ENDOKRINI SISTEM ČOVEKA Doc. dr Snežana Marković Institut za biologiju i ekologiju Prirodno-matematički fakultet Univerzitet u Kragujevcu
ENDOKRINI SISTEM HORMONI Kontrolni sistemi organizma: nervni i endokrini, imuni Medijatori (prvi glasnici) neurotransmiteri, hormoni, citokini, hemokini Uloga hormona u metaboličkim procesima organizma, rastu i razmnožavanju Hormon hemijsko jedinjenje koje ćelija ili grupa ćelija luči u telesne tečnosti da bi kontrolisala druge ćelije tela Endokrine žlezde / organi: 1. Hipofiza adenohipofiza i neurohipofiza 2. Štitna žlezda tiroidea 3. Paratireoidna žlezda 4. Nadbubrežne žlezde 5. Pankreas 6. Polne žlezde jajnici i testisi 7. Placenta Hormoni endokrini, parakrini i autokrini (prema mestu delovanja); ciljne ćelije. Ciljni organ Hormoni prema hemijskoj strukturi: A) steroidni od holesterola B) derivati tirozina tireoidni hormoni i hormoni srži nadbubrega C) proteini (peptidi) sinteza na endoplazmatičnom retikulumu preprohormon prohormon obrada u Goldžijevom aparatu ekskretorne vezikule Kontrola količine izlučenih hormona uloga negativne/pozitivne povratne sprege Efekat delovanja hormona može biti brz (nekoliko sekundi / minuta) i spor / produžen
HORMONSKI RECEPTORI proteini na membrani, u citoplazmi, ili jedru ćelije Regulacija broja receptora Tipovi receptora: 1. ligand-zavisni jonski kanali (nikotinski Ach receptor) 2. G (GTP) protein-zavisni receptori indirektno regulišu neki enzim ili jonski kanal u ćeliji Aktivacija adenilat ciklaze camp protein kinaze A ( metabolički procesi) / ili camp-creb vezivanje za CRE na DNK ekspresija gena (somatostatin, npr.) Regulacija jonskih kanala (muskarinski Ach receptor u srcu aktivira K kanal) G-zavisni proteini koje aktivira svetlost (rodopsin) G-zavisni receptori koji aktiviraju fosfolipazu C razlaže fosfoinozitide membrane nastaju IP3 ( oslobađanje Ca Ca/kalmodulin) i DAG ( sa Ca aktivacija protein kinaze C) Ca/kalmodulin azot oksid sintaze (NOS) NO guanilat ciklaza cgmp protein kinaza G relaksacija glatkih mišića 3. receptor-enzim (receptori vezani za enzime) Ser /Thr ili Tyr kinaze faktori rasta, citokini aktivacija citosolnih transkripcionih faktora ekspresija gena 4. intracelularni receptori - transkripcioni faktori nakon aktivacije vezuju se za HRE (hormon responsive elements) u DNK Sekundarni glasnici camp, cgmp, Ca 2+, inzitol trifosfat (IP3), diacil glicerol (DAG) Adrenalin Gprotein vezani receptori AC camp Receptori steroidnih hormona intracelularni proteinski receptor receptor-hormon jedro aktivacija transkripcionih faktora ekspresija gena Receptori tireoidnih hormona proteinski receptori u jedru aktivacija transkripcionih faktora ekspresija preko sto gena inteziviran metabolizam ćelija
HIPOTALAMO-HIPOFIZNI SISTEM Hipofiza 1 cm, 0.5-1.0 g, u turskom sedlu na bazi mozga Hipotalamus hipofizna peteljka hipofiza Adenohipofiza, pars intermedia, neurohipofiza Adenohipofiza luči Somatotropne ćelije somatotropni hormon (somatotropin, hormon rasta) Kortikotropne ćelije adrenokortikotropni hormon (ACTH) Tireotropne ćelije tireotropni hormon (TSH) Gonadotropne ćelije folikostimulirajući hormon (FSH), lutenizirajući hormon (LH) Luteotropne ćelije - prolaktin Pars intermedia ili adenohipofiza luči α-melanostimulirajući hormon (α-msh) Neurohipofiza luči vazopresin (antidiuretski hormon ADH) i oksitocin Proopiomelanokortin (POMC) peptidni prekursor ACTH, β-endorfina (analgetik i imunomodulator) i α-msh (regulacija telesne težine i stimulacija melanocita) HIPOTALAMUS relejna stanica (sabirni centar) za signale iz spoljašnjosti i unutrašnjosti organizma, prijem i obrada signala iz svih delova nervnog sistema Emotivne reakcije (bol, depresivne ili uzbudljive misli i emcije); Mirisne draži; Nivo vode, elektrolita, hranljivih materija, hormona u krvi Hipotalamo-hipofizni portni sistem HIPOTALAMUS LUČI OSLOBAĐAJUĆE I INHIBIRAJUĆE FAKTORE TRH, CRH, GHRH i GHIH, GnRH, PIF eminentia mediana portni venski krvotok adenohipofiza Periferni hormoni (ADH, noradrenalin, neuropeptid Y, dopamini, opioidi, VIP) regulišu dodatno lučenje adenohipofize
SOMATOTROPNI HORMON (STH) Protein, 191 AK, 22005 Da Indukuje rast svih tkiva u organizmu koja su sposobna da rastu (proliferacija, veličina i diferencijacija ćelija - posebno mišića i kostiju) STH indukuje: 1. povećanje sinteze proteina u svim ćelijama 2. povećava mobilizaciju masnih kiselina iz masnog tkiva i njihovu oksidaciju 3. smanjenje korišćenja glukoze u ćelijama hiperglikemija STH se više luči nakon spavanja, fizičkog rada, gladovanja, hipoglikemije, uzbuđenja, traume GHRH i GHIH (somatostatin) iz hipotalamusa Somatostatin se luči i u Langerhansovim ostravcima pankreasa i inhibira lučenje insulina i glukagona Patuljasti rast; lečenje human growth hormon (hgh) iz leševa, dobijen genetskim inženjeringom
NEUROHIPOFIZA Od glijalnih ćelija (pituiciti) i nervni završeci neurona hipotalamusa Hipotalamus supraoptičko jedro (dominantno luči ADH) i paraventrikularno jedro (dominantno oksitocin) ADH i oksitocin vezani sa neurofizinom se transportuju aksonima do neurohipofize deponuju se u vezikulama egzocitoza stimulisana nervnim impulsom ADH i oksitocin su oligopeptidi (po 9 AK) ADH deluje na propustljivost distalnog tubula nefrona i sabirnih cevčica za vodu; osmoreceptori u hipotalamusu U većim koncentracijama ADH deluje vazokonstriktorno na arteriole povećanje krvnog pritiska; Smanjena aktivnost receptora u srčanim komorama, aortama i karotidama koji reaguju na istezanje (pri hipovolemiji) stimulišu lučenje ADH Oksitocin stimulacija gravidnog uterusa, stimulacija laktacije
TIREOIDNA I PARATIREOIDNA ŽLEZDA Tireoidea od dva režnja oko traheje ispod larinksa Tireoidea luči tiroksin (T4) i trijodtironin (T3) stimulišu metaboličke procese, kao i kalcitonin (parafolikularne ćelije) Paratireoidea četiri na zadnjoj strani tireoidee luči paratireoidni hormon (parathormon) KALCITONIN (usporava resorpciju Ca iz kostiju) i PARATHORMON (stimuliše resorpciju Ca iz kostiju) regulišu nivo kalcijuma u krvi Smanjena koncentracija estrogena povećava senzitivnost na resorptivno dejstvo PTH Kalcitriol (nastaje od holekalciferola vitamin D3, u koži, bubrezima) stimuliše resorpciju Ca 2+ u crevima i pospešuje mineralizaciju kostiju
TSH stimuliše lučenje T3 i T4 90% T4 i 10% T3 delimično T4 prelazi u T3 u tkivima; T3 je četiri puta potentniji Tireoidea od folikula tireocite, koloid (tireoglobulin sa T3 i T4); hormoni iz koloida tireocite krv Jod unet hranom u organizam digestivni trakt krvotok tireocite jodidna pumpa tireoglobulin (140 Tyr vežu J) sinteza T3 i T4 (kombinacijom mono- i dijodtirozina) kao deo tireoglobulina koloid Oslobađanje T3 i T4 tireocite pinocitozom iz koloida preuzimaju tireoglobulin sa T3 i T4 sa lizozomima digestivna vezikula oslobađanje T3 i T4 u cirkulaciju; dejodaza odcepljuje jod od mono- i dijodtirozina U plazmi T3 i T4 se vezuju za tiroksin-vezujući globulin (80%), tiroksinvezujući prealbumin (10-15%) T3 i T4 se otpuštaju u ćelije vezuju se za proteine plazme receptori u jedru Dug latentni period T4 (oko 4x kraći kod T3)
FUNKCIJE T3 I T4 U TKIVIMA U ćeliji T4 (10%) se dejodiranjem pretvara u T3 (90%) aktivacija nuklearnih receptora (TF) TF kao heterodimeri se vezuju za HRE (Hormon Responsive Elements) ekspresija gena Kada T3 nije vezan za svoj nuklearni receptor (TF) za TF se vezuju nuklearni korepresori (NcoR i SMRT) aktivacija histon deacetilaza nema ekspresije gena Efekti T3 i T4 Ubrzan metabolizam, stimulisani rast mladih osoba, mentalnih procesa i aktivnost endokrinih žlezda Povećanje broja i aktivnosti mitohondrija više ATPa Stimulisana aktivnost Na, K-ATPaze Stimulacija razvoja mozga u fetalnom periodu i tokom prvih godina postnatalnog perioda TRH (tripeptid) IZ HIPOTALAMUSA hipotalamo-hipofizni portni sistem membranski receptori tireotropnih ćelija ADENOHIPOFIZE aktivacija fosfolipidnog sistema fosfolipaza C, DAG, Ca 2+ lučenje TSH membranski receptor na TIREOCITAMA adenilat ciklaza camp protein kinaza A stimulacija aktivnosti tireocita sinteza, deponovanje i lučenje T3 i T4 efekti na ćelijama i inhibicija sinteze TRH i TSH negativnom povratnom spregom Hladnoća
HORMONI NADBUBREŽNE ŽLEZDE Parne u masnom tkivu iznad bubrega Srž (nervnog porekla - simpatikus, luči adrenalin i noradrenalin) i kora (luči kortikosteroide mineralo-, gliko-, androgene) Lipoproteini male gustine bogati holesterolom iz cirkulacije membranski receptori na ćelijama kore NB endocitoza sinteza kortikosteroida iz holesterola u mitohondrijama i endoplazmatičnom retikulumu kortizol za transkortin, aldosteron slabo vezan za proteine plazme ciljna tkiva CRH iz hipotalamusa ACTH iz adenohipofize hormoni kore nadbubrega
Mineralokortikosteroidi ALDOSTERON (kortikosteron i deoksikortikosteron imaju manju aktivnost) u zoni glomerulosa Aldosteron stimuliše retenciju Na, a izbacivanje K u distalnim tubulima nefrona i sabirnim cevčicama bubrega; isto delovanje ispoljava u znojnim i pljuvačnim žlezdama i crevnom epitelu Aldosteron citoplazmatski receptor aktiviran hormon-receptor (TF) HRE u DNK ekspresija gena sinteza proteina bitnih za membranski transport Na i K (Na, K-ATPaza, protein Na kanala) Koncentracija Na i K u cirkulaciji, sistem reninangiotenzin i ACTH stimulišu lučenje aldosterona
GLIKOKORTIKOIDI KORTIZOL, kortikosteron Kortizol citoplazmatski receptor aktiviran hormon-receptor (TF) HRE u DNK ekspresija gena sinteza proteina bitnih za ostvarivanje efekata kortizola Efekti kortizola: Metabolizam ugljenih hidrata stimulacija glikoneogeneze, smanjeno iskrišćavanje glukoze u ćelijama i hiperglikemija Metabolizam proteina smanjenje količine proteina u svim ćelijama, osim u hepatocitima i krvi (povećanje) ove promene prati i transport AK Metabolizam masti mobilizacija MK iz masnog tkiva, više MK u krvi, MK kao izvor energije Stres (traume, infekcije, toplo/hladno, stimulacija simpatikusa, hirurška intervencija, nekrotišuće materije, sputavanje kretanja, iscrpljujuće bolesti) ACTH kortizol Antiinflamatorno delovanje sprečavanje zapaljivih procesa i inhibicija već nastalih zapaljenja Smanjenje broja eozinofila i limfocita Stimulacija kardiovaskularnih aktivnosti; kortizol adrenalin iz srži nadbubrega, angiotenzinogen u jetri U visokim količinama kortizol oštećuje sluzokožu želuca čir
Antiinflamatorno delovanje kortizola Zapaljenje: oštećeno tkivo luči histamin, bradikinin, proteolitičke enzime,... vazodilatacija - eritem izlivanje plazme u povređeno tkivo, koagulacija netestasti edem infiltracija leukocita zaceljenje tkiva Kortizol sprečava razvoj zapaljenja stabilizacija lizozoma, smanjena propustljivost kapilara, smanjena migracija i fagocitoza leukocita, inhibicija diferenciranja limfocita, smanjeno lučenje IL-1 (nadražuje termoregulatorni centar u hipotalamusu) Kortizol izaziva prestanak zapaljenja blokiranje faktora zapaljenja i pomaže zacelenju Kortizol smanjuje zapaljive reakcije prilikom alergijskih stanja Kortizol smanjuje broj eozinofila i limfocita u krvi, atrofija limfnog tkiva; povećanje broja eritrocita Pri jakim infekcijama, IL1, IL2 i TNFα stimulišu lučenje CRH ACTH kortizol
STRES Kontrola hipotalamus (CRH) hipofiza (ACTH) nadbubrežne žlezde (kortizol > androgeni > aldosteron) CRF 41 AK, luči se u paraventrikularnom jedru hipotalamusa, u vezi sa limbičkim sistemom i donjim delom moždanog stabla ACTH 39 AK, ili 24 AK, deluje na membranske receptore u ćelijama kore NB adenilat ciklaza camp enzimi za sintezu kortikosteroida ključni enzim dezmolaza (prevodi holesterol u pregnenolon) Stres - traume, infekcije, toplo/hladno, stimulacija simpatikusa, hirurška intervencija, nekrotišuće materije, sputavanje kretanja, iscrpljujuće bolesti Stres (fizički, mentalni) stimulusi iz donjih delova moždanog stabla i limbičkog sistema paraventrikularno jedro hipotalamusa / adrenalin CRH ACTH kortizol (androgeni?) Visoke koncentracije kortizola ihibiraju lučenje CRH i ACTH negativnom povratnom spregom Efekti akutnog i hroničnog stresa Kortikotropne ćelije adenohipofize luče preprohormon-proopiomelanokortin od ACTH, MSH (melanostimulirajući hormon), β-lipotropina i β-endorfina MSH melanin u epidermalnim ćelijama kože Androgeni nadbubrega najviše dehidroepiandrosteron, male količine estrogena i progesterona EPIFIZA luči melatonin spavanje, mir, depresija
HORMONI SRŽI NADBUBREŽNE ŽLEZDE Srž simpatička ganglija bez postganljijskih neurona Simpatički nervi (preganglijski, oslobađaju Ach) inervišu srž NB adrenalin (80-95%) i noradrenalin (5-20%); delovanje duže u odnosu na simpatičku aktivnost NS Sinteza tirozin (hidroksilacija) DOPA (dekarboksilacija) dopamin (hidroksilacija) noradrenalin (metilacija) adrenalin (deponovan u vezikulama zajedno sa kotransmiterima enkefalini i neuropeptid Y) Adrenergički α i β-receptori na membrani (G-protein) β-receptori adenilat ciklaza camp PKA fosforilacije enzima metabolizam/creb i ekspresija gena α-receptori inhibicija adenilat ciklaze (α2), ili sistem fosfolipaze C (α1) Noradrenalin (dominantno α rec.) u cirkulaciji izaziva vazokonstrikciju (povećanje krvnog pritiska), pojačava aktivnost srca, inhibira GIT, širi zenice Adrenalin (α i β-receptori ) deluje slično noradrenalinu, OSIM jače stimuliše srčanu aktivnost (veći MVS), slabije vazokonstrikcija, snažnija metabolička aktivnost, hiperglikemija ALARMNA ili STRESNA reakcija simpatičkog nervnog sistema Uslovi teškog fizičkog rada, jaka emotivna stanja hipotalamus signali (CRH ACTH kortizol), retikularna formacija (locus ceruleus simpatički NS srž nadbubrega) i kičmena moždina masivno simpatičko izbijanje simpatička alarmna reakcija (borba ili bekstvo) Povišen arterijski pritisak Povišen dotok krvi u skeletne mišiće (distribucija krvi iz GITa) Porast intenziteta ćelijskog metabolizma Hiperglikemija Povećana snaga mišića Povećana mentalna aktivnost Ubrzano zgrušavanje krvi
ENDOKRINA FUNKCIJA PANKREASA Langerhansova ostravca (α, β i δćelije) Sintetišu hormone insulin (β 60%), glukagon (α - 25%) i somatostatin (δ 10%) Insulin inhibira sekreciju glukagona; somatostatin inhibira sekreciju insulina i glukagona Šećerna bolest; Banting i Best (1912) prvi ekstrakt pankreasa INSULIN je polipeptid, mm 6000, jedan lanac od 30 a drugi od 21 AK, povezana disulfidnim mostovima. Kod svih kičmenjaka Insulin u cirkulaciji delom se transportuje slobodan (aktivan), a delom vezan za α-globulin (neaktivan) venom portom do jetre. Delovanje insulina: 1. metabolizam ugljenih hidrata: pojačano iskorišćavanje glukoze u tkivima (mišićno, nervno, jetra); pojačano glikolitičko razlaganje glukoze i njena oksidacija; smanjuje nivo šećera u krvi (pojačano periferno iskorišćavanje glukoze i povećanje glikogenskih zaliha) 2. pojačava taloženje masti u masnim depoima 3. Stimuliše mobilizaciju AK u ćelije.
Mehanizam delovanja insulina Insulin membranski receptori (tirozin kinaze) aktivirana protein kinaza fosforilizacija i aktivacija enzima Insulin stimuliše prolazak glukoze kroz membranu, pomaže razgradnju glukoze, aktivira glikogen-udp-glikozil transferazu; deluje na sintezu irnk. Regulacija lučenja insulina Hiperglikemična krv u L. ostrvcima i mozgu (hipotalamusu) Stimulacija n. vagusa, gastrin, sekretin, GIP Inhibiciju lučenja insulina vrše adrenalin, noradrenalin, somatostatin Nedostatak insulina i posledice Smanjena sinteza insulina usled: dugotrajnog i pojačanog lučenja STH, davanja streoida, aloksana, oboljenja pankreasa, dugotrajne hiperglikemije šećerna bolest (diabetes melitus) Loše iskorišćavanje glukoze, mobilizacija masti, stvaranje ketonskih tela, acidoza, pojačana glukoneogeneza. GLUKAGON Polipeptid od 29 AK, mm 3485. Povećava nivo šećera u krvi; deluje kao adrenalin preko campa
REGULACIJA GLIKEMIJE Glikemija 80-110 mg% (4.44-6.66 mmol/l) Jetra, skeletna muskulatura, bubrezi Jetra: hipoglikemija povećanje glikogenolize i lučenje glukoze (stimulisano adrenalinom) Hormoni hiperglikemija smanjeno odavanje glukoze (stimulisano insulinom) 1. hipoglikemijski insulin 2. hiperglikemijski Glukagon Adrenalin STH (smanjuje sagorevanje glukoze u tkivima, povećava sadržaj glikogena u jetri i mišićima) Glikokortikoidi (inhibicija periferifernog sagorevanja glukoze i stimulacija glukoneogeneze) Tiroksin (pojačana potrošnja glukoze u tkivima, ali i pojačana razgradnja glikogena) CNS (receptori u hipotalamusu n. vagus LH. ostrvca simpatikus nadbubrežne žlezde (adrenalin)