PROCENA BEZBEDNOSTI BILJNIH SUPLEMENATA Prof. dr sc. Nada Kovačević Doc. dr sc. Tatjana Kundaković Institut za farmakognoziju Farmaceutski fakultet u Beogradu
Biljna droga=bezbedno? Upotreba dijetetskih suplemenata, u čiji sastav ulaze vitamini, minerali, aminokiseline i biljne droge, u velikom je porastu svuda u svetu, pa i kod nas. Veoma često se reči prirodno, biljni ili biljnog porekla poistovećuje sa značenjem bezbedno. Bez obzira što se neke biljne droge promenjuju stotinama godine, neki oblici toksičnosti, kao što su kancerogenost, mutagenost i hepatotoksičnost, zanemareni su, a danas su najvažniji kada se posmatra bezbednost lekova.
Biljni lekovi se razlikuju od biljne hrane i biljnih suplemenata po svojoj j nameni. Biljni lekovi su namenjeni za lečenje, ublažavanje, ava prevenciju ili dijagnozu bolesti. Njihov efekat je dokazan farmakološkim, toksikološkim i kliničkim studijama, kao i drugim naučnim podacima (biljni lekovi sa dobro potvrđenom primenom) ) ili su pokazali da imaju efekat nakon dugotrajne uspešne primene (tradicionalni biljni lekovi). ) Dijetetski suplementi,, s druge strane, namenjeni su da se upotrebljavaju u ishrani ili da se koriste kao hrana zbog njihovog fiziološkog efekta. Namenjeni su održavanju zdravlja i mogu da pomažu u sprečavanju bolesti.
Biljni lekovi/suplementi Biljni lekovi ili tradicionalni biljni lekovi pre stavljanja u promet moraju da zadovolje sve kriterijume koji se tiču bezbednosti, kvaliteta i efikasnost, kao i drugi lekovi. Dijetetski suplementi nemaju specifične zahteve po pitanju bezbednosti i kvaliteta.
Samomedikacija Činjenica je da veliki broj ljudi pristupa samomedikaciji, a da nisu adekvatno upoznati sa povoljnim delovanjem, rizikom i neželjenim delovanjima preparata sa sastojcima biljnog porekla, kao i sa mogućim interakcijama sa lekovima. Pacijenti i sa teškim oboljenjima ji (srčane č bolesti, kancer, dijabetes ili astma), koriste biljne droge u obliku biljnih ili tradicionalnih biljnih lekova ili biljne suplemente, ukoliko nisu zadovoljni konvencionalnom terapijom ili neželjenim dejstvima. Čak 60% pacijenata sa kancerom, prema američkim podacima, koristi biljne suplemente koji mogu da interferiraju sa terapijom ili da utiču na rast ćelija raka. Slično je i sa obolelima od kardiovaskularnih bolesti. Starije osobe koriste različite suplemente, vitamine ili biljne suplemente, zajedno sa svojom terapijom, i o tome obično ne pričaju sa svojim lekarima.
Sve moguće Doze kontraindikacije, niže od terapijskih? neželjena delovanja i interakcije treba da budu naznačena u uputstvu. Bez obzira da li se biljna droga daje sama ili u kombinaciji, neki sporedni ili neželjeni efekti su neizbežni i ne mogu se eliminisati. Iako su biljne droge i preparati droga u dijetetskim suplementima u dozama nižim od terapijskih, to ne znači da ne može doći do pojave neželjenih efekata i interakcija, naročito nakon dugotrajne primene. Simptomi koji se javljaju mogu biti bezazleni, ali i veoma opasni kada utiču na rad srca, krvni pritisak, jetru, gastrointestinalni sistem i nervni ili endokrini sistem.
Glavni rizici upotrebe biljnih suplemenata vezani za neželjena delovanja i interakcije, ali i za nedovoljnu kontrolu kvaliteta. Takođe, rizik može biti i nedovoljna informacija na uputstvu za korisnika. Rizici se mogu svrstati u 5 kategorija: Primena bilo kakve druge terapije umesto konvencionalne može dovesti dovesti do odlaganja efikasne terapije kod pacijenta sa ozbiljnom bolešću (kancer, bolesti srca i sl.); ukoliko pacijent uzima biljne lekove ili suplemente, umesto da ode kod lekara i dobije adekvatnu terapiju; ili pacijent može biti jednostavno preopterećen p velikim brojem preparata p koje treba da uzima; biljni suplementi mogu ugroziti efikasnost konvencionalnih lekova preko biljna droga/lek interakcije; Korisnici mogu biti izloženi potencijalno toksičnim supstancama normalno prisutnim u biljnim drogama (pirolizidinski alkaloidi i dr.); Mogući rizik od izlaganja toksičnim kontaminentima što je vezano za problem kontrole kvaliteta (upotreba pogrešne biljne vrste ili prisustvo teških metala, često u TCM); Specifične grupe su posebno rizične: trudnice ili dojilje, deca, starije osobe.
Toksični sastojci biljaka Ograničeni su podaci o toksičnom delovanju lekovitih biljaka. Ima preklapanja između onih lekovitih biljaka koje se koriste u medicinske svrhe i onih koje se koriste u kozmetičkoj industriji ili kao začin u ishrani. Za većinu začinskih biljaka koje se koriste u fitopreparatima nema razloga za sumnju ukoliko se koriste u istoj količini, kao i u hrani. Ukoliko se koriste u većim, terapijskim pj dozama, njihova bezbednost treba da se preispita.
Potencijalno toksični sastojci u začinskim biljkama Apiol Etarsko ulje korena peršuna (Petroselinum crispum, ip Apiaceae) Ima potencijalno abortivni efekat, primećena je hepatotoksičnost i oštećenje jetre nakon dužeg uzimanja velikih količina peršuna u ishrani. i β-azaron Rizom iđirota (Acorus calamus,, Acoraceae) Pokazuje karcinogenost kod životinja; njegov sadržaj je ograničen kada se koristi u alkoholnim pićima ili slatkišima (0,1 mg/kg). Estragol Šafrol Metisticin Taragon (Artemisia dracunculus), morač, bosiljak i dr. Sassafras sp. (Lauraceae) Morski oraščić (Myristica fragrans, Myristicaceae) Kancerogen kod životinja. Hepatotoksičan i karcinogen; količina u hrani ograničena na 0,1 mg/kg. Toksičan u većim dozama i in vivo se najverovatnije metaboliše do dioksimetamfetamina koji je halucinogen.
Drugi potencijalno toksični sastojci u biljkama Pirolizidinski alkaloidi (1 μg dnevno najviše 6 nedelja godišnje) Aristolohinske kiseline Alkaloidi benzofenantridina Lektini Viskotoksini Saponini Boraginaceae (Symphytum spp. Borago officinalis), Asteraceae (Senecio spp., Petasites hybridus, Tussilago farfara) Aristolochia sp. (primena zabranjena u Evropi i USA). Sanguinaria canadensis, Zanthoxylum americanum Viscum album (bela imela), Phytolacca americana, Ricinus communis (ricin) Viscum album (bela imela) Phytolacca americana Izazivaju ozbiljno oštećenje jetre (hematična veno-okluzivna okluzivna bolest) i deluju hepatokancerogeno. Njihov efekat je kumulativan. Abdominalni bol, povraćanje i razvoj ascita karakteriše ovo oboljenje. Nefrotoksične, kancerogene i mutagene. Pokazuju citotoksičnost kod životinja, ali ne i kod ljudi. Biljni proteini koji izazivaju hemaglutinaciju i mitozu. Citotoksična i kardiotoksična aktivnost. Izazivaju gastrointestinalnu iritaciju, hipotenziju i tahikardiju.
Monoterpeni Seskviterpeni Diterpeni Cijanogeni heterozidi Furanokumarini Derivati urušiola Herba pelena (Artemisia absinthium, Asteraceae) Antekotulid-Matricariae flos Stillingia sylvatica Teucrium chamaedrys U semenu različitih Prunus sp. (gorki badem, kajsija, višnja, kruška, šljiva). Fam. Apiaceae (peršun, celer), Citrus sp., Moraceae i Fabaceae. U otrovnom bršljenu (Toxicodendron radicans) ) i otrovnom hrastu (T. quercifolium). Tujon (max 10 mg/kg u alkoholnim pićima)-toksičan i halucinogen. Citotoksični i alergeni. Deluju iritirajuće na mukozne membrane. Hepatotoksičnost. Toksični u oralnoj dozi od 50 mg što odgovara oko 50-60 semena kajsije. Fotodermatitis i osip prilikom kontakta Dovede do pojave ekcema. Anakardinska k U tečnosti č ik koja okružuje indijski dijki Dovede dopojave ekcema. kiselina orah Ginkgolična kiselina Ginkgonis folium Izaziva alergijsku reakciju, oštećenje DNK, nervnog i imunog sistema (manje od 5 ppm).
Neželjena dejstva biljnih suplementa Skoro svi biljni preparati mogu imati neželjeno delovanje. Osobe koje koriste biljne preparate treba da imaju u vidu da mogu sebe da izlože neželjenim pojavama pre operacije, u trudnoći, atopični bolesnici, ili primaju terapiju zbog nekog drugog oboljenja, uključujući i ona gde se primenjuju psihoaktivni lekovi. Smrtni ishodi zbog gp primene biljnih droga koje se smatraju bezbednim su izuzetno retki. Obično se pripisuju nečistoćama u formulacijama, nepoznatim interakcijama u složenim mešavinama, ili sa lekovima, nepravilnom doziranju i primeni, ili zbog specifičnih faktora koji se povezuju sa pacijentom.
Najčešća neželjena dejstva Alergijske reakcije/reakcije preosetljivosti Gastrointestinalne tegobe Uticaj na kardiovaskularni sistem (poremećaj rada srca, hipertenzija) Tireotoksičnost Nefrotoksičnost Hepatotoksičnost
Alergijske reakcije/reakcije preosetljivosti - posebno na biljke iz familije Asteraceae (npr. Eschinaceaspp aspp spp., Tanacetum parthenium, Artemisia spp.) Manifestuje se različito: u obliku rinitisa, glavobolje, dermatitisa i/ili anafilatički šok U okviru ove familije postoji ukrštena alergijska reakcija,, što je već poznato, pa osobe koje su alergične na Ambrosia vrste treba da izbegavaju čajeve sa npr. kamilicom ili druge cvetove i polen, naročito u obliku koncentrata kao što je propolis. Matični mleč, mešavina meda i polena, može da dovede do bronhospazma.
Gastrointestinalne tegobe (mučnina, povraćanje, poremećaji varenja itd.); Poremećaji rada srca (tahikardija, bradikardija, hipertenzija i sl.)- Slatki koren dovodi do povećanja krvnog pritiska i potencira efekte digitoksina i tiazidnih diuretika. Pojava hipertenzije kada se kombinuju triciklični antidepresivi sa johimbinom (Pausinystalia yohimbe) Tireotoksičnost- ič t kelp kl (smeđe đ alge) koji se koristi za smanjenje telesne mase može da indukuje hipertiroidizam, dok preparati sa renom mogu da dovedu do pojave hipotireoidizma. Nefrotoksičnost (Aristolocha sp., primećeno za dve vrste Aristolochia fangchi ili A. manshuriensis.)- povezuje se nefrotoksičnost kineskih lekova i Faconi sindrom u Japanu sa prisustvom aristolohinske kiseline
Hepatotoksičnost-pojava pojava retke, ali ozbiljne hepatotoksičnosti. Hepatotoksičnost se ogleda u akutnom, blagom i ograničenom hepatitisu, pa do po život opasnog prestanka rada jetre koji zahteva transplantaciju. Pirolizidinski alkaloidi- Senecio, Crotalaria, Symphytum, Heliotropium, Monoterpeni-pulegon pulegon iz etarskog ulja Mentha pulegium, Diterpeni iz Teucrium chamaedryos, Antranoidi- Sennae folium, Šafrol iz Sassafras albidum, Alkaloidi-Kava-kava, Chelidonium majus Lektini, viskotoksini-viscum album Lignani podofilotoksini i peltatini- Podophyllum peltatum. Teucrium chamaedrys je korišćen kao adjuvantna terapiju u dijetama za mršavljenje u Francuskoj gde je doveo do epidemije hepatitisa. Diterpenski sastojci se vezuju za proteine hepatocita, i snižavaju ćelijski glutation i druge tiole u ćeliji, što dovodi do pojave cista i smrti ćelije.
Interakcije se prepisanim lekovima Različiti i komplikovani mehanizmi su uključeni u farmakokinetičke ili farmakodinamske k interakcije. ij Kod farmakokinetičkih interakcija,, lekovi interferiraju sa ili mogu uticati na apsorpciju, distribuciju, biotransformaciju ili izlučivanje drugih lekova. To se dešava zbog toga što biljni lekovi mogu da utiču u smislu ubrzavanja ili inhibicije, na resorpciju u GIT-u, da se vezuju za proteine plazme, utiču na metabolizam leka ili izlučivanje putem urina. Kod farmakodinamskih m kih interakcija, ij, lekovi modifikuju željeni i očekivani č i efekat drugih lekova. Biljni lekovi prate sve principe moderne farmakologije, a s obzirom da su to mešavine više aktivnih principa, moguće je da dođe do više interakcija sa lekovima, nego kod primene jednokomponentnog leka. Pij Prijava slučajeva č ili kliničke ičk studije su pokazale prisustvo brojnih klinički značajnih interakcija, iako sam mehanizam pojavljivanja nije poznat.
Farmakokinetičke interakcije su mnogo bolje proučene, i mnogi eksperimenti in vivo i in vitro pokazali su da istovremena primena biljnih droga utiče na indukciju ij ili inhibiciju ij enzima u jetri ili GIT-u naročito citohroma P-450 (CYP) i/ili transportera lekova, kao što je P-glikoprotein. Podtip CYP-450 Ksenobiotici koji se aktiviraju Ksenobiotici koji se metabolišu Induktori biljnog porekla Inhibitori biljnoh porekla CYP1A1 benzopiren; policiklični aromatsku ugljovodonici etoksikumarin; takrin; hidroksilacija R- varfarina CYP1A2 aflatoksin B1; paracetamol kofein; etoksiresorufin; fluorohinoloni; imipramin; fenacetin; teofilin; takrin; 6-hidroksilacija il ij R-varfarina CYP2A6 aflatopksin B1; benzopiren; nikotin; 1,3-butadien aktivni sastojci iz biljaka porodice Brassicaceae aktivni sastojci iz biljaka porodice Brassicaceae; hipericin; i i pseudohipericin benzoflavon; apigenin benzoflavon; apigenin; izosafrol; kumarini CYP2B6 ciklofosfamid benzamfetamin; diazepam -naftoflavon CYP3A4 aflatoksin; ciklifosfamid; paracetamol alfentanil; amjodaron; ciklosporin; deksametazon; diazepam; diltiazem, karbamazeoin; nifedipin; paklitaksel; tamoksifen; zidovudin itd. hipericin; pseudohipericin naringenin; 6,7-diOHbergamotin
Farmakokinetičke interakcije Mogu da smanje apsorpciju lekova: Droge sa antranoidima (Sennae folium, Frangulae cortex) Rastvorljiva a vlakna, uključujući č j ig guar arg gumu i psyllium, Althaeae radix-polisaharidi
Farmakodinamske interakcije Sa varfarinom (droge sa furanokumarinima, salicilatima, Gingkonis folium, Tanaceutum parthenium). Potencijalno, može doći povećanja farmakološke aktivnosti varfarina. Angelicae radix Arnicae flos Anisi fructus Asafoetidae gummi Apii semen Matricariae flos Fenugraeci semen Hippocastani semen Liquiritiae radix Levistici radix Petroselini radix et folium Za sada nema slučajeva interakcije Passionflower herb ovih biljaka sa varfarinom, ali se Quassiae cortex preporučuje pacijentima na Trifolii herba antikoagulantnim lekovima, da Rutae graveolens herba pažljivo motre na znake ili simptome krvarenja. Meliloti herba
Tanacetum parthenium je potencijalni inhibitor agregacije trombocita. Nekoliko studija je pokazalo da utiče na hemostazu i agregaciju trombocita neutralizirajući sulfhidrilne grupe na trombocitima, ali i sprečavajući sintezu prostaglandina. Ovaj efekat se pripisuje partenolidu, seskviterpenskim laktonu. Filipendulae herba, Populi cortex i Salicis cortex imaju visok sadržaj salicilata,, dok bromelain, karanfilić, crni luk i kurkuma povećavaju aktivnost trombocita. Rizom đumbira smanjuje agregaciju trombocita preko inhibicije tromboksan sintetaze. Suplementi sa đumbirom koji sadrže veću količinu đumbira nego regularna hrana, mogu dovesti do povećanog rizika od krvarenja kada se koriste sa varfarinom. Ginkgolid B, iz lista ginka,, inhibira faktor agregacije trombocita i sprečava njegovo vezivanje za receptor, što dovodi do smanjenja agregacije trombocita. Nekoliko slučajeva krvarenja kao posledicu uzimanja lista ginka je prijavljeno. List zelenog čaja ima značajnu količinu vitamina K, dok se čaj ne smatra značajnm izvorom ovog vitamina. Ipak, unosom velike količine zelenog čaja, moguće je uneti veću količinu vitamina K i antagonizovati efekat varfarina. Pacijenti i na varfarinu treba da izbegavaju primena suplemenata sa papainom jer se mehanizam uticaja papina na koagulaciju još uvek ne zna.
Najčešće interakcije herbe kantariona (Hyperici herba) Paroksetin Trazodon Sertralin, Nefazodon Letargija/inkoherencija Blagi serotoninski sindrom Blagi serotoninski sindrom. Teofilin Snižava koncentraciju teofilina Fenprokumon Ciklosporin Kombinovani oralni kontraceptivi Prednizolon Indinavir (imunosupresanti) Digoksin Snižava AUC Snižava koncentracije u serumu Pojava neregularnog krvarenja; može doći do pojave neželjene trudnoće. Povišava AUC prednizolona Dugotrajnom primenom može da dovede do imunosupresije. Snižava koncentraciju (AUC) Slično prijavljeno kada se uzima samo kantarion Većina, ali ne sve studije pokazuju da kantarion inhibira citohrom P- 450 izoenzime
Bezbednost vezana za kontrolu kvaliteta Kontrola kvaliteta predstavlja veliki problem kod biljnih suplemenata jer ne postoji odgovarajuća zakonska regulativa za ovu oblast. Bezbednost biljnih suplemenata vezana za: 1. Supstitucija sastojaka (obično konfuzna nomenklatura za biljne vrste, kulturna razlika oko toksičnosti sastojaka i tradicionalna supstitucija jednog sastojka drugim koji ima slično delovanje). Supstitucija jednog sastojka drugim, često iz potpuno drugog roda, česta je pojava za TCM. Takođe, uobičajena imena mogu da dovedu do zabune. Jedan naziv može da se odnosi na različite biljne vrste koje nisu povezane i razlikuje se njihovo delovanje. 2. Zloupotreba poznatih lekova ili slučajna primena (efedrin, antipiretici, antidijabetici, karbamzepin, valproat i sl., lekova za erektilnu disfunkciju, lekova za supresiju apetita); 3. Dodavanje analoga poznatih lekova; prisustvo analoga lekova ili lekova; primena nitrosofenfluramina bliskog fenfluraminu u preparatu za mršavljenje; primena homosidenafila ili acetildenafila umesto sidenafila, viagra)
Bezbednost vezana za kontrolu kvaliteta 4. Upotreba teških metala ili toksičnih elemenata kao sastojaka (često u TCM), najčešće olova, arsena i žive. U Kineskoj farmakopeji ima čak 50 kombinacija koje sadrže ove toksične elemente. 5. Kontaminacija tokom procesa proizvodnje (pogrešna vrsta, mikrobiološka kontaminacija, pesticidi, fumiganti, toksični metali, i drugi kontaminanti- endotoksini, mikotoksini, radionukleotidi) 6. Nedovoljna ili pogrešna informacija na proizvodu.
Rizične grupe korisnika Posebno su rizične grupe (trudnice, dojilje, j deca i starije osobe) kod kojih ispitivanje bezbednosti velikog broja biljnih droga nikada nije sprovedeno. Poznato je da izvesna jedinjenja iz biljnih droga prolaze iz materice do fetusa, ili preko majčinog mleka do bebe. Efekti mogu biti prolazni, ozbiljni ili fatalni. Na fetus posebna opasnost preti od biljnih droga sa teratogenim, karcinogenim, toksičnim ili abortivnim efektom. Na primer, proizvodi sa salicilatima, mogu da budu potencijalno teratogeni i embriocidalni, čak i ako se primenjuju spolja kao na primer, ulje Wintergreen (Gaultheria procumbens,, Ericaceae). Droge sa kumarinima treba svakako izbegavati u toku trudnoće i dojenja, s pirolizidinskim alkaloidima što je uglavnom izbačeno sada. Antrahinonske droge.
Prijava neželjenog delovanja Pored potrebe za odgovarajućom regulativom u ovoj oblasti, neophodno je edukovati i zdravstvene radnike, ali i osobe koje uzimaju biljne preparate da postoji mogućnost i potreba prijave neželjenih efekata odgovarajućim nadležnim ustanovama. Nacionalni centar za farmakovigilancu U cilju svoje lične bezbednosti, korisnik treba u potpunosti da se informiše o preparatu koji bi primenjivao u cilju održavanja dobrog zdravstvenog stanja kod svog lekara ili farmaceuta, o svim koristima i rizicima, kao i potencijalnim neželjenim delovanjima. Nije dovoljno da se osloni na ono što piše na proizvodu. Obavezno mora da obavesti lekara o svim preparatima koje uzima. Takođe, ukoliko misli da ima neko neželjeno delovanje na biljni suplement, treba to da prijavi nadležnoj ustanovi, ili da to uradi njegov lekar ili farmaceut umesto njega. Posebno rizične grupe su trudnice, dojilje, deca i starije osobe. Ukoliko postoji neko ozbiljno oboljenje, ne treba koristiti biljne suplemente bez saveta lekara i u toku dužeg vremenskog perioda.
Savet korisnicima prilikom kupovine biljnog suplementa Korisnici treba da budu budu obazrivi ako: kupuju neregistrovane preparate, Čak i ako preparat ima licencu u drugoj zemlji, to ne znači da zadovoljava zakone koji važe u našoj zemlji. da budu sumnjičavi ili da izbegavaju ako na proizvodu piše: 100% bezbedno, da proizvod nema sporedne efekte, bezbedno zato što je iz prirode, kineski lekovi koji nemaju interakcije sa efektima drugih lekova, možete izbeći interakciju kineskog leka ako ga uzimate u razmaku od sat vremena i sl. treba izbegavati kupovinu biljnih suplemenata ili biljnih lekova preko interneta, jer je to obično internacionalna trgovina preparatima lošeg kvaliteta koji mogu imati farmaceutske supstance ili teške metale, ili neke biljne droge koje nisu dozvoljene za primenu u takvim preparatima i da oni nisu podvrgnuti nikakvoj k regulativi. i Uvek kupovati od poznatih proizvođača sa standardizovanim biljnim ekstraktima, sa tačno naznačenim sastavom koji uključuje i latinska imena biljaka, odnos droga/ekstrakt i vrstu rastvarača.