηση της φερριτίνης, της συγκέντρωσης σιδήρου του ήπατος (LIC) και της καρδιάς, αλλά και άλλων οργάνων. Φερριτίνη Η φερριτίνη είναι μία μεταλλοπρωτεΐνη που βρίσκεται στα κύτταρα. Αποθηκεύει και απελευθερώνει το σίδηρο με ελεγχόμενο τρόπο. Φυσιολογικές τιμές φερριτίνης για τους άνδρες είναι: 12-300ng/ml και για τις γυναίκες: 12 έως 150ng/ml. Οι ασθενείς με τιμές φερριτίνης σταθερά <1.000ng/ml έχουν καλύτερη πρόγνωση 4. Ως πρωτεΐνη οξείας φάσης είναι δυσανάλογα αυξημένη για το βαθμό σιδήρωσης σε λοιμώξεις, φλεγμονώδεις καταστάσεις, ηπατική βλάβη, κακοήθειες, ενώ αντίθετα είναι χαμηλή σε έλλειψη βιταμίνης C. Παρά τους περιορισμούς που υπάρχουν, παραμένει ένας εύκολος, οικονομικός δείκτης που χρησιμοποιείται πολύ για την εκτίμηση του φορτίου σιδήρου. Για μεμονωμένους ασθενείς σημασία έχει η διαχρονική παρακολούθηση των τιμών της φερριτίνης σαν εναλλακτικός δείκτης των τάσεων μεταβολής του φορτίου σιδήρου του οργανισμού σε σχέση με την αποτελεσματικότητα, τη συμμόρφωση στη θεραπεία αποσιδήρωσης, καθώς και τις επιπτώσεις στη θνησιμότητα και νοσηρότητα. Επίσης είναι καλός δείκτης για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των χηλικών φαρμάκων σε ομάδες ασθενών και κυρίως σε κλινικές μελέτες. Σίδηρος Ήπατος Ο σίδηρος του ήπατος αντιπροσωπεύει το ολικό φορτίο σιδήρου του οργανισμού, δεδομένου ότι αποθηκεύει 70-80% του συνολικού σιδήρου 5. Η φυσιολογική τιμή του LIC είναι < 0.8mg/g ξηρού ιστού (dry weight dw). Σήμερα η βιοψία ήπατος έχει αντικατασταθεί από μη επεμβατικές μεθόδους από τις οποίες η σημαντικότερη και ευρύτερα χρησιμοποιούμενη διεθνώς είναι η MRI 6,7. Συνήθως, η παρακολούθηση με MRI επαναλαμβάνεται σε ετήσια βάση. Μέχρι πρόσφατα επίπεδα LIC <7 mg/g dw ήταν ενδεικτικά ήπιας, μεταξύ 7-12 μέτριας και >12 βαριάς σιδήρωσης 8. Γενικά, ασθενείς με υψηλά επίπεδα LIC βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν σιδήρωση του μυοκαρδίου σε σχέση με ασθενείς με χαμηλό LIC. Αν και τα χαμηλά επίπεδα LIC γενικά είχαν συσχετιστεί με καλύτερη πρόγνωση, υπήρχαν και περιπτώσεις καρδιακής δυσλειτουργίας και αυξημένης φόρτωσης της καρδίας με σίδηρο παρά τα δυσανάλογα χαμηλά επίπεδα LIC. 9,10 Μελέτες με MRI επιβεβαιώνουν την έλλειψη συσχέτισης μεταξύ σιδήρου ήπατος και καρδιάς. 11-12 Η σιδήρωση του ήπατος και ιδιαίτερα σε συνδυασμό με ηπατίτιδα C αυξάνει τον κίνδυνο ίνωσης, κίρρωσης 5 και ηπατικού καρκίνου 13. Σίδηρος της καρδιάς Η εκτίμηση του σιδήρου της καρδιάς με την τεχνική T2* με MRI αναπτύχθηκε στο νοσοκομείο Brompton του Λονδίνου. Είναι μέθοδος απλή, ακριβής και με πολύ καλή επαναληψιμότητα. 14 Η μεθοδολογία αυτή τεκμηριώθηκε και στο νοσοκομείο Παίδων του Los Angeles 15, και σήμερα χρησιμοποιείται διεθνώς. Με την τεχνολογία αυτή έχει αποδειχθεί ότι ο LIC δεν έχει προγνωστική αξία για το βαθμό σιδήρωσης της καρδιάς και ότι το Τ2* έχει αρνητική συσχέτιση με το σίδηρο του μυοκαρδίου. Πιο πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι με το MRI χρησιμοποιώντας τον τύπο [Fe] = 45(T2*) -1.22 μπορεί να υπολογιστεί η ποσότητα σιδήρου στην καρδιά σε mg/g dw. Δηλαδή, το Τ2* 5 ms αντιστοιχεί σε 6.3 mg/g dw (Πίνακας 1) 16. Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ Τ2* και του κλάσματος εξώθησης της αριστεράς κοιλίας (LVEF). Η μείωση του LVEF σχετίζεται με χαμηλές τιμές του Τ2*. Η πιθανότητα επηρεασμένης καρδιακής λειτουργίας αυξάνει όταν η τιμή του Τ2* είναι μικρότερη από 20 ms (1.2 mg/g dw). Ο πίνακας 1 συνοψίζει και τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας στους επόμενους 12 μήνες ανάλογα με το Τ2*, αν δεν τροποποιηθεί το σχήμα αποσιδήρωσης. Σιδήρωση άλλων οργάνων Πρόσφατα με MRI είναι δυνατή η εκτίμηση της σιδήρωσης ειδικών οργάνων όπως του παγκρέατος 17,18 καθώς και της υπόφυσης 19,20. Οι τιμές σιδήρου του παγκρέατος θεωρούνται ενδεικτικές της σιδήρωσης του μυοκαρδίου και φαίνεται ότι αντικατοπτρίζουν παρόμοιους μηχανισμούς απορρόφησης του σιδήρου μεταξύ των δύο οργάνων. 18,21 Ο βαθμός σιδήρωσης του παγκρέατος σχετίζεται με το μεταβολισμό της γλυκόζης. Η εκτίμηση της σιδήρω-

Αποσιδήρωση στη Μείζονα Μεσογειακή Αναιμία 299 Πίνακας 1. Η έννοια των τιμών T2* καρδιάς T2* Σίδηρος Ερμηνεία Υπολογιζόμενος κίνδυνος εκδήλωσης καρδιακής ανεπάρκειας 40ms 0.5mg/g Φυσιολογικός >20 ms Ελάχιστος 20ms 1.2mg/g Κατώτερα όρια ανεκτής σιδήρωσης καρδιάς. Πιθανότητα κολπικής μαρμαρυγής σπάνια η καρδιακή ανεπάρκεια 10-20 ms Μικρός 10ms 2.7mg/g Ταχεία αύξηση κινδύνου καρδιολογικών επιπλοκών. 8-10 ms Μέτριος 5ms 6.3mg/g* Βαριά σιδήρωση <8 ms Πολύ Υψηλός * Μέσος όρος των μετρήσεων θανατηφόρου καρδιακής σιδήρωσης. σης της υπόφυσης έχει συσχετιστεί με υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό και μειωμένη απελευθέρωση γοναδοτροφινών κατά την δοκιμασία διέγερσης (GNRΗ test) 22 23. Κλινική εκτίμηση της σιδήρωσης Είναι απαραίτητη η συστηματική και διαχρονική παρακολούθηση της καρδιακής, ηπατικής λειτουργίας καθώς και των ενδοκρινών αδένων, όπως αναφέρεται στα αντίστοιχα κεφάλαια, αν και η συσχέτιση των κλινικών παραμέτρων με το βαθμό σιδήρωσης είναι περίπλοκη. Οι Χηλικοί Παράγοντες Δεσφερριοξαμίνη Η DFO είναι ισχυρό χηλικό φάρμακο που δεσμεύει το σίδηρο σε αναλογία 1:1. Το σύμπλοκο DFO:Fe (φερριοξαμίνη) αποβάλλεται στα ούρα και κόπρανα σε αναλογία που ποικίλει. Δεδομένου ότι λειτουργεί μόνο παρεντερικά και έχει μικρό χρόνο ημιζωής, χορηγείται βασικά με παρατεταμένη υποδόρια έγχυση (SC) με ειδικές αντλίες 24,25. Η συνήθης δοσολογία για παιδιά είναι 20-40 και για ενήλικες 50-60 mg /kg ΒΣ/έγχυση, 5-7 ημέρες την εβδομάδα ανάλογα με τις ενδείξεις 26. Η DFO επέτυχε τη μείωση και διατήρηση σε αποδεκτά, για την εποχή της, επίπεδα της σιδήρωσης του ήπατος και τη βελτίωση και διατήρηση της καρδιακής λειτουργίας 27-29. Η επιβίωση αυξήθηκε 30, αλλά οι καρδιολογικές επιπλοκές παρέμεναν η κύρια αιτία πρόωρου θανάτου 4,10. Σε μεγάλο ποσοστό ασθενών που χρησιμοποιούσαν DFO παρατηρήθηκε με την MRI σημαντική φόρτωση της καρδιάς με σίδηρο και σε αρκετούς από αυτούς ήταν σε επικίνδυνα επίπεδα 11-12. Σε περιπτώσεις σοβαρής καρδιακής ανεπάρκειας και βαριάς σιδήρωσης της καρδιάς η DFO χορηγείται ενδοφλεβίως σε μεγαλύτερες δόσεις έως 100 mg/kg ΒΣ/ ημερησίως, με καλά αποτελέσματα 31. Οι συνήθεις και συχνότερες επιπλοκές της DFO είναι οι τοπικές και λιγότερο συχνές οι γενικευμένες αντιδράσεις, οι διαταραχές της αύξησης 32, η επίδραση στο σκελετό, η μείωση της ακοής 33 και τα οφθαλμολογικά προβλήματα 34. Οι τελευταίες πέντε έχουν συσχετιστεί με δυσανάλογα υψηλή δοσολογία του φαρμάκου για το βαθμό σιδήρωσης του ασθενούς. Ο κίνδυνος λοίμωξης με τα βακτηρίδια Yersinia και Klebsiella κατά τη θεραπεία με DFO είναι αυξημένος και λοιμώξεις με τους μικροοργανισμούς αυτούς αποτελούν την πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια. Για το λόγο αυτό πρέπει να υπάρχει επαγρύπνηση 35-39. Δεφεριπρόνη Η DFP είναι ένα χηλικό φάρμακο που χορηγείται από το στόμα. Δεσμεύει το σίδηρο σε αναλογία 3DFP:1Fe. Το σύμπλοκο DFP:Fe αποβάλλεται στα ούρα και κόπρανα σε αναλογία που ποικίλει (περίπου 90% στα ούρα). Είναι διαθέσιμη σε μορφή δισκίων καθώς και σε σιρόπι. Η θεραπευτική δόση είναι 75-100 mg/kg ΒΣ/24ωρο και λόγω της σχετικά σύντομης ημιζωής της πρέπει να χορηγείται διαιρεμένη σε 3 δόσεις. Είναι εξίσου αποτελεσματική με την DFO στην απομάκρυνση του ηπατικού σιδήρου 40,41 και είναι αποτελεσματικότερη στην απομάκρυνση του σιδήρου από την καρδιά 10,42,43. Στις περισσότερες μελέτες φάνηκε βελτίωση του LVEF. Μια μεγάλη πολυκεντρική μελέτη από την Ιταλία έδειξε επίσης σημαντική καρδιοπροστατευτική δράση με τη χρήση της DFP 44. Η σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η ακοκκιοκυτταραιμία (<1%) 45, η οποία μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή. Απαιτείται στενή παρακολούθηση και ενημέρωση των ασθενών για την πιθανότητα αυτή και σαφείς οδηγίες για έγκαιρη αντιμετώπιση διαφόρων συμπτωμάτων και προβλημάτων. Επίσης, ουδετεροπενία, η οποία μπορεί να προηγείται της ακοκκιοκυτταραιμίας, αρθραλγίες, γαστρεντερικές διαταραχές, αύξηση βάρους και αύξηση των ηπατικών ενζύμων μπορεί να παρατηρηθούν. Οι αρθραλγίες και γαστρεντερικές ενοχλήσεις μπορεί να αντιμετωπιστούν συμπτωματικά ή με αναπροσαρμογή της

300 Μ. Καράγιωργα-Λαγανά και Β. Βερδούκας δόσης. Η αύξηση των ηπατικών ενζύμων παρατηρείται συνήθως στο αρχικό διάστημα χορήγησης και τα επίπεδα μπορεί να αποκατασταθούν κατά τη διάρκεια μιας χρονικής περιόδου, μπορεί όμως να απαιτηθεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας. Συνδυασμός DFO και DFP Ο συνδυασμός DFO και DFP (Συνδυασμός) έχει τουλάχιστον αθροιστική δράση στην αποβολή σιδήρου και μειώνει αποτελεσματικά τη φερριτίνη 46. Διαπιστώθηκε ότι όλοι οι ασθενείς σε Συνδυασμό μπορούσαν να επιτύχουν αρνητικό ισοζύγιο σιδήρου ακόμα και με χορήγηση DFO μόνο 3 ημέρες την εβδομάδα και καθημερινή χορήγηση DFP 47. Συνδυασμός σημαίνει καθημερινή χορήγηση DFP και εγχύσεις DFO 1 έως 7 ημέρες ανά εβδομάδα ανάλογα με τη σοβαρότητα των κλινικών προβλημάτων και το βαθμό του φορτίου σιδήρου του ασθενούς, όπως σε βαριά σιδήρωση του μυοκαρδίου, του ήπατος και σε ύπαρξη ενδοκρινοπαθειών. Ο Συνδυασμός μειώνει σημαντικά το σίδηρο καρδιάς και ήπατος 48,49. Έχει αναφερθεί μείωση της συχνότητας των θανάτων από 7,9 με 2,3 ανά 1.000 έτη-ασθενών με τη χρήση της DFP σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με DFO 1. Επίσης, υπάρχουν πολλές αναφορές περιστατικών οξείας καρδιακής ανεπάρκειας τελικού σταδίου, τα οποία ανατράπηκαν με τη χρήση του Συνδυασμού 50-52. Δεν παρατηρήθηκε αύξηση της συχνότητας ή του είδους των ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη θεραπεία Συνδυασμού. Δεφερασιρόξη Ο από του στόματος χηλικός παράγοντας δεφερασιρόξη (DFX) δεσμεύει το σίδηρο σε αναλογία 2DFX:1Fe. Το σύμπλοκο αποβάλλεται σχεδόν μόνο στα κόπρανα. Χορηγείται σε μορφή δισκίων που διαλυόμενα σε υγρό παράγουν εναιώρημα. Λόγω του σχετικά μεγάλου χρόνου ημιζωής μπορεί να χορηγείται σε μία ημερήσια δόση, η οποία κυμαίνεται μεταξύ 10-40 mg/kg ΒΣ. Η ευκολότερη χορήγηση προσφέρει μεγάλο πλεονέκτημα στη βελτίωση της συμμόρφωσης των ασθενών. Η αποτελεσματικότητα της DFX εξαρτάται από τη δόση. Υπάρχουν πολλές μελέτες που δείχνουν την αποτελεσματικότητα της DFX στη μείωση της φερριτίνης και του LIC 53-57. Πρόσφατες προοπτικές μελέτες έχουν δείξει ότι η DFX είναι αποτελεσματική στην απομάκρυνση σιδήρου από την καρδιά 58 (βελτίωση του T2* καρδιάς), αν και το LVEF παρέμεινε αμετάβλητο. Σε μία από αυτές η βελτίωση παρατηρήθηκε κυρίως σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια σιδήρωση του ήπατος 59. Με την DFX δεν αυξήθηκε η σιδήρωση της καρδιάς σε ασθενείς που είχαν αρχικά φυσιολογικά επίπεδα σιδήρου. Στην ομάδα αυτή παρατηρήθηκε μικρή αύξηση του LVEF 60,61. Η σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της DFX είναι η μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης <40 ml / min,η λευκωματουρία ή αύξηση της κρεατινίνης ορού πάνω από 33% της αρχικής τιμής ή πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια για την ηλικία του ασθενούς σε δύο διαδοχικές μετρήσεις. Συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι γαστρεντερικές διαταραχές, εξανθήματα και διαταραχές των ηπατικών ενζύμων. Σπάνιες παρενέργειες είναι οι αναφυλακτικές αντιδράσεις, κυτταροπενίες, νεφρωσικό σύνδρομο (τύπου Fanconi), γαστρεντερική εξέλκωση και αιμορραγία, διαταραχές της ακοής και οφθαλμολογικά προβλήματα. Συστηματική παρακολούθηση είναι απαραίτητη. Πιθανοί Συνδυασμοί Η χορήγηση DFX σε συνδυασμό με DFO ή DFP έχει γίνει στα πλαίσια μεμονωμένων κλινικών μελετών. Τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά, όμως προς το παρόν αναμένονται περισσότερα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα 62-64. Επανεξέταση των στόχων της αποσιδήρωσης Σήμερα αναγνωρίζεται ότι το σημαντικότερο είναι να υπάρχει συνεχής παρουσία χηλικού φαρμάκου στην κυκλοφορία, ώστε να μειώνεται το ποσοστό του ελευθέρου σιδήρου στο πλάσμα και στα κύτταρα για να αποφεύγεται η δημιουργία ελευθέρων ριζών υδροξυλίου που θεωρούνται οι κυρίως υπεύθυνες για τη βλάβη των ιστών και των οργάνων 65-68. Νεότερα από του στόματος χηλικά φάρμακα μπορεί να είναι διαθέσιμα στο μέλλον για να κάνουν πιο άνετη και φιλική την αποσιδήρωση. Για τη βελτίωση και την πρόληψη των επιπλοκών της αιμοσιδήρωσης σήμερα θεωρείται ότι στόχος της αποσιδήρωσης είναι να διατηρείται το φορτίο σιδήρου διαχρονικά σε φυσιολογικά επίπεδα 2. Κύριοι σταθμοί στη ΜΑ και την αποσιδήρωση Οι καρδιακές επιπλοκές παραμένουν η κύρια αιτία θανάτου Η MRI μπορεί να εντοπίσει το βαθμό κινδύνου του ασθενούς να εκδηλώσει καρδιακή δυσλειτουργία. Αν ο ασθενής βρίσκεται σε κίνδυνο εμφάνισης καρδιολογικού προβλήματος, η εντατικοποίηση του σχήματος αποσιδήρωσης, κυρίως η συνδυαστική θεραπεία με DFP και DFO, μπορεί να μειώσει σχετικά γρήγορα αυτόν τον κίνδυνο. Η καρδιακή ανεπάρκεια από αιμοσιδήρωση μπορεί

Αποσιδήρωση στη Μείζονα Μεσογειακή Αναιμία 301 να ανατραπεί με εντατικοποίηση της αποσιδήρωσης. Αν και η συχνότητα των ενδοκρινοπαθειών βελτιώθηκε με τη χρήση της DFO, παραμένει σημαντική. Η ανατροπή και η πρόληψη των ενδοκρινοπαθειών είναι δυνατή με πολύ εντατική αποσιδήρωση. Ανεξάρτητα από όσα μπορούμε να επιτύχουμε στα πλαίσια κλινικών μελετών, η συμμόρφωση των ασθενών είναι καθοριστική για παρατεταμένη και ελεύθερη από νοσηρότητες επιβίωση. Περαιτέρω μελέτες σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των διαφόρων συνδυασμών είναι απαραίτητες για να καθορίσουμε πόσο χαμηλά μπορούν να μειωθούν με ασφάλεια τα επίπεδα σιδήρωσης και αν τα επίπεδα αυτά μπορούν να προλάβουν η να ανατρέψουν νοσηρότητες στους περισσότερους ασθενείς. Iron Chelation Therapy in Thalassaemia Major by Markissia Karagiorga-Lagana, Vasilis Berdoukas 1 Former Director Thalassaemia Unit, Aghia Sophia Children s Hospital, Athens, Greece, 2 Visiting Professor, University of Southern California, Keck School of Medicine, Children s Hospital of Los Angeles, Division of Hematology/Oncology, Los Angeles, USA Summary: Over the last 20 years the management for Thalassaemia major has improved to the point where we predict that the patients life expectancy will approach that of the normal population. These outcomes result from safer blood transfusions, the availability of three iron chelators, new imaging techniques that allow specific organ assessment of the degree of iron overload and the improvement in the treatment of hepatitis. The ability to prescribe any of the three chelators as well as their combinations has lead to more effective reduction of the total body iron. The ability to determine the amount of iron in the liver and heart by magnetic resonance imaging allowed the prescription of the most appropriate chelation regime for the patients and to reconsider what our aims with respect total body iron should be. Thus, normalizing iron stores not only prevents new morbidities but also reverses many complications such as cardiac failure, hypothyroidism, hypogonadism, impaired glucose tolerance and type 2 diabetes, improving survival and patient s quality of life. Furthermore, outcomes should continue to improve in the future. Starting relative intensive chelation in younger children may prevent short stature and abnormal pubertal maturation as well as other iron related morbidities. Also, further information should become available on the use of other combinations in chelation treatment, some of which have only been used in a very limited fashion to date. New safe oral chelators may also become available that may offer additional ease of use. All these advances in management do require absolute cooperation and understanding on behalf of the parents, children and subsequently the adult him/herself. Only with such cooperation can normal long term survival be achieved as adherence to treatment is now likely the primary barrier to longevity. Βιβλιογραφία 1. Modell B, Khan M, Darlison M, Westwood MA, Ingram D, Pennell DJ. Improved survival of thalassaemia major in the UK and relation to T2* cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn Reson. 2008;10:42. 2. Farmaki K, Tzoumari I, Pappa C, Chouliaras G, Berdoukas V. Normalisation of total body iron load with very intensive combined chelation reverses cardiac and endocrine complications of thalassaemia major. Br J Haematol. 2010;148:466-475. 3. Cohen AR. New advances in iron chelation therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006:42-47. 4. Borgna-Pignatti C, Rugolotto S, De Stefano P, et al. Survival and complications in patients with thalassemia major treated with transfusion and deferoxamine. Haematologica. 2004;89:1187-1193. 5. Angelucci E, Muretto P, Nicolucci A, et al. Effects of iron overload and hepatitis C virus positivity in determining progression of liver fibrosis in thalassemia following bone marrow transplantation. Blood. 2002;100:17-21. 6. Wood JC, Enriquez C, Ghugre N, et al. MRI R2 and R2* mapping accurately estimates hepatic iron concentration in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease patients. Blood. 2005;106:1460-1465. 7. St Pierre TG, Clark PR, Chua-Anusorn W. Measurement and mapping of liver iron concentrations using magnetic resonance imaging. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:379-385. 8. Brittenham GM, Griffith PM, Nienhuis AW, et al. Efficacy of deferoxamine in preventing complications of iron

302 Μ. Καράγιωργα-Λαγανά και Β. Βερδούκας overload in patients with thalassemia major. N Engl J Med. 1994;331:567-573. 9. Berdoukas V, Dakin C, Freema A, Fraser I, Aessopos A, Bohane T. Lack of correlation between iron overload cardiac dysfunction and needle liver biopsy iron concentration. Haematologica. 2005;90:685-686. 10. Piga A, Gaglioti C, Fogliacco E, Tricta F. Comparative effects of deferiprone and deferoxamine on survival and cardiac disease in patients with thalassemia major: a retrospective analysis. Haematologica. 2003;88:489-496. 11. Aessopos A, Fragodimitri C, Karabatsos F, et al. Cardiac magnetic resonance imaging R2* assessments and analysis of historical parameters in patients with transfusion-dependent thalassemia. Haematologica. 2007;92:131-132. 12. Tanner MA, Galanello R, Dessi C, et al. Myocardial iron loading in patients with thalassemia major on deferoxamine chelation. J Cardiovasc Magn Reson. 2006;8:543-547. 13. Borgna-Pignatti C, De Stefano P, Sessa F, Avato F. Hepatocellular carcinoma in thalassemia major. Med Pediatr Oncol. 1986;14:327-328. 14. Anderson LJ, Holden S, Davis B, et al. Cardiovascular T2- star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of myocardial iron overload. Eur Heart J. 2001;22:2171-2179. 15. Wood JC, Tyszka JM, Carson S, Nelson MD, Coates TD. Myocardial iron loading in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease. Blood. 2004;103:1934-1936. 16. Carpenter JP, He T, Kirk P, et al. On T2* magnetic resonance and cardiac iron. Circulation. 2011;123:1519-1528. 17. Au WY, Lam WW, Chu W, et al. A T2* magnetic resonance imaging study of pancreatic iron overload in thalassemia major. Haematologica. 2008;93:116-119. 18. Noetzli LJ, Papudesi J, Coates TD, Wood JC. Pancreatic iron loading predicts cardiac iron loading in thalassemia major. Blood. 2009;114:4021-4026. 19. Sparacia G, Banco A, Midiri M, Iaia A. MR imaging technique for the diagnosis of pituitary iron overload in patients with transfusion-dependent beta-thalassemia major. AJNR Am J Neuroradiol. 1998;19:1905-1907. 20. Lam WW, Au WY, Chu WC, Tam S, Ha SY, Pennell DJ. One-stop measurement of iron deposition in the anterior pituitary, liver, and heart in thalassemia patients. J Magn Reson Imaging. 2008;28:29-33. 21. Papakonstantinou O, Ladis V, Kostaridou S, et al. The pancreas in beta-thalassemia major: MR imaging features and correlation with iron stores and glucose disturbances. Eur Radiol. 2007;17:1535-1543. 22. Wood JC, Noetzl L, Hyderi A, Joukar M, Coates T, Mittelman S. Predicting pituitary iron and endocrine dysfunction. Ann N Y Acad Sci;1202:123-128. 23. Argyropoulou MI, Kiortsis DN, Astrakas L, Metafratzi Z, Chalissos N, Efremidis SC. Liver, bone marrow, pancreas and pituitary gland iron overload in young and adult thalassemic patients: a T2 relaxometry study. Eur Radiol. 2007;17:3025-3030. 24. Propper RD, Cooper B, Rufo RR, et al. Continuous subcutaenous administration of deferoxamine in patients with iron overload. N Engl J Med. 1977;297:418-423. 25. Hussain MA, Green N, Flynn DM, Hussein S, Hoffbrand AV. Subcutaneous infusion and intramuscular injection of desferrioxamine in patients with transfusional iron overload. Lancet. 1976;2:1278-1280. 26. Giardina PJ, Grady RW. Chelation therapy in beta-thalassemia: an optimistic update. Semin Hematol. 2001;38:360-366. 27. Wolfe L, Olivieri N, Sallan D, et al. Prevention of cardiac disease by subcutaneous deferoxamine in patients with thalassemia major. N Engl J Med. 1985;312:1600-1603. 28. Freeman AP, Giles RW, Berdoukas VA, Talley PA, Murray IP. Sustained normalization of cardiac function by chelation therapy in thalassaemia major. Clin Lab Haematol. 1989;11:299-307. 29. Berdoukas V, Bohane T, Tobias V, et al. Liver iron concentration and fibrosis in a cohort of transfusion-dependent patients on long-term desferrioxamine therapy. Hematol J. 2005;5:572-578. 30. Zurlo MG, De Stefano P, Borgna-Pignatti C, et al. Survival and causes of death in thalassaemia major. Lancet. 1989;2:27-30. 31. Tamary H, Goshen J, Carmi D, et al. Long-term intravenous deferoxamine treatment for noncompliant transfusion-dependent beta-thalassemia patients. Isr J Med Sci. 1994;30:658-664. 32. Piga A, Luzzatto L, Capalbo P, Gambotto S, Tricta F, Gabutti V. High-dose desferrioxamine as a cause of growth failure in thalassemic patients. Eur J Haematol. 1988;40:380-381. 33. Albera R, Pia F, Morra B, et al. Hearing loss and desferrioxamine in homozygous beta-thalassemia. Audiology. 1988;27:207-214. 34. Gelmi C, Borgna-Pignatti C, Franchin S, Tacchini M, Trimarchi F. Electroretinographic and visual-evoked potential abnormalities in patients with beta-thalassemia major. Ophthalmologica. 1988;196:29-34. 35. Chan GC, Chan S, Ho PL, Ha SY. Effects of chelators (deferoxamine, deferiprone and deferasirox) on the growth of Klebsiella pneumoniae and Aeromonas hydrophila isolated from transfusion-dependent thalassemia patients. Hemoglobin. 2009;33:352-360. 36. Chung BH, Ha SY, Chan GC, et al. Klebsiella infection in patients with thalassemia. Clin Infect Dis. 2003;36:575-579. 37. Li CK, Shing MM, Chik KW, Lee V, Yuen PM. Klebsiella pneumoniae meningitis in thalassemia major patients. Pediatr Hematol Oncol. 2001;18:229-232. 38. Adamkiewicz TV, Berkovitch M, Krishnan C, Polsinelli C, Kermack D, Olivieri NF. Infection due to Yersinia enterocolitica in a series of patients with beta-thalassemia: incidence and predisposing factors. Clin Infect Dis. 1998;27:1362-1366. 39. Green NS. Yersinia infections in patients with homozygous beta-thalassemia associated with iron overload and its treatment. Pediatr Hematol Oncol. 1992;9:247-254. 40. Wu SF, Peng CT, Wu KH, Tsai CH. Liver fibrosis and iron levels during long-term deferiprone treatment of thalassemia major patients. Hemoglobin. 2006;30:215-218.

Αποσιδήρωση στη Μείζονα Μεσογειακή Αναιμία 303 41. Olivieri NF, Brittenham GM, Matsui D, et al. Iron-chelation therapy with oral deferipronein patients with thalassemia major. N Engl J Med. 1995;332:918-922. 42. Pennell DJ, Berdoukas V, Karagiorga M, et al. Randomized controlled trial of deferiprone or deferoxamine in betathalassemia major patients with asymptomatic myocardial siderosis. Blood. 2006;107:3738-3744. 43. Anderson LJ, Wonke B, Prescott E, Holden S, Walker JM, Pennell DJ. Comparison of effects of oral deferiprone and subcutaneous desferrioxamine on myocardial iron concentrations and ventricular function in beta-thalassaemia. Lancet. 2002;360:516-520. 44. Borgna-Pignatti C, Cappellini MD, De Stefano P, et al. Cardiac morbidity and mortality in deferoxamine- or deferiprone-treated patients with thalassemia major. Blood. 2006;107:3733-3737. 45. Cohen AR, Glimm E, Porter JB. Effect of transfusional iron intake on response to chelation therapy in beta-thalassemia major. Blood. 2008;111:583-587. 46. Wonke B, Wright C, Hoffbrand AV. Combined therapy with deferiprone and desferrioxamine. Br J Haematol. 1998;103:361-364. 47. Grady R, BerdoukasV, Rachmielewitz EA, Giardina PJ. Optimising chelation therapy: Combining deferiprone and deferoxamine. Blood. 2000;96:604a,. 48. Tanner MA, Galanello R, Dessi C, et al. Combined chelation therapy in thalassemia major for the treatment of severe myocardial siderosis with left ventricular dysfunction. J Cardiovasc Magn Reson. 2008;10:12. 49. Tanner MA, Galanello R, Dessi C, et al. A randomized, placebo-controlled, double-blind trial of the effect of combined therapy with deferoxamine and deferiprone on myocardial iron in thalassemia major using cardiovascular magnetic resonance. Circulation. 2007;115:1876-1884. 50. Tsironi M, Deftereos S, Andriopoulos P, Farmakis D, Meletis J, Aessopos A. Reversal of heart failure in thalassemia major by combined chelation therapy: a case report. Eur J Haematol. 2005;74:84-85. 51. Tavecchia L, Masera N, Russo P, et al. Successful recovery of acute hemosiderotic heart failure in beta-thalassemia major treated with a combined regimen of desferrioxamine and deferiprone. Haematologica. 2006;91:ECR19. 52. Wu KH, Chang JS, Tsai CH, Peng CT. Combined therapy with deferiprone and desferrioxamine successfully regresses severe heart failure in patients with beta-thalassemia major. Ann Hematol. 2004;83:471-473. 53. Cappellini MD, Cohen A, Piga A, et al. A phase 3 study of deferasirox (ICL670), a once-daily oral iron chelator, in patients with beta-thalassemia. Blood. 2006;107:3455-3462. 54. Cappellini MD, Porter J, El-Beshlawy A, et al. Tailoring iron chelation by iron intake and serum ferritin: the prospective EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusiondependent anemias. Haematologica;95:557-566. 55. Taher A, Cappellini MD. Update on the use of deferasirox in the management of iron overload. Ther Clin Risk Manag. 2009;5:857-868. 56. Taher A, Cappellini MD, Vichinsky E, et al. Efficacy and safety of deferasirox doses of >30 mg/kg per d in patients with transfusion-dependent anaemia and iron overload. Br J Haematol. 2009;147:752-759. 57. Taher A, El-Beshlawy A, Elalfy MS, et al. Efficacy and safety of deferasirox, an oral iron chelator, in heavily ironoverloaded patients with beta-thalassaemia: the ESCALA- TOR study. Eur J Haematol. 2009;82:458-465. 58. Pennell DJ, Porter JB, Cappellini MD, et al. Continued improvement in myocardial T2* over 2 years of deferasirox therapy in {beta}-thalassemia major patients with cardiac iron overload. Haematologica. 2010. 59. Wood JC, Kang BP, Thompson A, et al. The effect of deferasirox on cardiac iron in thalassemia major: impact of total body iron stores. Blood;116:537-543. 60. Pennell DJ, Porter JB, Cappellini MD, et al. Efficacy of deferasirox in reducing and preventing cardiac iron overload in beta-thalassemia. Blood;115:2364-2371. 61. Wood JC, Kang BP, Thompson A, et al. The effect of deferasirox on cardiac iron in thalassemia major: impact of total body iron stores. Blood. 62. Jetsrisuparb A, Komvilaisak P, Wiangnon S, Jetsrisuparb C. Retrospective Study on the Combination of Desferrioxamine and Deferasirox for Treatment of Iron-overloaded Thalassemic Patients: First Evidence of More Than 2 Years. J Pediatr Hematol Oncol. 63. Balocco M, Carrara P, Pinto V, Forni GL. Daily alternating deferasirox and deferiprone therapy for «hard-to-chelate» beta-thalassemia major patients. Am J Hematol;85:460-461. 64. Berdoukas V, Carson S, Nord A, et al. Combining two orally active iron chelators for thalassemia. Ann Hematol;89:1177-1178. 65. Esposito BP, Breuer W, Sirankapracha P, Pootrakul P, Hershko C, Cabantchik ZI. Labile plasma iron in iron overload: redox activity and susceptibility to chelation. Blood. 2003;102:2670-2677. 66. Daar S, Pathare A, Nick H, et al. Reduction in labile plasma iron during treatment with deferasirox, a once-daily oral iron chelator, in heavily iron-overloaded patients with betathalassaemia. Eur J Haematol. 2009;82:454-457. 67. Pootrakul P, Breuer W, Sametband M, Sirankapracha P, Hershko C, Cabantchik ZI. Labile plasma iron (LPI) as an indicator of chelatable plasma redox activity in ironoverloaded beta-thalassemia/hbe patients treated with an oral chelator. Blood. 2004;104:1504-1510. 68. Walter PB, Macklin EA, Porter J, et al. Inflammation and oxidant-stress in beta-thalassemia patients treated with iron chelators deferasirox (ICL670) or deferoxamine: an ancillary study of the Novartis CICL670A0107 trial. Haematologica. 2008;93:817-825.