Kurs 2: srce i cirkulacija Naziv teme: Farmakologija kardiovaskularnih lekova antiaritmici, beta blokatori i kalcijumski kanal blokatori Datum: 28-29.10.2016. Jezik: Srpski Grad: Beograd Zemlja: Srbija Predavač: Asis. Dr Dragana Unić Stojanović
Poremećaji ritma Važna, često prva, manifestacija KV oboljenja HR 60-100/min, >50/min 25% digitalis 80% AIM 50% anestezija
Terapija aritmija Farmakološka terapija Električna kardioverzija Veštački vodič srčanog ritma - pacemaker Hirurška terapija, npr. ekscizija aneurizme Interventna terapija ablacija Prekidanje postojećih aritmija Prevencija novih epizoda
Farmakološka terapija Singh -Vaughan Williams klasifikacija 1984.g. Elektrofiziološke i farmakološke osobine Lekovi koji blokiraju voltažno zavisne natrijumske kanale UMERENA DISOCIJACIJA blokade Na kanala BRZA DISOCIJACIJA blokade Na kanala Blokatori -adrinergičkih receptora Lekovi koji produžavaju akcioni potencijal (Kalijumska blokada, Natrijumska stimulacija) Kalcijumski antagonisti SPORA DISOCIJACIJA blokade Na kanala
Klasifikacija antiaritmika KLASA DEJSTVO LEK I. Blokatori Na-kanala 1A. Umereno deprimiraju 0. fazu, usporavaju provođenje i produžavaju repolarizaciju Hinidin, prokainamid, dizopiramid 1B. Minimalno deprimiraju 0. fazu, usporavaju provođenje, i skraćuju repolarizaciju 1C. Jako deprimiraju 0 fazu i usporavaju provođenje, malo utiču na repolarizaciju Meksiletin, fenitoin, lidokain Enkainid, flekainid, propafenon II. Blokatori beta adrenergičkih receptora Propranolol, atenolol, metoprolol, esmolol III. Lekovi koji produžavaju repolarizaciju Amiodaron, sotalol, bretilijum, ibutilid IV. Blokatori Ca-kanala Verapamil, diltiazem
Alternativna klasifikacija antiaritmika Mesto dejstva Grupa Lek prototip Jonski kanali Receptori Blokatori Na-kanala Blokatori K-kanala čisti Blokatori K-kanala mešoviti Blokatori Ca-kanala Beta blokatori Adenozin Hinidin, lidokain Ibutilid, dofetilid Amiodaron, sotalol Verapamil Propranolol Adenozin Jonske pumpe Digitalis Digoksin
Elektrofiziološka onova za delovanje lekova P - atria depol. QRS ventricul. depol. PR - provođenje A-V T - ventricul. repol. QT - trajanje ventricul. AP
Fiziologija Akcioni potencijal Radna muskulatura pretkomora i komora kao i His-Purkinjeov deo provodnog sistema srca kriva AP se sastoji iz 5 faza U SA nodusu i AV nodusu, AP kriva ima 3 faze
Mehanizmi nastanka aritmija Poremećaji stvaranja Normalan automatizam Abnormalan automatizam (idioventrikularni ritam reperfuzije nakon AIM) Trigerovana aktivnost Rana naknadna repolarizacija Kasna naknadna repolarizacija Poremećaji provoďenja Bidirekcioni ili unidirekcioni blok bez reentry -ja Unidirekcioni blok sa reentry - jem Kombinovani poremećaji
Mehanizam dejstva lekova Poremećaj stvaranja Poremećaj provođenja Snižavaju nagib 4. faze u pacemaker ć. (beta blokatori) trajanja AP (blokatori K kanala) brzina kondukcije (AV čvor) refraktarnog perioda sniženi prag za okidanje (blokatori Na i Ca-kanala)
Blokatori Na-kanala Antiaritmici I grupe, stabilizatori ćelijske membrane AP: razvoj 0. faze i amplitudu, većina nagib 4. faze, prag za okidanje AP EKG: produženo trajanje QRS kompleksa (najmanje lidokain) Inhibicija automatizma, refraktarnost, provođenje supresija ili aktivacija reentry Depresija kontraktilnosti IC>IA>IB Proaritmijski
Grupa IA Umerena depresija automatizma i provodljivosti, produžavanje repolarizacije i refraktarnog perioda Blokatori M Rc-a Hinidin, prokainamid, dizopiramid Prokainamid indikacije Monomorfne VT - alternativa lidokainu Hronične ventrikularne aritmije nije lek izbora AF alternativa amiodaronu (ukoliko je kontraindikovan)
Grupa IB Selektivno na bolesno tkivo komora zahvaćeno ishemijom - blok provođenja i prekid reentry Depresija automatizma - Purkinje-ova vlakna, provođenje, refraktarnost, blokada reentry mehanizama Mišići komora - prag za fibrilaciju Mišići pretkomora i SA čvor - ne deluju Hemodinamika stabilna Proaritmijski potencijal - Ne QT interval
Lidokain I: V poremećaji ritma: AIM, intoksikacija digitalisom, kardiohirurgija, kateterizacija srca Ne davati profilaktički u odsustvu VT i VF, ili ako postoji bradikardija ili bradikardija plus tahiaritmija (atropin a ne lidokain) Tahiaritmije ili česte VES (ugrožavaju hemodinamsku) u AIM
Lidokain p.o. - ne zbog brzog metabolizma pri I prolasku kroz jetru i.v. - 50-100 mg bolus (ponavljanje 10-15 min) + infuzija 2-4 mg/min (ne više od 300 mg u toku 1 sata) tokom 24-48h Na terenu moguća i.m. primena 300 mg Neželjena dejstva: Retka, dozno zavisna, prolazna kad se infuzija smanji obzirom na kratak t 1/2 (oko 100 min) KI: bolest sinusnog čvora, svi stepeni AV bloka, teška depresija funkcije miokarda, teška hepatička insuficijencija
Grupa IC Najjača depresija 0. f. AP u A, V i Purkinje-ovim vlaknima, nema uticaja na repolarizaciju i trajanje AP provođenje kroz sve delove srca naročito kroz His -Purkinje-ov sistem sa proširenjem QRS refraktarnosti u A, V i akscesornim putevima Prevencija recidiva paroksizmalnih supraventrikularnih i ventrikularni tahiaritmija opasnih po život rezistentnih na druge lekove, kod bolesnika koji nemaju strukturna oštećenja miokarda
Propafenon U većim dozama gubi selektivnost blokade Na-kanala, blokada Ca- i K-kanala produženje AP (slično III grupi) FK: brz metabolizam pri I prolasku kroz jetru I: VT opasne po život SVT (WPW sy) PSVT AF u odsustvu strukturnog srčanog oboljenja U konverziji hronične AF jednako efikasan kao amiodaron
Propafenon Doziranje p.o. 150 mg/8h do max 300mg/6h (max 1200 mg/dan) i.v. 1-2 mg/kg (70-140 mg) tokom 5 min i može se ponoviti posle 1.5-2 h + infuzija dozom održavanja 3 mg/kg/h do ukupno 560 mg dan Proaritmijski (VT sa širokim QRS), negativno inotropno dejstvo KI: bolest sinusnog čvora, bradikardija, SA i AV blok, kardiogeni šok, kongestivna insuficijencija jetre, hipotenzija, bronhijalna astma
Blokatori K-kanala Antiaritmici III grupe trajanje AP, automatizam, refraktarnosti QT interval Antiaritmijski i proaritmijski efekat (torsade de pointes) Čisti i mešoviti antiaritmici III grupe upotreba (antiaritmici I grupe motralitet) Sotalol - kao beta blokator deluje kompleksno antiaritmijski Amidaron - kao blokator Na-kanala ujednačava izgled AP u strukturama srca Bezbednost amidaron > sotalol Multisistemski neželjeni efekti amidaron > sotalol
Amiodaron Lipofilni molekul lako prodire u sva tkiva toksičnost Usporena eliminacija terapijska i neželjena dejstva dugo traju Pouzdan lek širokog antiaritmijskog spektra Blokira Na-kanale u radnoj muskulaturi i His-Purkinjeov-om sistemu - najjači inhibitor abnormalnog automatizma Blokira K-kanale ERP i trajanje AP u svim delovima srca (i akcesornim putevima) Blokira Ca-kanale u SA i AV čvoru i akscesornim putevima bradikardija i inhibicija provođenja kroz AV čvor Nekompetitivni antagonist α i β adrenergičkih Rc-a tonički uticaj SY na miokard i arterijski sistem Blokira uticaje tireoidnih hormona na srce i tako dodatno smanjuje SY tonus
Amiodaron EKG efekti: sinusna bradikardija, produženje PR intervala (zbog usporenog AV provođenja), QT intervala (ST segment), QRS - neizmenjen Hemodinamski efekti zavise od načina primene p.o - nema negativno inotropno dejstvo osim u disfunkciji LK Brza i.v. naglo TA, refleksna tahikardija FK: resorpcija je spora i nepotpuna, max koncentracija 3-7h, bioraspoloživost 20-50% T 1/2 u uvodnoj fazi Th-e 2-10 dana, a kasnije 20-100 dana Metabolizam u jetri glavni metabolit aktivan i još sporije se eliminiše
Amiodaron Početak dejstva per os: 28 dana kad se ne daje udarna doza, 10 dana kad se primeni udarna doza Dejstvo traje 30-45 dana posle obustave Th-e Indikacije: Paroksizmalne supraventrikularne i nodalne tahikardije VT i VF opasne po život Tahikardije u vezi sa WPW sindromom Održavanje sinusnog ritma posle elektrokonverzije AF
Amiodaron AF jedan od lekova izbora za farmakološku konverziju alternativni lek za kontrolu V frekvencije za pojačanje efekta EK za održavanje sinusnog ritma posle kardioverzije kod WPW Sy kod hd-ski stabilnih bolesnika Ventrikularne aritmije kod zastoja srca (uzrok VT), za stabilizaciju posle električne defib. posle AIM, kod monomorfnih i polimorfnih, te kod ventrikularne oluje kod hipertrofične kardiomiopatije kod akutne srčane insuficijencije za prevenciju naprasne srčane smrti, ako nije izvodljiva ugradnja defibrilatora
Doziranje Amiodaron i.v. 5 mg/kg početna doza tokom 20 min uz obaveznu EKG kontrolu + infuzija tokom 24h (ukupno 1000 mg) p.o. 600-1200 mg / dan 1-2 nedelje 400-800 mg / dan u toku mesec dana; doze održavanja 200-400 mg /dan Neželjena dejstva: kardijalna (sinusna bradikardija, SI, hipotenzija), plućna fibroza, hipo i hipertireoidizam, neurološki, fotosenzitizacija
Sotalol trajanje AP (blokada K-kanala) i neselektivni beta blokator EKG promene: QT i PQ intervala Hemodinamski efekti: bradikardija, MV, periferni otpor, pritisak punjenja LK i DK; u većim dozama depresija kontraktilnosti FK: hidrofilan lek (dobra resorpcija, 100% bioraspoloživost, renalna eliminacija)
Sotalol Ventrikularne tahiaritmije: kod bolesnika koji ne ispunjavaju kriterijume za ugradnju defibrilatora simptomatske aritmije kod ugrađenog defibrilatora kod repetetivnih monomorfnih VT kod VT u toku insuficijencije srca i posle AIM - lek II linije Supraventrikularne: ST, PSVT, WPW Sy, Afl, prevencija recidiva AF Doziranje: 20-60 mg i.v. 2-3 min, ponoviti posle 10 min Max i.v. doza 100 mg za 3 min p.o. 80mg x 2 120 240 mg (max 640 mg V aritmije) Rizik od torsade de pointes je dozno-zavistan
Antiaritmijsko dejstvo beta blokatora Inhibicija elektrofizioloških efekta adrenergičke stimulacije Inhibicija primarnih i sekundarnih vodiča srčanog ritma Usporeno AV sprovođenje i produžen refraktarni period AV čvora
Beta blokatori - Indikacije Afl, AF AVNRT (WPW Sy, AT) Digitalis indukovane aritmije (AT, AV tahi, PVC, VT) V aritmije povezane sa QT VT kod osoba sa inače zdravim srcem VES kod hipertrofične kardiomiopatije Aritmije u tireotoksikozi, feohromocitomu, povišena adrenergička stimulacija
Beta blokatori Klinička efikasnost beta blokatora je najveća 4-28 dana posle IM smanjuju mortalitet i iznenadnu srčanu smrt za 18-39% p.o. Propranolol, atenolol, metoprolol i.v. Propranolol, atenolol, metoprolol, esmolol KI: teška bradikardija, AV blok II i III stepena, manifestna SI, Asthma
Beta blokatori sa većim stepenom delovanja na srčane aritmije: Propranolol Bisoprolol Sotalol
Doze beta blokatora u lečenju aritmija Kateholaminske sves, VES, VT, VF Propranolol: 40 160 mg (10-40 mg/8h) AF, AT Bisoprolol: 2.5-10 mg/dan, Sotalol 120-240 mg/dan VT, VF u SI, prevencija iznenadne smrti Bisoprolol (uz Amiodaron): 2.5-5 mg/dan Ishemijska VT,VF Metoprolol (50 mg/dan), Bisoprolol (uz Amiodaron): 2.5-5 mg/dan
Blokatori Ca-kanala Antagonisti kalcijuma ili kalcijumski antagonisti Antiaritmici IV grupe Antiaritmici koji blokiraju jonske kanale Nehidropiridini: verapamil i diltiazem Selektivni afinitet za voltažne Ca-kanale u SA i AV čvoru Negativni hronotropni efekat - depresija automatizama u SA čvoru, nagiba 4. faze AP, SF provođenje kroz AV čvor
Blokatori Ca-kanala Indikacije: supraventrikularne tahiaritmije: PSVT reentry tipa, uključujući i one preko akscesornih puteva kod WPW Sy Kod AF i Afl (izuzev kad postoji WPW) verapamil i diltiazem su u grupi lekova za akutnu kontrolu V frekvencije (sa digoksinom i beta blokatorima) U poređenju sa digoxinom verapamil je visoko efikasan i brzog početka dejstva (2 min posle i.v. injekcije) U odnosu na adenozin verapamil je inferioran (sporiji početak dejstva, neželjena dejstva duže traju i teža su)
Blokatori Ca-kanala Doziranje Verapamil inicijalna doza 5-10 mg (0.075-0.15 mg/kg) sporo tokom 2 min Ponovljena doza 10 mg posle 30 minuta p.o. doza u hroničnoj AF 80-120 mg 2-3 puta dnevno (dnevno maksimalno 240-320 mg) Diltiazem i.v. 0.1-0.25 mg/kg, p.o. 60-120 mg 3-4 puta dnevno KI: teška hipotenzija ili kardiogeni šok, teška insuficijencija LK, AV blok II ili III stepena, AF/Afl sa WPW Sy, VT
Adenozin A 1 Rci : SA čvor, AV čvor, pretkomore i komore inhibicija adenil ciklaze - koncentracija camp Otvara acetilholin senzitivni K-kanal (Kach) u pretkomorama, SA i AV čvoru skraćuje trajanje AP u ovim strukturama, prouzrukuje hiperpolarizaciju i produkuje refraktarnost I: prekid supraventrikularne aritmije reentry tipa (prekida ih) uključujući i one preko akscesorni puteva (WPW sy) Nije efikasan kod AF, Afl, VT Brz početak dejtva 15-30 i traje kratko 10-20 sec, recidivi PSVT su česti ali se mogu uspešno prekinuti novom dozom adenozina EKG promene minimalne FK veoma brz metabolizam
Adenozin Dijagnostička upotreba : Dif. Dg. tahikardija sa nejasnim EKG zapisom sa širokim ili uskim QRS kompleksom prekida tahikardije koje zavise od AV čvora demaskira ostale SVT nema uticaja na VT Doziranje: i.v. 6 mg u toku 1-2 s + 12 mg posle 1-2 min i eventualno ponoviti još jednom Neželjena dejstva česta ali kratkotrajna
Diferencijalna dijagnoza SVT i adenozin Odgovor na adenozin Tranzitorno usporenje VF Ne Ne Tranzitorno usporenje Tranzitorno usporenje VF Završetak tahikardije AF MAT SVES ST AFl AVNRT Završetak tahikardije AVRT Završetak 60-80% AT
Glikozidi digitalisa Mala terapijska širina Antiaritmijsko dejstvo: Modifukacija uticaja PSY ili SY na pojedine delove srca a posebno na provodni sistem Direktni efekt nezavisno od uticaja na ANS - potencijal mirovanja, trajanje AP (povećana ekscitabilnost tkiva) i nagib 4. faze AP (automatizam olakšan) Dejstvo - značajno zavisi od frekvencije srčanog rada, tj. na bolesno srce deluje jače nego na zdravo
Glikozidi digitalisa EKG: PR intervala, QT intervala, ili - T talas, ST I: supraventrikularne aritmije AF chr kod bolesnika sa SI ili disfunkcijom LK bez akscesornih puteva Afl PSVT kad ne postoji WPW sy AV nodalna reentry tahikardija AV reentry tahikardija Spori početak pa se ne koristi u akutnoj tth-i (prednost imaju adenozin, verapamil i beta blokatori) Doza i.v. početna doza 0.25-1.5 mg; doza za održavanje je 0.125 0.250 0.375 0.5 mg dnevno U prisustvu RI smanjiti dozu
Glikozidi digitalisa KI: V aritmije Neželjeni efekti: AT sa AV blokom SPORTIF III i IV - Bolesnici sa AF koji uzimaju digitalis imaju preko 50% veći mortalitet od onih koji ga ne uzimaju (6.5%/5.1%)
Magnezijum Blokada influksa Ca ++ odgovornog za okidačku aktivnost Nerazjašnjena efikasnost i nije prihvaćena rutinska primena MgSO 4 posle AIM I: aritmije tipa torsade de pointes V aritmije usled hipokalijemije i hipomagnezemije VT usled intoksikacije digitalisom
Zaključak - antiaritmici Individualni izbor antiaritmika Proaritmijski potencijal
Beta blokatori
Receptori adrenergički
Mehanizam delovanja
Farmakodinamija 1. KVS Simpatička stimulacija 2. Respiratorni sistem beta 2 HOBP bronhospazam (neselektivni, selektivni ) Beta Rci na miokardu Beta blokatori Kontraktilnost miokarda Srčana frekvencija Nadražljivost Minutni volumen srca Srčani rad Potrošnja kiseonika 3. Metabolički efekti Maskiraju hipoglikemijom indukovane znake simpatičke stimulacije Plazma trigliceridi LDL/HDL odnos
Farmakodinamija Kardioselektivni (atenolol, metoprolol) Selektivnost za beta 1 podtip Rca Bezbedniji u astmi Bezbedniji u DM PVB Manje šteten efekat na lipidni profil Stabilizacija ćelijske membrane Značajna samo u visokim dozama Rastvorljivost Većina su lipofilne supstance (propranolol, metoprolol, labetalol) Parcijalna agonistička aktivnost (Pindolol, Acebutolol) Unutrašnja simpatikomimetička aktivnost Bradikardija, smanjuju CO Apstinencijalni sindrom Ne pogoršavaju plazma lipidni profil Beta blokatori sa vazodilatatornim dejstvom Blokada i beta i alfa 1 Rca (labetalol, karvedilol, nebivolol) AHA dejstvo i efikasnost kod hr. SI
Farmakokinetika Lipofilni (propranolol, metoprolol, karvedilol, bisoprolol) Dobra apsorpcija - p.o. metabolizam pri I prolasku kroz jetru - bioraspoloživost Hronična primena propranolola - hepatički BF bioraspoloživost Hidrosolubilni (Atenolol, Sotalol) metabolizam I prolaska, eliminacija bubrezi t 1/2 6-20 h CNS neželjeni efekti Najduže dejstvo nadolol 14-24 h Najkraće - esmolol Ultra-kratko dejstvo Metabolizam - esteraze u krvi Plazma t 1/2 < 10 min Brz početak, kratkotrajni efekat i.v. u hitnosti
Dvojna klasifikacija beta blokatora po selektivnosti i generacijama Neselektivni Beta 1 selektivni Neselektivni Beta 1 selektivni Prva generacija Druga generacija Treća generacija Treća generacija Propranolol Atenolol Bucindolol Betaksalol Nadolol Bisoprolol Karteolol Celiprolol Pindolol Esmolol Karvedilol Nevibolol Nisu registrovani u Srbiji Timolol Metoprolol Labetalol
Antianginozno dejstvo Smanjenje potrebe za kiseonikom: Bradikardija (produženje dijastole - perfuzije i snabdevanja O 2 ) Sprečavanje vazokonstrikcije koronarnih areterija u naporu Depresija kontraktilnosti miokarda TA, pritiska u zidu LK Broj bolnih napada i tolerancije prema naporu Dekompenzacija srca - 4% bolesnika
Antihipertenzivno dejstvo Samo u prisustvu HTA!!! Posle p.o. dejstvo nastaje za 14 dana CO ( SF i inhibicija kontraktilnosti) normalizacija CO delovanjem homeostatskih mehanizama (refleksni, hormonski...) TA trajno Oslobađanje renina iz bubrega i nivoa angiotenzina II Blokada presinaptičkih beta Rca i oslobađanje Nor Promene u metabolizmu PGa Blokada beta Rc-a u CNS Najveći efekat kod bolesnika sa visokim tonusom simpatikusa ( renin, nor) Vazodilatatorno stvaranje NO, blokada α 1, stimulacija α 2, blokada Ca-kanala, otvaranje K-kanala, antioksidansi
Kardioprotektivno dejstvo kod IM AIM snažan stres za ceo organizam (ANS i neuroendokrini mehanizmi) Jačina bola u grudima, elevacija ST segmenta, CK CO, TA i SF Klinički: veličine zone infarkta, incidence VF, mortaliteta u toku prve 2 nedelje za oko 15%! NE: STA<90 mmhg, SF < 50-55 /min Efikasnost veća 4-6 h posle početka bola
Kardioprotektivno dejstvo kod insuficijencije srca Srčana insuficijencija CO Aktivacija SNS Beta 1 Rci Miokard Hipertrofija miocita, apoptoza miocita, remodelovanje Zaštita srca od proaritmijskog dejstva KA Inhibicija RAAS i AT II u plazmi SF i srčanog rada, sa velikim energetskim uštedama potrošnje O 2 i antiishemijski efekt veličine LK, EF i sprečavanje remodelovanja LK JG ćelije bubrega Renin sekrecija
Antiaritmijsko dejstvo Blokada beta R-ca u srcu, npr. u SA čvoru Usporavanje provođenja kroz AV čvor i produženje PR intervala Inhibicija automatizma i spontane dijastolne depolarizacije Samo sotalol produžava AP Stabilizacija ćelijske membrane (inhibicija 0 faze AP) I: Supraventrikularne i V aritmije zavisne od povećanog oslobađanja kateholamina ili od povećane osetljivosti prema kateholaminima
Antiaterosklerozno dejstvo Usporavanje stvaranja ateromatoznog plaka Dejstvo nezavisno od nivoa holesterola, ali je aditivno sa delovanjem statina Inhibicija I stepena kaskade u kojoj stres stimuliše simpatikus, koji stimuliše trombocite, da oslobađaju tromboksan A2 i faktore rasta
Metabolički efekti. Ostala dejstva. Inhibicija lipolize u masnom tkivu i koncentracije SMK (aritmogene i potrebe miokarda za O 2 ) Tg i LDL-holesterola, koncentracije HDL-holesterola Potencijalno aterogeno, klinički nije problem Antiglaukomatozno, kod hipertireoidizma hiperaktivnost adrenergičkog sistema blokadom beta Rc-a i blokiranjem transformacije tiroksina u liotironin Profilaksa napada - migrena, esencijalni tremor, somatske manifestacije anksioznosti i alkoholizam
Terapijske indikacije Kardiovaskularne indikacije 1. Hipertenzija, hipertenzivna kriza 2. IM 3. Kongestivna srčana insuficijencija 4. Aritmije 5. Disekcija aorte 6. Hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija Ne-kardiovaskularne Indikacije 1. Hipertiroidizam 2. Feohromocitom 3. Glaukom 4. Migrena 5. Anksioznost
Hipertenzija 1 od 5 grupa lekova: diuretici, beta blokatori, antagonisti Ca, ACE inhibitori, antagonisti AT Rc-a Izbor leka nije od presudne važnosti (duže poluvreme eliminacije)
Stabilna angina pektoris Naročito kada su bolesnici mlađi i sa povišenim tonusom simpatikusa Prva linija terapije (u kojoj su još aspirin, statini, ACE inhibitori) Bisoprolol 10 mg Metoprolol retard 200 mg Atenolol 100 mg
Nestabilna angina i NSTEMI Mesto beta blokatora nije dobro definisano Zasnovano na teorijski pretpostavljenoj blokadi beta Rc-a, blokadi efekata KA iz cirkulacije na miokard, i potrošnje O 2 Th inicijalno i.v. i kasnije p.o. - za 13 % relativnog rizika od razvoja AIM Rana primena ako nema KI (stariji od 70 god, SF >110, TA < 120) Prisustvo tahikardije i HTA Cilj: SF 50-60/min
Akutni infarkt miokarda sa ST elevacijom - STEMI Primena u periodu do 7-12 sati od pojave simptoma veličine infarkta 15-20%, mortalitet 4-5% posle 15 dana praćenja i 6-7% posle 90 dana Deo standardne terapije Bol rezistentan na Th-u, hiperdinamsko stanje, supraventrikularne i ventrikularne aritmije i HTA Primarna i sekundarna prevencija (propranolol, metoprolol, acebutolol, timolol, NE atenolol) U Srbiji beta blokatori posle preležanog IM-a kod 52-56% bolesnika (2007) Metoprolol 5mg i.v. svaka 2 min, max 15 mg 50 mg oralno svakih 6 h tokom 48h Održavanje 200mg
Hronična insuficijencija srca NYHA II,III,IV ishemijskog i neishemijskog porekla Karvedilol, nebivolol, bisoprolol, metoprolol Vrlo male doze i postepeno povećanje tokom nekoliko nedelja i meseci Pre davanja bolesnici u tzv. suvom stanju bez prisustva viška tečnosti i edema Ukoliko je potrebna inotropna podrška za Th-u dekompenzacije kod bolesnika koji dobija beta blokator, dati inhibitor fosfodiesteraze
Aritmije Korisni za kontrolu frekvencije rada komora, za održavanje SR, za pojačanje efekta EK I: ST, Afl, AF (APS, IM, HSI, HTA, hipertireoza), PSVT Simptomatske VES Repetetivna monomorfna VT (posebno posle IM), rekurentne polimorfne tahikardije, torsade de pointes
Beta blokatori i velike nesrčane operacije Beta blokatori su indikovani u periop. periodu kod bolesnika koji su ih i ranije koristili zbog angine pektoris, hipertenzije ili srčanih aritmija (Klasa I preporuka) ili je perioperativna priprema otkrila nelečenu hipertenziju, koronarnu bolest ili značajne faktore rizika za koronarnu bolest (Klasa II preporuka)
Doziranje Lek HTA Aritmije Angina IM Atenolol (mg) 50 50-100 100 5-10 iv tokom 12h, 50mg/12h Bisoprolol (mg) 5-10 - 5-10 5-10 Karvedilol (mg) 12.5 mg-50-25-50 - Metoprolol (mg) 100-200 50-300 100-300 200 Propranolol (mg) 160-320 40-160 120-240 - Sotalol 80-160 120-240 - - dnevna doza se deli na pojedinačne: kod HTA na 1-2, a kod ostalih indikacija na 2-4.
Neželjeni efekti 1. Pogoršanje ranije postojeće bronhijalne astme 2. Dekompenzacija srca je moguća ali je direktno srazmerna stepenu zavisnosti rada srca od simpatičke aktivacije 3. Apstinencijalni sindrom naglo pogoršanje koronarne bolesti i HTA (hronična Th ushodna regulacija beta Rca) 4. Vaskularni poremećaji (hladne ruke, hipotenzija...) - prevaga vk 5. CNS neželjeni efekti (zamor i malaksalost u mirovanju, poremećaj spavanja, depresija, seksualna disfunkcija) 6. Poremećaj lipidnog profila ( Ukupni TG i LDL-holesterol, HDLholesterol; Kardioselektivni beta blokatori nema negativnih efekata na lipide u krvi) 7. Hipoglikemija (maskirani simptomi hipoglikemije)
Predoziranje beta blokatorima Glukagon Specifični antidot Pozitivno inotropni efekat Privremeni PM Bronhospazam Ipratopium Drugi antidoti salbutamol i izoprenalin
Zaključak - beta blokatori Beta blokatori su primarno anti-stresni lekovi Dejstvo je blago i nastupa postepeno Na farmakodinamska dejstva nema odbrambenih reakcija organizma - izostaje razvoj tolerancije Farmakokinetičke osobine su poboljšane doziranje jednom dnevno
Antagonisti kalcijuma
Klasifikacija Blokatori kalcijumskih kanala Hemijska struktura (derivati fenilalkilamina, dihidropiridina, benzotiazepina, raznorodnih struktura) Farmakološka klasifikacija (stepen selektivnosti za Ca-kanale): selektivni i neselektivni Klinička (glavna farmakodinamska dejstva i klinička primena): lekovi koji deluju na miokard i ks, sa dominantno vaskularnim dejstvom, sa selektivno vaskularnim dejstvom, sa kompleksnim farmakološkim profilom Selektivni : dihidropiridini (amlodipin, felodipin, nifedipin) i ne-dihidropiridini (verapamil i diltiazem)
Mehanizam dejstva na srce i krvne sudove Tri tipa Ca-kanala na ćelijskoj membrani : Voltažno zavisni (L, N, P, Q, R, T) Receptorski Ca-kanali Ligand zavisni Ca-kanali Hronična primena antagonista Ca ne menja broj alfa 1 podjedinica posle obustave lekova ne razvijaju se apstinencijalni simptomi
Dinamika vezivanja
Antianginozno dejstvo Vazodilatacija koronarnih arterija potrebe miokarda za kiseonikom Ukupni periferni otpor i afterload - svi Negativno inotropno dejstvo verapamil i analozi Usporavanje pulsa verapamil, diltiazem Inhibicija kontraktilnosti verapamil > diltiazem > nifedipin Hronična profilaksa, prekid akutnog napada (nifedipin s.l.) ili prekid koronarnog spazma u toku COR (nifedipin ili diltiazem i.v. ili intrakoronarno)
Antihiperenzivno dejstvo Pretežno vazodilatatori arterija i arteriola SVR i afterload (blokada alfa adrenergičkih Rc-a, inhibicija sinteze aldosterona, diuretsko dejstvo) Kardioprotektivno dejstvo Ishemija - Ca u citosol aritmogeno - broj Rc-a za endotelin - influks Ca pozitivno inotropno i vk Verapamil - mortalitet u sekundarnoj prevenciji u bolesnika sa očuvanom EF Diltiazem - reinfarkte kod bolesnika sa IM bez Q- zupca
Antiaritmijsko dejstvo Verapamil (i.v., p.o.), diltiazem (i.v.) SA i AV čvor (depolarizacija zavisi od influksa Ca kroz spore Cakanale) Komore (depolarizacija zavisi od influksa Na kroz brze kanale) QRS i QT nepromenjeni AP Afl 4:1
Antiaterosklerozno dejstvo Teoretsko dejstvo nije pokazano u kliničkim studijama: INTACT (nifedipin) MIDAS (izradipin) Dejstvo na cerebralnu cirkulaciju Nimodipin i flunarizin profilaksa napada migrene i za suzbijanje vazospazma posle subarahnoidalnog krvarenja
Indikacije HTA (monoterapija ili u kombinacijama sa ACE inhibitorima, antagonistima AT 1 Rc-a, diureticima ili beta blokatorima) AP ako su beta blokatori kontraindikovani starije osobe sa izolovanom sistolnom HTA supraventrikularne tahikardije (verapamil alternativa beta blokatorima) kongestivna SI amlodipin DM i proteinurija posle ACEI Raynaud fenomen - nifedipin Ishemijska bolest srca (vazospastična angina, APS II linija, ACS prisustvo simptoma i pored Th-e beta blokatorima i nitratima, STEMI bez koristi u ranoj fazi Th-e) Supraventrikularne aritmije (AF, Afl, PSVT) verapamil i diltiazem
Trovanje Asimptomatski pacijenti opseravcija 24h, ispiranje želuca do 1h posle ingestije Simptomatski pacijenti i.v. kalcijum i.v. insulin (bolus 1 ij/kg + 1 ij/kg/h sa Gly pp monitoring K Nor i/ili Adr Dobutamin - kardiogeni šok Atropin simptomatska bradikardija Ne - dopamin ili vazopresin u kardiogenom šoku Privremeni pace maker i/ili lipidna emulzija ECMO refraktarni šok
Verapamil Sprovodni sistem srca: bradikardija, provođenje kroz AV čvor EKG: PQ interval Radna muskulatura miokarda: depresija kontraktilnosti (ne davati sa beta blokatorima i kod bolesnika sa SI) Koronarna cirkulacija: snabdevanje miokarda O 2 Opšti vazodilatator slabiji nego nifedipin FK: metabolzam I prolaska kroz jetru Početak dejstva posle 5h - p.o., posle 1 min - i.v. T 1/2 3-7h Norverapamil
Verapamil Neželjena dejstva: i.v hipotenzija i bradikardija p.o. opstipacija, glavobolja, otok članaka na nogama Poremećaji provođenja Rizik od insuficijencije srca ( ako se istovremeno daju beta blokatori) Ne sme se dati bolesniku koje je prethodno dobio beta blokatore KI: hipotenzija, bradikardija, AV blok II i III, SA blok, SI, niska EF, AF ili Afl sa WPW Sy
Diltiazem Fd: slična verapamilu Negativno inotropno dejstvo slabije od verapamila i nifedipina Elektrofiziološka dejstva slična verapamilu (kod nas ne postoji i.v. oblik) Koronarne arterije - direktno vazodilatatorno (slabije od verapamila i nifedipina) Smanjena potrošnja O 2 u miokardu - puls, kontraktilnosti i TA Periferne arterije i arteriole - dilatacija Fk: početak dejstva 1-4h Bioraspoloživost 40% T 1/2 5h
Indikacije Diltiazem Ishemijska bolest srca (stabilna, nestabilna angina drugi lekovi u prvom planu, vazospastična fr. napada) MDPIT studija ukupni mortalitet nije HTA efikasan kao verapamil i nifedipin Supraventrikularne tahikardije (i.v.) PSVT, AF Doziranje AP i HTA 90 mg/12h 180 mg/12h PSVT 0.25 mg/kg 2 min, ponoviti posle 15 min 0.35 mg/kg Neželjena dejstva ređa Interakcije beta blokatori i digoksin
Nifedipin Fd: snažni arteriolsko-arterijski vazodilatator in vivo negativno inotropno i hronotropno dejstvo isključeno aktivacijom baroreceptora usled vd na periferiji i aktivacijom SY Elektrofiziološki efekti 0 Koronarna cirkulacija najjači vazodilatator venski priliv i MV Fk: lipofilna supstanca, dobra apsorpcija posle p.o. i s.l. primene Bioraspoloživost 50% Početak dejstva 1-2h (p.o.) i 20 min (s.l.) t 1/2 4h Hepatički metabolizam
Nifedipin Indikacije Ishemijska bolest srca: stabilna angina i vazospastična angina HTA: svi oblici i HTA krize (s.l. 10 mg! ) Raynaud-ov fenomen Kombinacija beta blokatora i nifedipina se odlično podnosi
Amlodipin Najčešće primenjivan Fd: usporen početak i vrlo dugo trajanje dejstva Fk: visoka bioraspoloživost, mali klirens i dugo poluvreme eliminacije I: HTA ( 2.5-10 mg dan) APS (5-10 mg) Nimodipin Selektivnost za cerebralne ks I: difuzni vazospazam posle subarahnoidalnog krvarenja (1-2 mg/h; tokom 5 dana, max 14 dana) fokalna ishemija mozga?
Zaključak kalcijumski antagonisti Th-a HTA - osnovna indikacija za primenu, možda ipak iza ACE inhibitora i AT 1 antagonista Kod ishemijske bolesti srca - simptomatsku efikasnost i njihovo mesto nije pouzdano ustanovljeno ukoliko se ne daju zajedno sa beta blokatorima, a kod AIM ili u sekundarnoj prevenciji infarkta su bez dejstva ili povećavaju mortalitet U retkim indikacijama, antagonisti kalcijuma su u prvom planu: veliki broj antagonista kod vazospastične angine, verapamil i diltiazem kod supraventrikularne tahikardije, nifedipin kod Raynaud-ove bolesti, nimodipin kod vazospazma posle subarahnoidalnog krvarenja