ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΛΑΦΑΡΑΣ ΧΡΗΣΤΟΣ, MD, PhD, Καρδιολόγος, Διευθυντής Ε.Σ.Υ Α.Ν.Θ Θεαγένειο, Θεσσαλονίκη ΜΑΙΟΣ 2019

ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΠΟΛΥΠΑΡΑΓΟΝΤΙΚΕΣ ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Aging Hypertension Valvular disease Barrett-Lee PJ., et al. JCO 2009; Ewer MS., et al. JCO 2007

Ο ΕΥΑΛΩΤΟΣ ΑΣΘΕΝΗΣ

ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ - Καρδιακή ανεπάρκεια - Αρρυθμίες - Ισχαιμία μυοκαρδίου - Θρομβοεμβολικά επεισόδια

ΟΡΙΣΜΟΣ ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ

Α. ΚΛΑΣΙΚΟΙ ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΑΝΘΡΑΚΥΚΛΙΝΩΝ Clinical presentation acute or subacute early onset chronic progressive cardiotoxicity late onset chronic progressive cardiotoxicity

ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΑΝΘΡΑΚΥΚΛΙΝΩΝ heart damage that develops immediately after the infusion of the drug or within a week of therapy a depression of myocardial function which occurs during the treatment or within the first yearafter treatment this occurs at least 1 year after the end of treatment. Late on effects can occur up to 20 years after completion of anthracycline therapy Giantris A., et al. Crit Rev Oncol Hematol 1998 Albini A., et al. J Natl Cancer Inst 2010

ΚΛΑΣΙΚΟΙ ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΑΝΘΡΑΚΥΚΛΙΝΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Ηλικία >70 έτη, παιδιά Αθροιστική δόση Ακτινοβολία στο αριστερό ημιθωράκιο Καρδιακή νόσος Υπέρταση Ηπατική νόσος Συνδυασμός με άλλα καρδιοτοξικά φάρμακα Φύλο Zamorano JL, et al, Eur J Heart Fail. 2017;19:9-42. Anker M, et al.heart Failure 2018;1083-1091.

ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΑΝΘΡΑΚΥΚΛΙΝΩΝ

Mechanism of cardiotoxicity : The cardiotoxicity of the drug has been attributed to a large number of effects, including apoptosis, alterations in iron homeostasis, deregulation of calcium homeostasis both in the sarcoplasmic reticulum and in the mitochondria, and mitochondrial dysfunction. However, the common trigger of these events appears to be linked to an oxidative stress caused by the production of reactive oxygen species (ROS).

Zamorano JL, et al, Eur J Heart Fail. 2017;19:9-42.

Β. ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΤΡΑΣΤΟΥΖΟΥΜΑΜΠΗ-ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ

ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΡΑΣΤΟΥΖΟΥΜΑΜΠΗΣ

Β. ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΤΡΑΣΤΟΥΖΟΥΜΑΜΠΗΣ Herceptin ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑ

Cumulative incidence of heart failure and/or cardiomyopathy (HF/CM) in women with invasive breast cancer over 5 years by adjuvant chemotherapy group. Adjusted cumulative incidence of HF/CM and number of patients at risk by exposure group. (anthracycline only, trastuzumab only, anthracycline + trastuzumab, other chemotherapy, or none) for the first 5 years of follow-up.

ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΚΛΑΣΙΚΗΣ ΚΑΙ ΣΥΓΧΡΟΝΗΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Α. ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑ ΑΠΟ ΑΝΘΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ - Τύπος Ι - Δοσοεξαρτώμενη - Ιστολογικές αλλοιώσεις - Μόνιμη βλάβη - Aθροιστική δόση - Παράγοντες κινδύνου: ακτινοθεραπεία, ηλικία Β. ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑ ΑΠΟ ΤΡΑΣΤΟΥΖΟΥΜΑΜΠΗ - Τύπος ΙΙ - Μη δοσοεξαρτώμενη - Χωρίς τυπικές ιστολογικές βλάβες - Δε σχετίζεται με αθροιστική δόση - Αναστρέψιμη μυοκαρδιακή δυσλειτουργία - Παράγοντες κινδύνου: ανθρακυκλίνες, πακλιταξέλη, κυκλοφωσφαμίδη,καρδιακή νόσος, ΒΜΙ>25kg/m 2 Barrett-Lee PJ., et al. Ann Oncol 2009, Ewer MS., Eur J Cancer 2007, Rahman AM., et al., Int J Nanomedicine 2007

LV Ejection Fraction (%) ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ Type I and II 1 2 Type II δρά αθροιστικά Type I μόνιμη κυτταρική βλάβη Type II κυτταρική δυσλειτουργία Type I Type II Επιδεινώνει την κυτταρική βλάβη Ι 3 Type I βλάβη 4 εξελίσσεται Myocardial Remodeling is Progressive Type I Type II Injury (permanent cell damage) 60 50 40 30 20 +Asymptomatic Treatment for heart failure (Cardenale et al) asymptomatic modified from: Mann DL; Circ 1999 Sequential Stress Natural progression symptomatic Time (Years) Uncompensated CHF Type I Type II (τραστουζουμάμπη t1/2 25 μέρες, κυκλοφορία 18 εβδομάδες) επιδεινώνει Type I βλάβη και προκαλεί κυτταρικό θάνατο EAEMP 2001; Adapted from Mann, 1999.

ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ Raschi E, De Ponti F. Intern Emerg Med 2012

Μυοκαρδιοπάθεια Takotsubo Η μυοκαρδιοπάθεια Takotsubo, είναι μια ταχέως αναστρέψιμη μορφή της οξείας καρδιακής ανεπάρκειας η οποία κλασικά ενεργοποιείται από στρεσογόνους παράγοντες - κορυφαία ακινησία ΑΚ με υπερδυναμική συστολή των βασικών τμημάτων αυτής (δίκην αερόστατου) - απουσία αποφρακτικής στεφανιαίας νόσου - ιδιαίτερη μορφή η πρόκληση από χημειοθεραπευτικά φάρμακα (chemotherapy induced takotsubo cardiomyopathy) Ozturk MA, et al;blood Coagul. Fibrinolysis 2013;24:90-4 Smith SA, et al: Heart Fail Clin. 2013;9:233-42 Kim L, et al: J Inv. Cardiol. 2008; 20:338-40

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΚΑΡΔΙΑΚΟΥ ΡΥΘΜΟΥ Κολποκοιλιακοι Αποκλεισμοί

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΚΑΡΔΙΑΚΟΥ ΡΥΘΜΟΥ

Παθοφυσιολογία Παράγοντες που επιβαρύνουν την μυοκαρδιακή αιμάτωση σε ογκολογικούς-αιματολογικούς ασθενείς Αθηρωματικές βλάβες στεφανιαίων Μηχανικά αίτια (εξωτ. πίεση) Καρδιακοί Παράγοντες Ακτινική στεφανιαία νόσος Εμβολή στεφανιαίων

Παθοφυσιολογία Παράγοντες που επιβαρύνουν την μυοκαρδιακή αιμάτωση σε ογκολογικούς-αιματολογικούς ασθενείς Αναιμία Υποξία Υπεργλοιότητα Εξωκαρδιακοί παράγοντες Ηλεκτρολυτικές Διαταραχές- Αρρυθμίες Καρδιοτοξικότητα αντινεοπλασματικών φαρμάκων

ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ Μηχανισμός μυοκαρδιακής βλάβης - Αναστολή αναγέννησης των ενδοθηλιακών κυττάρων - Αποκάλυψη υπενδοθηλιακού κολλαγόνου - Υπερέκφραση ιστικού παράγοντα Θρόμβωση

General recomentations VTE cancer Patients with active or recent cancer admitted to hospital should receive thromboprophylaxis throughout their admission unless contraindicated (2C) Outpatients with active cancer should be assessed for thrombosis risk and although most do not routinely require thromboprophylaxis it should be considered for high risk patients (2B) Patients with myeloma receiving thalidomide or lenalidomide should be risk assessed for venous thromboembolism and offered thromboprophylaxis unless there is a contraindication (1A) In patients with cancer-associated thrombosis initial treatment should be with low molecular weight heparin for six months if tolerated (1A) In the presence of active malignancy, anticoagulation should be continued taking into consideration patient status and wishes and considering bleeding risk. There is a rationale but little direct evidence for preferring to continue to use low molecular weight heparin (2B) Cancer patients with incidental pulmonary embolus or deep vein thrombosis should be therapeutically anticoagulated as for symptomatic disease (1C)

ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ (LVEF)

End-diastolic endocardial tracing obtained from the apical four-chamber view after the administration of contrast for the calculation of LVEF in a patient with inadequate 2D echocardiographic images

ΠΡΩΙΜΗ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΔΕΙΚΤΗΣ TEI Μετά χ/θ με ανθρακυκλίνες

ΠΡΩΙΜΗ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ Tissue Doppler Reductions in pulsed DTI e velocities in the setting of anthracycline-induced CTRCD. (A,B) Septal and lateral e velocities were 8 and 15 cm/sec, respectively, before the initiation of therapy. (C,D) Septal and lateral velocities decreased to 4 and 5 cm/sec, respectively, during anthracycline therapy.

ΠΡΩΙΜΗ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΔΕΙΚΤΗΣ TDI TEI

Speckle Tracking Echocardiography-Based Peak Systolic Strain Measurements in a Patient With Breast Cancer Prior to Initiation of Cytotoxic Chemotherapy (A) Global longitudinal strain (GLS), (B) global radial strain (GRS), and (C) global circumferential strain (GCS). The left panels show the direction (arrows demonstrate the direction) in which various strain parameters are being measured. The middle panels demonstrate the segmental strain values (except for circumferential strain). The right panels illustrate the regional strain curves. Circumferential strain curves in the bottom right panel highlight the segmental variability in measurements, illustrating the challenges with this specific strain measurement. Reported normal value for GLS is 19.7% (95% confidence interval [CI]: 20.4% to 18.9%), for GRS 47.3% (95% CI: 43.6% to51.0%), and GCS 23.3% (95% CI: 24.6% to 22.1%) (68). AVC Ό aortic valve closure.

The Utility of Early Strain Changes to Predict Subsequent Cardiotoxicity The images demonstrate a bull s eye plot of strain values for each of the 17 myocardial segments. A patient receiving cytotoxic chemotherapy had normal baseline strain and left ventricular (LV) ejection fraction (EF) (left). Six months into therapy, the LVEF dropped by 6% but did not meet criteria for cardiotoxicity. However, the peak systolic globallongitudinal strain (GLS) fell by 15.4% (a significant change based on the literature). Then, by 12 months there was a clinically significant fall in LVEF meeting the criteria for cardiotoxicity. LVEF was calculated using the Biplane Simpson s method. 6M Ό 6 months; 12M Ό 12 months.

ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΑΝΘΡΑΚΥΚΛΙΝΩΝ Διαίρεση της δόσης Καρδιοπροστατευτικοί παράγοντες (δέσμευση ελευθέρων ριζών αμιφοστίνη, ενδοκυττάριες χηλικές ενώσεις δεξτραζοξάνη) Λιγότερο καρδιοτοξικά ανάλογα (μιτοξανθρόνη) Εξατομίκευση της αθροιστικής δόσης (LVEF) Τροποποίηση της φαρμακοτεχνικής (λιποσωμιακή, πεγκυλιωμένη αδριαμυκίνη)

Algorithm for the management of cardiotoxicity in patients receiving anthracyclines. Curigliano G et al. Ann Oncol 2012;23:vii155-vii166

ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΓΡΑΜΜΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΤΡΑΣΤΟΥΖΟΥΜΑΜΠΗ Mayo Clinic Proceedings 2014 : 89, 1287-1306

ESC, Guidelines HF algorithm επλερενόνη ιβαμπραδίνη pace

Take home messages Individualized strategy Risk stratification is of great value Close monitoring is suggested in high risk oncologic patients who should receive severe cardiotoxic therapy Multidisciplinary approach (cardio-oncology) Therapeutic strategies according ESC guidelines

Factors Associated with Reduction In Cancer Mortality Early Detection Radiation Therapy Surgery Adjuvant Systemic Therapy Hormonal Therapy and or Chemotherapy Cardio-oncology