Νέα από του Στόματος Αντιπηκτικά Πρακτικός χειρισμός ασθενών

Νέα από του Στόματος Αντιπηκτικά Πρακτικός χειρισμός ασθενών Σταύρος Β. Κωνσταντινίδης, MD, PhD, FESC Καθηγητής Καρδιολογίας Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης skonst@med.duth.gr Medical Director Center for Thrombosis und Hemostasis, University of Mainz, Germany stavros.konstantinides@unimedizin-mainz.de

Disclosures Advisory boards / Lecture fees (moderate): Boehringer Ingelheim Bayer HealthCare Pfizer Bristol-Myers Squibb Daiichi Sankyo

Νέα από του στόματος αντιπηκτικά στην πράξη Τρέχουσες εγκεκριμένες ενδείξεις Κίνδυνοι και προειδοποιήσεις Περιεγχειρητική διαχείριση Διαχείριση αιμορραγιών

Νέα από του στόματος αντιπηκτικά στην πράξη Τρέχουσες εγκεκριμένες ενδείξεις Κίνδυνοι και προειδοποιήσεις Περιεγχειρητική διαχείριση Διαχείριση αιμορραγιών

Εγκεκρινένες χρήσεις νέων αντιπηκτικών Indication Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Orthopedics (THR) Orthopedics (TKR) Treatment of deep vein thrombosis Treatment of pulmonary embolism Atrial fibrillation Post ACS (EMA)

Συστάσεις ESC για κολπική μαρμαρυγή (2012) Recommendation Class Level When adjusted-dose VKA cannot be used properly, one of the NOACs is recommended. I B When OAC is recommended, one of the NOACs rather than VKA should be considered for most patients with non-valvular AF based on the net clinical benefit. When patients refuse the use of any OAC, antiplatelet therapy should be considered, using aspirin 75 100 mg plus clopidogrel 75 mg daily (where there is a low risk of bleeding) or less effectively aspirin 75 325 mg daily. IIa IIa A B

Συστάσεις ESC για πνευμονική εμβολή (2014) Recommendations Class Level PE without shock or hypotension (intermediate or low risk) Anticoagulation - new oral anticoagulants As an alternative to the combination of parenteral anticoagulation with a VKA, anticoagulation with rivaroxaban (15 mg twice daily for 3 weeks, followed by 20 mg once daily) is recommended. As an alternative to the combination of parenteral anticoagulation with a VKA, anticoagulation with apixaban (10 mg twice daily for 7 days, followed by 5 mg twice daily) is recommended. As an alternative to VKA treatment, administration of dabigatran (150 mg twice daily, or 110 mg twice daily for patients >80 years of age or those under concomitant verapamil treatment) is recommended following acute-phase parenteral anticoagulation. As an alternative to VKA treatment, administration of edoxaban is recommended following acute-phase parenteral anticoagulation. I I I I B B B B www.escardio.org/guidelines European Heart Journal (2014):doi:10.1093/eurheartj/ehu283

Νέα από του στόματος αντιπηκτικά στην πράξη Τρέχουσες εγκεκριμένες ενδείξεις Κίνδυνοι και προειδοποιήσεις Περιεγχειρητική διαχείριση Διαχείριση αιμορραγιών

(1) Νέα αντιπηκτικά: νεφρική λειτουργία Parameter Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran Target Factor Xa Factor Xa Factor Xa Thrombin Oral bioavailability ~80% ~66% ~50% ~6.5% Pro-drug No No No Yes Half-time (h) 5 13 8 15 9 11 12 14 t max (h) 2 4 1.5 3.5 1.5 0.5-2.0 Renal elimination 33% 25% 35% 80% Potential interactions CYP3A4 / P-gp inhibitors P-gp inducers CYP3A4 inhibitors CYP3A4 / P-gp inhibitors Quinidine, amiodarone, verapamil, clarithromycin P-gp inducers CYP3A4, cytochrome P450 3A4; P-gp, P-glycoprotein; t max, time to reach maximum plasma concentration Eriksson et al, 2011; Mavrakanas et al, 2011; Kreutz, 2011

Νέα αντιπηκτικά επί νεφρικής δυσλειτουργίας: EU label Patient population Mild renal impairment (CrCl 50 80 ml/min) Moderate renal impairment (CrCl 30 50 ml/min) Severe renal impairment (CrCl 15 29 ml/min) Dosing recommendations according to EU label Dabigatran 150 mg BID Rivaroxaban 20 mg OD Apixaban 5 mg BID Dabigatran 150 mg BID (110 mg BID should be considered in patients at high bleeding risk) Rivaroxaban 15 mg OD Apixaban 5 mg BID Dabigatran contraindicated (not in US) Rivaroxaban 15 mg OD Apixaban 2.5 mg BID BID = twice daily; EU = European Union; OD = once daily Pradaxa : EU SmPC, 2012; Xarelto: EU SmPC, 2012; Eliquis: EU SmPC, 2012

Συστάσεις ESC για πνευμονική εμβολή (2014) Recommendations Class Level PE without shock or hypotension (intermediate or low risk) Anticoagulation - new oral anticoagulants New oral anticoagulants (rivaroxaban, apixaban, dabigatran, edoxaban) are not recommended in patients with severe renal impairment. III A www.escardio.org/guidelines European Heart Journal (2014):doi:10.1093/eurheartj/ehu283

(2) New oral anticoagulants: drug interactions Parameter Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran Target Factor Xa Factor Xa Factor Xa Thrombin Strong inhibitors of both CYP3A4 and P-gp: azole antifungals (e.g. ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole) protease inhibitors, such as ritonavir Oral bioavailability ~80% ~66% ~50% ~6.5% Pro-drug No No No Yes Half-time (h) 5 13 8 15 9 11 12 14 Strong inducers of both CYP3A4 and P-gp: rifampicin St. John`s wort (Hypericum perforatum) carbamazepine, phenytoin t max (h) 2 4 1.5 3.5 1.5 0.5-2.0 Renal elimination 33% 25% 35% 80% Potential interactions CYP3A4 / P-gp inhibitors P-gp inducers CYP3A4 / P-gp inhibitors P-gp inducers CYP3A4 / P-gp inhibitors P-gp inhibitors P-gp inducers CYP3A4, cytochrome P450 3A4; P-gp, P-glycoprotein; t max, time to reach maximum plasma concentration Eriksson et al, 2011; Mavrakanas et al, 2011; Kreutz, 2011

Ποιες αλληλεπιδράσεις είναι σημαντικές; ΠΡΟΣΟΧΗ!! Ασπιρίνη, Θειενοπυριδίνες, Τικαγρελόρη, Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη Rubboli A,, et al. Ann Intern Med. 2008;40(6):428-36.

Κατάχρηση ασπιρίνης: ORBIT-AF registry Unadjusted, 6-month major bleeding rates among high-risk subgroups (absolute numbers of events per group noted above bars) Adjusted major bleeding for OAC+ASA: RR 1.53 (1.20-1.96) Hx for bleeding for OAC+ASA: RR 1.52 (1.17-1.97) BA Steinberg. Circulation 2013;128:721-728

Νέα από του στόματος αντιπηκτικά στην πράξη Τρέχουσες εγκεκριμένες ενδείξεις Κίνδυνοι και προειδοποιήσεις Περιεγχειρητική διαχείριση Διαχείριση αιμορραγιών

Περιεγχειρητικό management: 5 πρακτικά βήματα Βασικά ερωτήματα Αλγόριθμος 5 βημάτων Μπορεί η επέμβαση να διεξαχθεί με ασφάλεια υπό την τρέχουσα αντιπηκτική / αντιαιμοπεταλιακή αγωγή ; ΝΑΙ ΟΧΙ Χαμηλού και (συχνά) ενδιάμεσου κινδύνου επεμβάσεις (βλ. επόμενη διαφάνεια)

Hoffmeister HM et al. Kardiologe 2010;4:365; Heidbuchel H et al. Eur Heart J 2013;34:2094 Operations with low bleeding risk Diagnostic endoscopy Cataract or glaucoma surgery Dental surgery (extraction of up to 3 teeth), implantation, paradontal surgery Puncture of compressible vessels Hernia treatment Excision of small skin lesions Other superficial surgery, e.g. abscesses Transesophageal echocardiography

For all non-low-risk surgery: Determine thrombosis risk of the patient! Risk stratum Mechanical prosthetic valves High - Mitral prosthetic valve - Cageball / single tilting disk aortic prosthetic valve - Stroke/TIA <6 Mon. Atrial fibrillation - CHADS2 score 5 or CHA2DS2-VASc 5 - Stroke/TIA < 3 months - Rheumatic heart disease VTE - VTE in the past 3 months - High-risk thrombophilia (prot. C/S deficiency, AT III defect, APS, multiple thrombophilic disorders) Moderate - Double leaflet aortic prosthetic valve plus >1 of the following: atrial fibrillation, previous stroke/tia, hypertension, diabetes, chronic heart failure, age > 75 years - CHADS2-Score 3-4 or CHA2DS2-VASc 3-4 - VTE within 3-12 months - Not-high-risk thrombophilia (e.g. heterozygous factor V Leiden, prothrombin mutation) - recurrent VTE Low - Double leaflet aortic prosthetic valves, no further risk factors - CHADS2-Score 0-2 or CHA2DS2-VASc 0-2 - VTE > 12 months, no further risk factors Douketis JD et al. Chest 2012;141:e326S; Camm AJ et al. Eur Heart J 2010;31:2369

Assessing thromboembolic risk in atrial fibrillation CHADS2 score Clinical parameter points CHA2DS2-VASc score Risk factor points Chronic heart failure 1 Arterial hypertension 1 Age 75 years 1 Diabetes mellitus 1 Ischemic stroke/tia 2 CHADS2-Score 0 0.49 1 1.52 2 2.50 3 5.27 4 6.02 5 oder 6 6.88 Events per 100 patientyears Caution: These scores have NOT been evaluated in the assessment of PERIOPERATIVE thromboembolic risk! Chronic heart failure / LV dysfunction 1 Hypertension 1 Age 75 years 2 Diabetes mellitus 1 Stroke/TIA/venous thromboembolism 2 Vascular disease* 1 Age 65 74 years 1 Female sex 1 CHA 2 DS 2 - VASc score Patients (n = 7329) 0 1 0 % 1 422 1.3 % 2 1230 2.2 % 3 1730 3.2 % 4 1718 4.0 % 5 1159 6.7 % 6 679 9.8 % 7 294 9.6 % 8 82 6.7 % 9 14 15.2 % Adjusted stroke rate (annual) *previous MI, peripheral arterial disease, aortic plaques Gage BF, et al. JAMA 2001; 285:2864 Go AS, et al. JAMA 2003; 290:2685 Camm AJ, et al. Eur Heart J 2010; 31:2369

Περιεγχειρητικό management: 5 πρακτικά βήματα Μπορεί η αντιπηκτική αγωγή να διακοπεί με ασφάλεια για «λίγες» μέρες ; ΝΑΙ ΟΧΙ Κολπική μαρμαρυγή χαμηλού κινδύνου για ΑΕΕ (CHA 2 DS 2 -VASc =1) Φλεβοθρόμβωση / Πνευμονική εμβολή στο παρελθόν, πριν από τουλάχιστον 12 μήνες Μηχανική ΑΟΡΤΙΚΗ βαλβίδα St. Jude ή νεότερη χωρίς άλλους παράγοντες κινδύνου (καλή καρδιακή λειτουγία, φλεβοκομβικός ρυθμός),

Περιεγχειρητικό management: 5 πρακτικά βήματα Ποιοί χρειάζονται «γεφύρωση» (bridging) με ΧΜΒ ηπαρίνη s.c. εκτός νοσοκομείου; ΜΟΝΟΝ οι ασθενείς που παίρνουν κουμαρινικά Κολπική μαρμαρυγή μέτριου κινδύνου κατά CHA 2 DS 2 -VASc (3-4) Πνευμονική εμβολή πριν από 3-12 μήνες Διακοπή VKA την 5 η προεγχειρητική ημέρα Έναρξη ΧΜΒ ηπαρίνης (σε ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΉ δόση!) την 4 η προεγχ. ημέρα Συνέχιση ΧΜΒΗ μέχρι μία μέρα πριν από την επέμβαση Έναρξη VKA από το βράδι της ημέρας της επέμβασης Παράλληλα, ΧΜΒΗ σε προφυλακτική (χαμηλή) δόση έως ότου INR >2,0

, Perioperative bridging for VKA with heparin Precise adjustment surgery Short T 1/2 3 2 INR 1-8 -7-6 -5-4 -3-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 VKA Days Camm AJ et al Management of Atrial Fibrillation. European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010:

Περιεγχειρητικό management: 5 πρακτικά βήματα Ποιοί χρειάζονται «γεφύρωση» (bridging) με μη κλασματοποημένη ηπαρίνη (UFH) i.v. ΕΝΤΟΣ νοσοκομείου; Βαριά πάθηση μιτροειδούς βαλβίδας Προσθετική μιτροειδής βαλβίδα Κολπική μαρμαρυγή υψηλού κινδύνου κατά CHA 2 DS 2 -VASc (5 και άνω) Παλαιότερο εγκεφαλικό επεισόδιο Πνευμονική εμβολή πρόσφατη, πριν από <3 μήνες Βαριά συννοσηρότητα, κακή γενική κατάσταση Αδυναμία συμμόρφωσης ΕΙΣΑΓΩΓΗ!

Περιεγχειρητικό management: 5 βήματα Tι bridging θα κάνουμε αν ο άρρωστος παίρνει νέα αντιπηκτικά; ΚΑΝΕΝΑ, εκτός αν ο ασθενής αδυνατεί ή δεν επιτρέπεται να λάβει τροφή από το στόμα Στην τελευταία περίπτωση, αντικατάσταση του αντιπηκτικού από ΧΜΒΗ

Περιεγχειρητική διαχείριση: NOACs Η τελευταία δόση του ΝΑΣΑ πρέπει να χορηγείται ΟΧΙ αργότερα από 24 [έως 48] ώρες πριν από την επέμβαση σε συνάρτηση και με τον κίνδυνο αιμορραγικών επιπλοκών. Η επανέναρξη να γίνεται το ταχύτερο δυνατό, εφόσον το επιτρέπει η κατάσταση του ασθενούς και έχει επιτευχθεί επαρκής αιμόσταση. MV Huisman. Thromb Haemost 2012;107:838-847

Περιεγχειρητική διαχείριση: dabigatran Κανόνας «1-2-3 (+1)» με βάση νεφρική λειτουργία MV Huisman. Thromb Haemost 2012;107:838-847

Περιεγχειρητικό management (διακοπή): rivaroxaban Discontinue at least 24 hrs pre-op If surgical bleeding risk high, consider increasing peroperative drug-free intervall to 36 48 h or even longer (e.g., if HAS-BLED score 3, or if surgery within or close to the CNS) surgery Post-OP: Hemostasis? Renal fx? days

Anticoagulation monitoring: κατάλληλες δοκιμασίες

Anticoagulation monitoring Dabigatran: Χρησιμότητα ΜΟΝΟ τιμές στο ΝΑΔΙΡ και ΜΟΝΟ «ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ» τιμές μετρούν! 1)aPTT >2-fold increased compared to cotrol (> 80 sec) 10-16 hours after drug ingestion increased risk of bleeding 2)diluted thrombin time on Hemoclot >65 sec (corresp. to a drug concentration 200 ng/ml) 10-16 hours after drug ingestion increased risk of bleeding ----------------------------------------------------------------- 3)aPTT time normal no significant dabigatran activity 4)Hemoclot time normal no dabigatran activity. J van Ryn. Thromb Haemost 2010;103:1116-27

Anticoagulation monitoring: Rivaroxaban 1) Ενημερώστε το εργαστήριο ότι ο ασθενής λαμβάνει ριβαροξαμπάνη και όχι Sintrom 2) ΜΟΝΟ τιμές στο ΝΑΔΙΡ και ΜΟΝΟ «ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ» τιμές μετρούν! prothrombin time time (NOT INR!!) normal no significant rivaroxaban activity anti-xa activity (chromgenic assay) normal no rivaroxaban activity J Douxfils. Thromb Haemost 2012;107:985-997

Acute coronary syndrome in AF patients

Acute coronary syndrome in AF patients

Worldwide Event Driven Trial 10% of patients undergoing PCI have concomitant AF Paroxysmal, persistent or permanent AF (PCI with stenting [BMS or DES] elective or ACS) Run in period* R T1 Dabigatran 150mg BID + P2Y12 inhibitor Dabigatran 110mg BID + P2Y12 inhibitor Warfarin (INR 2.0-3.0) + P2Y12 inhibitor + ASA 1 EP 0-3 days post-pci (stratified randomization)** Complex patients : initiation of DAT or TAT with Dabigatran 150 or 110 mg BID + P2Y12 inhibitor + ASA vs. TAT with Warfarin (INR 2.0-3.0) + P2Y12 inhibitor + ASA Non-Complex patients : initiation of DAT with Dabigatran 150 or 110 mg BID + P2Y12 inhibitor (with d/c of ASA) vs. TAT with Warfarin (INR 2.0-3.0) + P2Y12 inhibitor + ASA Month 1 post-pci Complex patients: Patients that initiated TAT must discontinue ASA and initiate DAT regimen in D110/D150 arms Non-Complex patients: Maintenance of DAT regimen in D110/D150 arms 3M 6M 9M 12M 15M 18/24/30M or EOT n = 2818 patients per arm (total = 8454 patients) TAT: triple antithrombotic therapy DAT: dual antithrombotic therapy * Run in: pre-assessment of the patient complex vs. non-complex characteristics (bridging therapy during the procedure [LMWH, Bivalirudin, UFH, etc.] at the discretion of practicing physician) ** Randomization can be done immediately after PCI and up to 72 hours post-pci; study drug can be started within 12 hours (complex patients) after sheath removal and hemostasis is assured and up to 72 hours post-pci Complex criteria: patient s clinical presentation (ACS vs. non-acs) and lesion/procedure characteristics (e.g. left main, etc.) DAPT Study Complexity Criteria Initiation of DAT or TAT in Complex patients randomized to receive dabigatran is left at the discretion of the practicing physician ASA will be discontinued in the warfarin arm. BMS: Discontinuation of ASA at month 1 ; DES: discontinuation of ASA at month 3 Follow up visits at month 1, 3, 6, 9, 12, 15 and 18, 24 and 30 post-randomization P2Y12 inhibitor (either Clopidogrel or Ticagrelor). The P2Y12 inhibitor can be discontinued after month 12 of follow up at the discretion of the physician

Νέα από του στόματος αντιπηκτικά στην πράξη Τρέχουσες εγκεκριμένες ενδείξεις Κίνδυνοι και προειδοποιήσεις Περιεγχειρητική διαχείριση Διαχείριση αιμορραγιών

Μanagement αιμορραγικών επιπλοκών: ΠΡΑΚΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ Απαντήστε στα εξής ερωτήματα για να εκτιμήσετε πόσο επείγουσα είναι η κατάσταση: 1) Ηλικία, βάρος, γενική κατάσταση του ασθενούς; 2) Ποιο αντιπηκτικό -και σε ποια δόση- έλαβε; 3) Πότε ήταν η τελευταία λήψη; 4) Ποια η κάθαρση κρεατινίνης; 5) Άλλα φάρμακα που αυξάνουν το κίνδυνο αιμορραγίας; 6) Υπάρχει άλλη αιμορραγική προδιάθεση; 7) Πόσο βαριά είναι η αιμορραγία; 8) Αντιμετωπίζεται με τοπική/χειρουργική αιμόσταση;

Μanagement αιμορραγικών επιπλοκών: ΠΛΗΡΕΙΣ ΣΥΓΧΡΟΝΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ

Μanagement αιμορραγικών επιπλοκών: Παράγοντες πήξης πολύ σπάνια χρειάζονται! A Majeed. Circulation 2013;128:2325-2332

Μanagement αιμορραγικών επιπλοκών: ΠΡΑΚΤΙΚΟΣ ΑΠΛΟΠΟΙΗΜΕΝΟΣ ΟΔΗΓΟΣ

Αντίδοτα NOAC στη φάση της κλινικής δοκιμής Substance Type Antidote against Idarucizumab Clinical testing PER 977 Clinical testing Andexanet alfa Clinical testing Monoclonal Ab fragment: adabi-fab Small molecule Modified recombinant Factor Xa (competitive) Dabigatran Heparin, Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (Factor Xa inhibitors) Dabigatran Principally dialyzable Heparin, Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban Active charcoal may help

dtt (s) Παράδειγμα: Αντίδοτο κατά της Δαβιγατράνης Diluted thrombin time 70 65 60 55 50 45 40 35 30 Placebo DE + placebo (n=9) DE + 1000 mg Fab (day 4) (n=9) DE + 2000 mg Fab (day 4) (n=9) DE + 4000 mg Fab (day 4) (n=8) Normal upper reference limit (n=86) Mean baseline (n=86) Dabigatran prolonged clotting times of dtt, ECT, aptt, and TT Mean clotting times were reversed to baseline immediately after end of Fab infusion The effect was sustained for the 2000 and 4000 mg doses -2 0 2 4 6 8 10 12 24 36 48 60 72 Time after end of infusion (h) Normal upper reference limit refers to (mean+2*sd) of 86 pre-dose-measurements from a total of 51 subjects Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG 41

RE-VERSE AD is the first patient trial of a NOAC reversal agent Patient study RE-VERSE AD will evaluate reversal of the anticoagulant effects of dabigatran with idarucizumab in: Bleeding patients overt bleeding judged by the physician to require a reversal agent Surgical patients requiring emergency surgery/procedure for a condition other than bleeding Broad inclusion criteria selected so that the patients studied will be truly representative of clinical practice Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country. The information presented here is intended for medical education purposes only Clinicaltrials.gov: NCT02104947; Pollack C et al. Presented at ISC 2015, Nashville, USA 42 Feb 2015

44

Backup slides

Change to and from dabigatran Rule: 3-2-1 based on renal function MV Huisman. Thromb Haemost 2012;107:838-847

Change to and from rivaroxaban VKA therapy should be stopped Important! Overlapping therapy is crucial to ensure proper INR measurement has to continue anticoagulation Xarelto should be initiated VKA when and INR Xarelto is have to be given concomitantly 3.0 (SPAF) Xarelto can be stopped once INR is >2.0 or 2.5 (DVT, PE treatment) INR measurement should be done 24h after the last administration of Xarelto and prior to the next one Ref: Summary of Product Characteristics. http://www.xarelto.com/html/downloads/xarelto-prescribing_information-nov-2012.pdf

Περιεγχειρητικό management 5 βήματα Ποιοί ΔΕΝ επωφελούνται από bridging με ΧΜΒ ή μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη; Ασθενείς που λαμβάνουν αντιαιμοπεταλιακά για στεφανιαία νόσο! Χαμηλός κίνδυνος εμφράγματος: >1 έτος μετά από ΟΣΣ, ή >12 μήνες από DES, ή >1 μήνα μετά από BMS Υψηλός κίνδυνος εμφράγματος: <1 έτος μετά από ΟΣΣ ή <3-6 μήνες μετά από DES <1 μήνας μετά από προγραμμ. BMS Διακοπή έως 7 ημέρες ΕΙΣΑΓΩΓΗ, ενδεχ. GPIIbIIIa

Bleeding management of the patient under NOAC: ROCKET-AF data JP Piccini. Eur Heart J 2014;Epub ahead of print

Rivaroxaban PK identical to enoxaparin! Patients who receive i.v. UFH: Rivaroxaban should be started at the time of discontinuation Patients who receive LMWH: Rivaroxaban should be started 0 to 2 hours before the time of the next scheduled administration of the parenteral drug Patients who receive Rivaroxaban and are converted to parenteral anticoagulation: The first dose of the parenteral drug should be administered instead of the next Xarelto dose at the planned time Ref: Summary of Product Characteristics. http://www.xarelto.com/html/downloads/xarelto-prescribing_information-nov-2012.pdf

Clinical practice data from >200 000 patients confirm positive safety and efficacy of dabigatran Extensively studied in in the RE-VOLUTION clinical trial programme Licensed in >100 countries Existing clinical practice data from >200 000 OAC naive patients supports beneficial profile of dabigatran Experienced protection: confirmed safety and efficacy from >6 years of clinical usage >134 000 patients from independent FDA Medicare study 1 >38 000 patients from two large US health insurance databases 2 >25 000 patients from US Department of Defense (DoD) database 3 >20 000 patients from independent Danish observational studies 4,5 In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: Pradaxa 150 mg BID and Pradaxa 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with nonvalvular AF 1. Graham DJ et al. Circulation 2014; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.012061; 2. Seeger JD et al. Presented at AHA 2014; 3. Villines TC et al. Presented at AHA 2014; 4. Larsen TB et al. Am J Med 2014;127:650 6.e5. doi: 10.1016/j.amjmed.2014.01.031; 5. Larsen TB et al. Am J Med 2014;127:329 36.e4. doi: 10.1016/j.amjmed.2013.12.005;

Incidence rate per 100 person-years Dabigatran was associated with a significantly lower risk of major bleeding vs warfarin in two large US health insurance databases HR: 0.75 (95% CI: 0.65 0.87) HR: 0.77 (95% CI: 0.54 1.09) In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: Pradaxa 150 mg BID and Pradaxa 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with nonvalvular AF Pooled data from MarketScan and Optum US health databases Seeger JD et al. Presented at AHA 2014

Αλληλεπιδράσεις δαβιγατράνης: αναστεολείς P-gp MV Huisman. Thromb Haemost 2012;107:838-847

Independent FDA Medicare analysis findings support favourable benefit risk profile of dabigatran shown in RE-LY * Medicare 1 HR: 0.80 P=0.02 HR: 0.34 P<0.001 HR: 0.97 P=0.50 HR: 1.28 P<0.001 HR: 0.92 P=0.29 HR: 0.86 P=0.006 RE-LY 2-5 HR: 0.76 P=0.03 RR: 0.41 P<0.001 RR: 0.94 P=0.41 RR: 1.48 P=0.001 RR: 1.27 P=0.12 RR: 0.88 P=0.05 In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: Pradaxa 150 mg BID and Pradaxa 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with nonvalvular AF. RE-LY was a PROBE (prospective, randomized, open-label with blinded endpoint evaluation) study *Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Numbers above bars denote HRs vs warfarin. 1. Graham DJ et al. Circulation 2014; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.012061; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139 51; 3. 54 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6; 4. Pradaxa : EU SPC, 2014; 5. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2014; 371:1464 5