MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA U PREVENCIJI KAMENA URINARNOG TRAKTA Prof. dr Dragica Milenković Petronić Klinika za urologiju KCS Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu
mapa 1200-1400 osoba/100 000 svake godine oboli od kalkuloze M:Ž 3:1
VRH INCIDENCE III do V decenija života RECIDIVI 50% u toku prvih 5 godina od postavljanja dijagnoze BUBREŽNA INSUFICIJENCIJA 20%
RECIDIVI 80-100% jedan 50% više od tri 10%
FAKTORI RIZIKA ZA KALKULOZU URINARNOG TRAKTA Morfološke promene urotrakta Staza urina Urinarna infekcija Metabolički poremećaji Genetski faktori ekskrecija Ca, OX, P, mok. kiseline, cistina ekskrecija inhibitora kristalizacije Diureza ph urina Prezasićenost urina Nukleacija, rast i agregacija kristala KAMEN
Hemijski faktori rizika za nastanak kamena Serum: Ca > 2,5 mmol/l AcU > 380 μmol/l Urin: ph < 5,8 ili ph > 6,8 vol < 2,0 L Ca > 5,0 mmol/du AcU > 4,0 mmol/du PO 4 > 35 mmol/du cistin > 0,8 mmol/du ox > 0,5 mmol/du Mg < 3,0 mmol/du citrat < 2,5 mmol/du
ETIOLOGIJA KALKULOZE URINARNOG TRAKTA HIPERKALCIURIJA (> 5 mmol/d) 1. Primarni hiperparatireodizam ( PTH, mobilizacija Ca iz kostiju) 2. Idiopatska hiperkalciurija (nesposobnost reabsporpcije Ca u tubulima) 3. Apsorptivna hiperkalciurija (povećana apsorpcija Ca u digestivnom traktu) 4. Dugotrajna imobilizacija (povrede k.moždine,prelomi kostiju,koštane metastaze...) 5. Renalna tubularna acidoza 6. Hipervitaminoza D (povećana apsorpcija Ca iz digestivnog trakta)
ETIOLOGIJA KALKULOZE URINARNOG TRAKTA HIPEROKSALURIJA (>0,45 mmol/d) 1. Primarna hiperoksalurija -nasledni enzimski poremećaj u metabolizmu glioksalne kiseline koja se razlaže do oksalne kiseline- oksaloza 2. Stečena hiperoksalurija -nedostatak vitamina B6 -trovanje etilenglikolom (antifriz) -oboljenja tankog creva ( apsorpcija OX) -povećan unos OX hranom (kupus,paradajz,spanać,celer, crni čaj,kafa,kakao,coca-cola)
ETIOLOGIJA KALKULOZE URINARNOG TRAKTA HIPERURIKOZURIJA (> 5,0 mmol/d) 1. Povećana sinteza purina ( giht - m.kiselina u serumu u urinu) 2. Povećana razgradnja nukleinskih kiselina -CHT (leukemija i druge mijeloproliferativne bolesti, ca m.bešike,testisa...) 3. Povećana tubularna ekskrecija m.kiseline usled idiopatskog tubularnog poremećaja apsorpcije 4. Povećan unos namirnica bogatih purinskim bazama (meso,riba,morski plodovi,pasulj,sočivo,boranija)
ETIOLOGIJA KALKULOZE URINARNOG TRAKTA HIPERCISTINURIJA (>600 mg/d) urođeni poremećaj tubularne apsorpcije aminokiselina: Cistin Ornitin Lisin Arginin
ETIOLOGIJA KALKULOZE URINATRNOG TRAKTA ph URINA utiče na stepen rastvorljivosti urinarnih konstituenata Nerastorljivi kristali stvaraju se pri ph: Cistin 5,5 Mokraćna kiselina 5,0-5,5 Kalcijum oksalat 5,6-6,5 Kalcijum fosfat >6,6 MgNH4PO4 >7,2
RASTVORLJIVOST LITOGENIH SUBSTANCI U ZAVISNOSTI OD ph URINA Amonium urat Ac.uricum Cistin Fosfat 5 6 7 8 ph urina
ETIOLOGIJA KALKULOZE URINARNOG TRAKTA A. Hiperekskrecija sastojaka urina: kalcijum,fosfat,mokraćna, kiselina,oksalat,cistin,ksantin B. Fizičke promene u urinu: povećana koncentracija soli i organskih jedinjenja usled: -smanjenog unosa tečnosti -povećanog gubitka vode(febrilna stanja,povraćanje proliv,nepovoljni klimatski uslovi,radna sredina) promena ph urina snižena koncentracija i/ili potencijal prirodnih inhibitora kristalizacije u urinu
Prezasićen urin Homogena/Heterogena nukleacija i rast kristala Mali kristali Rast kristala Agregacija kristala Veliki kristali Agregati kristala Mg, Citrat
ETIOLOGIJA KALKULOZE INHIBITORI KRISTALIZACIJE niskomolekulski: magnezijum citrat pirofosfat makromolekulski: glikozaminoglikani glikoproteini
INHIBITORI KRISTALIZACIJE Inhibitor = supstanca koja sprečava ili usporava nukleaciju i/ili rast i/ili agregaciju kristala mehanizmom koji ne utiče na smanjenje koncentracije jona koji stvaraju kristale, već deluje direktno na površinu kristala
MEHANIZAM DELOVANJA Vezivanje posredstvom Ca +2 za određena mesta na površini kristala (1%) i zaustavljanje indukcije novih, odnosno rasta postojećih kristala Promena zeta potencijala na površini kristala što dovodi do smanjenog privlačenja drugih kristala Hidrofilnost GAG-a koji vezujući se za kristal stvaraju vodenu barijeru prema okolini Direktno vezivanje Ca i OX (citrat i Mg) i smanjenje stepena zasićenosti urina
MESTO INHIBITORA U FAZAMA KRISTALIZACIJE agregacija Mg rast CaOX kristali agregacija agregacija PPi Cit rast rast CaP kristali rast i agregacija GAG agregacija
MESTO KRISTALIZACIJE Henleova petlja Distalni tubul nukleacija rast agregacija adhezija CaP kristala Sabirni kanalići Heterogena nukleacija CaOX CaP rastvaranje? rast i agregacija CaOX Nukleacija CaOX Intratubularna Kristlna masa Interstic. Retencija Kristala,papilarna erozija Kaliks Jezgro kamena CaOX CaOX/CaP CaP
PROSEČNE STOPE RECIDIVA KALKULOZE % 60 CaOX 30 40% CaP 60% 60% 50 40 30 20 10 10% 20% 30% 40% 45% 0 50% ima 1 recidiv 10 % više od 3 recidiva I II III IV V X godine Strohmaier EurUro 2000;37:339
FAKTORI RIZIKA ZA RECIDIV KAMENA OPŠTI FAKTORI Rani početak bolesti ( deca, adolescenti) Porodična pojava bolesti Prisustvo brušita (CaHPO4.2H2O) u sastavu kamena Kamen mokraćne kiseline i njenih soli Kamen izazvan infekcijom Kamen u solitarnom bubregu- solitarni bubreg nema povećan rizik od recidiva ali zahteva obavezne mere prevencije od nastanka recidiva BOLESTI UDRUŽENE SA KALKULOZOM Hiperparatiroidizam Nefrokalcinoza GIT (resekcije creva, Kronova bolest, hiperoksalurija kod urinarnih derivacija...) Sarkoidoza
GENETSKI DETERMINISANA KALKULOZA Cistinuria (tip A, B i AB) Primarna hiperoksalurija (PH) Renalna tubularna acidoza (RTA) tip I 2,8 dihidroksiadeninxantinuria Lesch-Nyhanov sindrom Cistična fibroza MEDIKAMENTNI KAMEN
ANATOMSKE ANOMALIJE UDRUŽENE SA KALKULOZOM Sunđerasti bubreg (tubularne ektazije) Uretero-pijelična opstrukcija Divertikulum kaliksa, kalicealna cista Stenoza uretera VUR Potkovičasti bubreg Ureterocela
SAI - PARAMETAR ZA PROCENU RIZIKA ZA RECIDIV Početak bolesti Broj stvorenih kalkulusa = N Životno doba pacijenta SAI = 100 x N age % recidiva posle 5 godina raste kod SAI > 1,5 Tiselius EurUrol 1998;33/1
% bez recidiva Kaplan-Meier-ove krive recidiva SAI < 2 (n=52) SAI >5 (n=73) % sa recidivom SAI > 10 SAI > 5 godine Tiselius EurUrol 1999;36:363
Poznavanje uzroka koji dovode do stvaranja kamena i faktora rizika za pojavu njegovog recidiva, omogućava primenu medikamentozne terapije kao i rano započinjanje mera profilakse.
MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA U PREVENCIJI KALKULOZE URINARNOG TRAKTA Medikamentozna terapija je neophodna kod svih pacijenata sa rizikom za pojavu recidiva Idealan lek treba da : zaustavi stvaranje/rast kamena nema neželjenih dejstava lako se primenjuje obezbeđuje dobru komplijansu EAU Guidelines on urolithiasis,2015
MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA Selektivna: * korekcija prepoznatog metaboličkog poremećaja u ekskreciji Ca,OX,P, mokraćne kiseline, cistina...u cilju njihovog smanjenja u urinu * supstitucija sniženih inhibitora kristalizacije (citrata i Mg) u cilju povećanja inhibitornog potencijala urina * promena ph urina (alkalizacija ili acidifikacija) Neselektivna: * primena alkalnih citrata nezavisno od postojanja metaboličkog poremećaja i poznavanja sastava kamena
MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA U PREVENCIJI KALKULOZE URINARNOG TRAKTA Medikament Delovanje Doza Specifičnosti i nuz efekti Alkalni citrati Alkalinizacija 5-12 g/d ili 14-36mmol/d Alopurinol Hiperurikozurija Hiperurikemija 100-300mg/d Doza zavisi od ph urina Korekcija prema Cl Cr Tip kamena Ca oxalat Mokraćna kiselina, Cistin Ca oxalat Mokraćna kiselina Amonijum urat 2,8 dihidroxiade nin
MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA U PREVENCIJI KAMENA URINARNOG TRAKTA Medikament Delovanje Doza Specifičnost i nuz efekti Calcium Intestinalna Hiperoxalurija 1000 mg/d 30 min pre obroka Tip kamena Ca oxalat Captopril Cistinurija 75-150 mg II th linija Cistin Febuxostat Hiperurikozuri ja Hiperurikemija 80-120 mg/d akutni giht u trudnoći Ca oxalat Mokraćna kiselina
MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA U PREVENCIJI KALKULOZE URINARNOG TRAKTA Medikament Delovanje Doza Specifičnost i nuz efekti L-Methionin Acidifikacija 600-1500 mg/d Magnezijum Na bikarbonat Pyridoxin Hipomagnezu -rija Intestinalna hiperoksaluria Alkalizacija Hipocitraturija Primarna Hiperoxaluria Hipercalciuria Demineralizacija kostiju Acidoza 200-400 mg/d Korekcija prema Cl Cr Dijareja Hipocitraturija Tip kamena Infekcijom izazvani kamen Amonijum uratni Ca fosfat Ca oxalat 4-5 g/d Ca oxalat Mokraćna kis. Cistin 5-20 mg/kg/d Polyneuropatia Ca oxalat
MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA U PREVENCIJI KALKULOZE URINARNOG TRAKTA Medikament Delovanje Doza Specifičnost i nuz efekti Thiazid Hidrohlorotiazid hiperkalciuria 25-50mg/d Hipotenzija Diabetes Hiperurikemia Hipokaliemia Acidoza hipocitraturia Tiopronin Cistinuria 200-2000 mg/d Rizik od tahifilakse i proteinurije Tip kamena Ca oxalat Ca fosfat Cistin
Pacijenti na neselektivnoj medikamentoznoj terapiji alkalnim citratima N Min. Max. Х starost 24 18 69 43.5 SAI 24 3.03 105.7 11.5 ClCr 24 47.0 133.9 85.52 Materijal: Klinika za urologiju KCS
HEMIJSKA ANALIZA KAMENA 73% 18% 9% KALCIJUM CISTIN FOSFAT OKSALAT
Mg pre Th Mg posle Th Citrat pre Th Citrat posle Th REZULTATI N Min. Max. X 24 1.63 5.22 3.19 22 2.37 10.71 5.3 24 0.11 3.91 1.39 20 0.74 4.80 2.64 Ca preth 24 1.06 13.29 6.77 Ca posle Th 23 1.92 12.74 5.77
mmol/du REZULTATI 7 6 5 4 3 2 1 Pre Th Posle Th 0 Mg citrat kalcijum p<0.0001 p<0.0001 p>0.05
REZULTATI Period praćenja 3 37 meseci Bez formiranja novog kamena 33% Bez porasta postojećeg kamena 58% Formiranje novog / porast postojećeg kamena 9% 9% 33% 58% 91% - zaustavljena progresija bolesti
ZAKLJUČAK Primena neselektivne medikamentozne terapije alkalnim citratima dovodi do: Značajnog porasta inhibitornog potencijala urina ( Mg i citrata) Smanjenja stepena ekskrecije kalcijuma u urinu Zaustavljanja progresije bolesti u 91% pacijenata