ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΦΛΕΒΙΚΗΣ ΘΡΟΜΒΟΕΜΒΟΛΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΤΙΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ Σταυρούλα Τσιάρα MD, PhD, FRCP Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παθολογίας Πανεπιστήμιου Ιωαννίνων
Επιδημιολογία Η ΕΒΦΘ και η ΠΕ (ΦΘΕΝ) αποτελούν σημαντικά αίτια νοσηρότητας και θνητότητας σε νοσηλευόμενους ασθενείς Σοβαρό μεταφλεβιτιδικό σύνδρομο (PTS) (30-35%) Πνευμονική υπέρταση (CTPH) (5%) Θάνατος (10%)
VTE epidemiology in USA Anderson FA, Am J Hem 2007 465.715 VTE 295.982 PE 370.000 deaths 6 EU Countries (Cohen AT, Thromb Haemost 2007) 7 % νεκροτομικά ευρ. ΡΕ 34% fatal PE 59% undiagnosed PE ¾ νοσοκομειακοί θάνατοι
DVT in hospitalized patients ACCP Guidelines Chest 2004
ACCP 2001
H συχνότητα της ΦΘΕΝ παραμένει σταθερά αυξανόμενη Αύξηση των υπερηλίκων ασθενών Αύξηση των ασθενών με νεοπλασίες και χρόνια νοσήματα όπως η ΣΚΑ, ΑΕΕ, ΧΑΠ, IBD Πολυφαρμακία των ηλικιωμένων Αύξηση των παχύσαρκων Αύξηση των παρεμβατικών τεχνικών Τοποθέτηση ΚΦΚ που παραμένουν US Dept of Health and Human Services. 2008 Anderson FA Jr, et al. Arch Intern Med. 1991 Anderson FA Jr, et al. Am J Hematol. 2007 Geerts WH, et al. Chest. 2008
Η προφύλαξη από την VTE έχει κλινική σημασία σε νοσηλευόμενους ασθενείς Δεν είναι προνόμιο των χειρουργικών ασθενών Αυξημένη επίπτωση VTE σε παθολογικούς ασθενείς Αυξημένη θνητότητα «Σιωπηλή» νόσος Βραχυχρόνια χορήγηση UFH, MMBH, fondaparinux μείωσε την εμφάνιση VTE μικρές μελέτες Ο κίνδυνος παραμένει αυξημένος και μετά την έξοδο GeertsWH, et al. Chest. 2008 Hirsch DR, et al. JAMA. 1995 Cohen ΑΤ et al, Haemostasis 1996
Γιατί δεν χορηγείται προφυλακτική αγωγή Κακή η και δυσχερής εκτίμηση του κινδύνου εμφάνισης ΦΘΕΝ Ετερογένεια των ασθενών Υποεκτίμηση της δυνατότητας κινητοποίησης Ασάφεια ως προς τα κριτήρια προφύλαξης Φόβος των αιμορραγιών Κακή χρήση των προφυλακτικών μεθόδων
Αξιολόγηση του κινδύνου
Αξιολόγηση στην είσοδο - RAMs Ασθενείς αυξημένου κινδύνου για ΦΘΕΝ Ασθενείς χαμηλού κινδύνου Εκτίμηση του αιμορραγικού κινδύνου Είδος της αγωγής Αποφυγή προφυλακτικής αγωγής ACCP Chest 2012
Prevention of VTE After Acute Ischemic Stroke: PREVAIL Study NIHSS Score <14 NIHSS Score 14 Occurrence (95% CI) P Occurrence (95% CI) P VTE Enoxaparin 8.3% (5.90-10.70).004 16.3% (10.53-21.97).004 UFH 14.0% (10.91-17.02) 29.7% (22.94-36.49) DVT Enoxaparin 8.1% (5.73-10.48).005 16.3% (10.53-21.97).005 UFH 13.6% (10.54-16.58) 29.1% (22.41-35.88) Sherman DG, et al. Lancet. 2007
DVT/PE Risk The Importance of DVT Prophylaxis in Congestive Heart Failure 38.3 x greater 1.7 X greater 2.8 X greater LVEF >45% LVEF 20-44% LVEF <20% Howell MD, et al. J Clin Epidemiol. 2001;54:810-816
Συνυπάρχοντα νοσήματα και VTE R Hall Cl Appl Thromb Haemost 2013
Padua risk score
ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ 1.180 ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 90 ημέρες Barbar et al JTH 2010
The IMPROVE VTE RAM Low Risk 0-1: <1% Moderate risk 2-3: 1-1,5% High Risk >4: 4%
The IMPROVE Bleed Score Decousus H Chest 2011 Major bleed risk 4.1%
Παράγοντες που αυξάνουν τον αιμορραγικό κίνδυνο Decousus Chest 2011
Αντενδείξεις χορήγησης φαρμακευτικής προφύλαξης Ενεργός αιμορραγία (γαστρεντερικό, ΚΝΣ) Αιμορραγία μέσα στον προηγούμενο μήνα ΗΙΤΤ ΙΙ Αλλεργικές αντιδράσεις στις ηπαρίνες Αρρύθμιστη ΑΥ ΧΝΝ Διαταραχές πηκτικότητας (διαταραχές του αριθμού <70x10 9 /Lκαι της λειτουργικότητας των ΑΜΠΤ, παράταση του INR>1.5 Πρόσφατες οφθαλμολογικές επεμβάσεις Επισκληρίδια αναισθησία<12 ώρες Αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας Διαταραχές πηκτικότητας 8th ACCP Chest 2008
UFH MMBH Fondaparinux ABK Αντιαιμοπεταλιακά Μηχανικά μέσα DOACs Διαθέσιμες προσεγγίσεις ACCP 2009
UFH και LMWΗ HEPARIN vs placebo LMWH vs UFH Καταληκτικά σημεία Belch 1981 CERTAIN 2010 DVT Dahan 1986 CERTIFY 2010 PE, fatal PE Fraisse 2000 EMSG Mortality Gallus 1973 THE PRINCE Bleeding (minor+major) Ibarra Perez 1988 Thrombocytopenia MEDENOX 1999 PREVENT
Heparins vs placebo MEDENOX PREVENT Fondaparinux vs placebo ARTEMIS
Μελέτη MEDENOX 1.100 pts 5-14 d 110 d Sammama M et al, The MEDENOX Study NEJM 1999
Αποτελέσματα enoxaparin 40 mg 63% μείωση του κινδύνου ΦΘΕΝ (p<.001) 65% μείωση του κινδύνου εμφάνισης ΕΒΦΘ (p<.04) Sammama M,The MEDENOX Study NEJM 1999
Αποτελέσματα -63% Sammama M et al, The MEDENOX Study NEJM 1999
Αιμορραγικές επιπλοκές Sammama M et al, The MEDENOX Study NEJM 1999
3. 700 ασθενείς Μελέτη PREVENT Συμμετείχαν ασθενείς με ΣΚΑ, ΧΑΠ, σοβαρές λοιμώξεις ή άλλους σημαντικούς παράγοντες κινδύνου εμφάνισης ΦΘΕΝ Τα καταληκτικά σημεία ήταν ΦΘΕΝ (ΕΒΦΘ, ΠΕ) θάνατοι Dalteparin 5000 IU vs placebo Διάρκεια θεραπείας 14 ημέρες Cohen AT The PREVENT Study, Circulation 2004
Αποτελέσματα -45% Νόσος Όφελος ΣΚΑ 27% ΧΑΠ 28% Λοιμώξεις 54% Ρευματικά ν. 3% Ηλικιωμένοι 48% Παχύσαρκοι 36% Κιρσοί 66% Χρόνια ΚΑ 29% Cohen AT The PREVENT Study, Circulation 2004
Μελέτη ARTEMIS Cohen AT The ARTEMIS Trial, BMJ 2006
The ARTEMIS Trial Cohen AT The ARTEMIS Trial, BMJ 2006
The ARTEMIS Trial Aποτελέσματα -47% p: 0.03 Cohen AT The ARTEMIS Trial, BMJ 2006
VTE Prophylaxis in Acutely Ill Medical Patients Primary Efficacy End Points: Implications for Clinical Practice Trial VTE RRR MEDENOX 1 Distal and proximal 63% venographic DVT + symptomatic VTE + fatal PE PREVENT 2 Compression 45% ultrasonographic DVT + symptomatic VTE + fatal PE ARTEMIS 3 Distal and proximal 47% venographic DVT + symptomatic VTE + fatal PE # Needed to Treat 10 45 20 1. Samama MM, et al. N Engl J Med. 1999;341(11):793-800. 2. Leizorovicz A, et al. Circulation. 2004;110(7):874-879. 3. Cohen AT, et al. BMJ. 2006;332(7537):325-329.
Leizorovicz Circulation 2004
Mismetti 2000 Thromb Haemost Heparins vs placebo
Υπάρχει όφελος από την προφύλαξη vs placebo? ACCP Chest 2009
UFH vs LMWH 6 μελέτες (1995-2010) ΜΜΒΗ 2961, UFH 2981 Enoxaparin, certoparin, nadroparin Acutely Ill, Hospitalized, COPD, motor dist
ΜΜΒΗ vs UFH in preventing DVT 2009
ΜΜΒΗ vs UFH in preventing Fatal PE 2009
ΜΜΒΗ vs UFH in preventing all cause mortality 2009
ΜΜΒΗ vs UFH in preventing non-fatal PE
ΜΜΒΗ vs UFH Major bleeding
ΜΜΒΗ vs UFH MINOR BLEEDING
ΜΜΒΗ vs UFH and thrombocytopenia
Mismetti et all thromb Haemost 2000 LMWHs vs UFH
Υπάρχει όφελος από την προφύλαξη LMWHvsUFH? ACCP Chest 2009
Προφύλαξη και αντιαιμοπεταλιακά Διαφορετική παθογένεια Χαμηλό κόστος Μελέτες σε ορθοπαιδικούς ασθενείς (ΡΕΡ trial)
Προφύλαξη και αντιαιμοπεταλιακά
ΜΗΧΑΝΙΚΑ ΜΕΣΑ GCS IPC Μικρότερο κίνδυνο αιμορραγίας
VTE AND GCS CLOTS TRIAL Lancet 2010
VTE AND GCS
IPC -VTE
ΜΗΧΑΝΙΚΑ ΜΕΣΑ Μικρότερο κίνδυνο αιμορραγίας από τη φαρμακευτική προφύλαξη IPC: προφύλαξη από ΕΒΦΘ όχι όμως και ΠΕ Κόστος Συμμόρφωση Σωστή χρήση IPC: συνήθως δεν λειτουργούν όταν ο ασθενής κινείται ή μεταφέρεται 9 th ACCP
Διάρκεια προφύλαξης
6, 085 pts
EXCLAIM RESULTS
9 th ACCP Είναι χρήσιμη η Μακράς Διάρκειας Προφύλαξη?
Περίοδοι αυξημένου θρομβοεμβολικού κινδύνου σε παθολογικούς ασθενείς Lester W, Heart 2013
Περίοδος της νοσηλείας 6-14 ημέρες Ολιγο-συμπτωματική ή ασυμπτωματική νόσος Χαμηλά ποσοστά νεκροτομών MEDENOX, PREVENT ARTEMIS : 14 d θεραπεία
Από την έξοδο 45 th ημέρα
VTE INCIDENCE DURING 3 MONTHS Spyropoulos A Chest 2011
Επαναξιολόγηση του κινδύνου κατά την έξοδο D-Dimers Ενδεικτικά της ενεργοποίησης της πήξης Αρνητική προγνωστική αξία Αυξημένα D-Dimers σε νοσηλευόμενους: ενδεικτικά αυξημένου κινδύνου VTE
IMPROVEDD RISK SCORE IMPROVEDD VTE Risk Score
Spyropoulos A Thromb Hemost 2017
Η θέση των DOACs στην πρόληψη της ΦΘΕΝ ADOPT Study APEX Study MAGELAN Study MARINER Study
P=0.44 P=0.04 4.400 pts Apixaban 2.5 x 2 x 30 d vs Enoxaparin 40 mg 6-14 d CUS 30 d
ADOPT Trial
Non inferior 6.000 pts Enoxaparin 40 mg x10±4 d Rivaroxaban 10 mgx1x35±4 d D10±4 p=0.003 D35±4 p=0.02
Safety
MAGELLAN Trial
ΤΡΕΧΟΥΣΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ Υψηλού κινδύνου νοσηλευόμενοι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν αγωγή με UFH, MMBH, fondaparinux (Grade 1B) Χαμηλού κινδύνου νοσηλευόμενοι ασθενείς ΔΕΝ πρέπει να λαμβάνουν αγωγή (Grade 1B) Η αγωγή πρέπει να συνεχίζεται όσο διαρκεί η ακινητοποίηση ή η νοσηλεία (Grade 2B) 9 th ACCP 2012
ACCP Guidelines
Ασθενείς υψηλού αιμορραγικού κινδύνου Ασθενείς υψηλού αιμορραγικού κινδύνου ή με ενεργό αιμορραγία ΔΕΝ πρέπει να λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή αγωγή (Grade 1B) Σε ασθενείς υψηλού αιμορραγικού κινδύνου ή με ενεργό αιμορραγία συνιστάται εφαρμογή μηχανικών μέσων (Grade 1C) Επί επιμονής του θρομβωτικού κινδύνου διακοπή των μηχανικών μέσων και έναρξη φαρμακευτικής αγωγής (Grade 2B) 9 th ACCP 2012
REAL life
68 183 ασθενείς Η μελέτη ENDORSE Εκτιμήθηκε ο κίνδυνος εμφάνισης ΦΘΕΝ και η χορήγηση προφυλακτικής αγωγής 7th ACCP Consensus Conference Cohen AT et al ENDORSE Study Lancet 2008
Στρατολόγηση των ασθενών Cohen AT et al ENDORSE Study 2008
Cohen AT et al ENDORSE Study 2008 Παράγοντες κινδύνου
Αγωγή Παθ/κοι ασθενείς Χ/κοι ασθενείς Καμία 52% 36% LMWH 30% 46% UFH 9% 8% VKA 4% 2% Anti-Xa 0.1% 0.2% Cohen AT et al ENDORSE Study 2008
Despite Evidence, Medical Patients at Risk Remain Unprotected ENDORSE 1 IMPROVE 2 No. of patients At risk for VTE Receiving ACCP Tx Medical Surgical 37,356 30,827 42% 64% 40% 59% No. of patients VTE prophylaxis United States Other Countries 3,410 11,746 1852 (54%) 5788 (49%) LMWH 476 (14%) 4657 (40%) UFH 717 (21%) 1014 (9%) 1. Cohen AT, et al. Endorse Study 2. Tapson VF, et al. Chest. 2007;132(3):936-945.
Συμμετείχαν 898 pts 347 (38%) high risk 133 (14%) έλαβαν αγωγή 113 (12%) ACCP Cohen AT et al ENDORSE Study 2008
Τι συμβαίνει στην Ελλάδα Cohen AT et al ENDORSE Study 2008
R Hall, Heart 2013
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΟΥ ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΣΤΗΝ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Πρέπει να γίνεται και στην έξοδο εκτίμηση του θρομβωτικού κινδύνου? ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΓΩΓΗΣ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΙΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ACCP ΦΑΡΜAΚΑ ΕΚΛΟΓΗΣ ΠΑΡΑΜΕΝΟΥΝ ΟΙ ΜΜΒΗ Η UFH ΚΑΙ ΤΟ FONDAPARINUX Εκτίμηση του αιμορραγικού κινδύνου DOACs???
Στόχοι για το μέλλον Καλύτερη αναγνώριση των παραγόντων κινδύνου Ενσωμάτωση βιοδεικτών - «μετρητός» κίνδυνος Ειδικές κατηγορίες ασθενών Μεγαλύτερη προσήλωση στις οδηγίες ACCP για την προφύλαξη Καλύτερα σχεδιασμένες μελέτες για την μακράς διάρκειας προφύλαξη «Ευκολότερα» φάρμακα