ΣΑΜΑΣΙΑ ΑΓΓΕΛΙΔΟΤ, Επιμ Α Εργαςτόριο Παθολογικόσ Ανατομικόσ Γ. Ν. Θεςςαλονύκησ ΙΠΠΟΚΡΑΣΕΙΟ

Transcript

1 ΣΑΜΑΣΙΑ ΑΓΓΕΛΙΔΟΤ, Επιμ Α Εργαςτόριο Παθολογικόσ Ανατομικόσ Γ. Ν. Θεςςαλονύκησ ΙΠΠΟΚΡΑΣΕΙΟ

2 κϊπνιςμα μεταπλαςύα HPV

3 Σι εύναι μεταπλαςύα ; Σι εύναι δυςπλαςύα; Που & πωσ δρα ο ιϐσ ; Μϐνο ςε μεταπλαςτικϐ επιθόλιο; ε ποιουσ βλεννογϐνουσ υπϊρχει μεταπλαςτικϐ επιθόλιο και αναπτϑςςεται HPV ςχετιζϐμενο καρκύνωμα ό προκαρκινωματώδησ αλλούωςη; Όλοι οι ςχετιζϐμενοι με τον ιϐ καρκύνοι επηρεϊζονται δυςμενώσ απϐ το κϊπνιςμα;

4 Μεταπλαςία Αποτελεύ αναςτρϋψιμη αλλούωςη κατϊ την οπούα παρατηρεύται αντικατϊςταςη ενϐσ τϑπου ώριμου κυττϊρου απϐ ϊλλο τϑπο επύςησ ώριμο Αποτελεύ διαδικαςύα προςαρμογόσ του κυττϊρου ςε ςυγκεκριμϋνο βλαπτικϐ ερϋθιςμα Θεωρεύται αποτϋλεςμα γενετικοϑ επαναπρογραμματιςμοϑ βλαςτικών κυττϊρων παρϊ διαφοροπούηςη όδη διαφοροποιημϋνων κυττϊρων

5 Τράχθλοσ μιτρασ Η ζώνη μετϊπτωςησ του τραχόλου θεωρεύται ζώνη ενεργούσ και ςυνεχούσ (active) πλακώδουσ μετάπλαςησ ϐπου το πολϑςτιβο πλακώδεσ επιθόλιο του εξωτραχόλου προοδευτικϊ υπονομεϑει και ςταδιακϊ αντικαθιςτϊ το αδενικϐ μονϐςτιβο κυλινδρικϐ βλεννώδεσ επιθόλιο του ενδοτραχόλου. Για όχι πλήρωσ διευκρινιςμένουσ λόγουσ, το μεταπλαςτικό επιθήλιο είναι ιδιαίτερα ευαίςθητο ςτην καρκινογόνα δυναμικότητα Αδενοκαρκύνωμα τησ εμμένουςασ??? HPV λοίμωξησ.

6 Μεταπλαςία & HPV Για επύςησ ϐχι πλόρωσ κατανοητοϑσ λϐγουσ, η εμμϋνουςα λούμωξη του ιοϑ ςυνδυϊζεται με την ανϊπτυξη καρκινωμϊτων ςτην ζώνη μετϊπτωςησ ορθοϑ-πρωκτοϑ και ςτοματοφϊρυγγα

7 Μεταπλαςία & HPV- τράχθλοσ Σο κυλινδρικϐ επιθόλιο του ενδοτραχηλικοϑ ςωλόνα εκςτρϋφει προσ τον εξωτρϊχηλο, κατϊ την διϊρκεια τησ ϐψιμησ εμβρυικόσ ζωόσ, τησ εφηβεύασ και των κυόςεων. Σο ερϋθιςμα για την μετϊπλαςη του προσ πλακώδεσ εύναι το ϐξινο ph του κϐλπου Η διαδικαςύα τησ μετϊπλαςησ εύναι διαρκόσ, ολοκληρώνεται μετϊ απϐ χρϐνια, και λϐγω τραυματιςμών (εγκυμοςϑνεσ, τοκετού, ςεξουαλικό δραςτηριϐτητα) βρίςκεται κατά καιρούσ ςε επανεκκίνηςη.

8 Μεταπλαςία - τράχθλοσ

9 Μεταπλαςία (άωρθ)- τράχθλοσ

10 Μεταπλαςία (ώριμθ)- τράχθλοσ

11 Μεταπλαςία & HPV- τράχθλοσ Σο πρώιμο μεταπλαςτικϐ επιθόλιο εύναι ευϋνδοτο και εϊν μολυνθεύ απϐ ογκογϐνουσ ιοϑσ HPV ενδϋχεται αν μετατραπεύ ςε νεοπλαςματικϐ Σα μολυςματικϊ ςωματύδια του ιοϑ θεωρεύται ϐτι μϋςω μικροδιαβρώςεων του επιθηλύου, ςυνδϋονται ςτα κϑτταρα τησ βαςικόσ ςτιβϊδασ

12 Γιατί ςτο μεταπλαςτικό επικιλιο; Ο ιϐσ πρϋπει να προςβϊλλει τα κϑτταρα τησ βαςικόσ ςτιβϊδασ που βρύςκονται ςε φϊςη υπερπλαςύασ, ϋτςι ώςτε να εγκαταςτόςει την δυνατϐτητα εμμϋνουςασ λούμωξησ (Munger, 2002; Stubenrauch and Laimins, 1999) Η μεγαλϑτερη πρϐκληςη για τον ιϐ εύναι η δημιουργύα ικανοϑ περιβϊλλοντοσ για την αντιγραφό του παρϊλληλα με την διαφοροπούηςη των κερατινοκυττϊρων (παραγωγικό φϊςη) Ογκογόνοι ιοί και αδενικό επιθήλιο;;;

13 Πλακώδεσ / αδενικό Η παραγωγικό φϊςη τησ φλεγμονόσ του HPV αντιςτοιχεύ ιςτολογικϊ ςε LGSIL και εύναι ϊμεςα ςυνδεδεμϋνη ϋωσ εξαρτώμενη με την πλακώδη διαφοροπούηςη Το αδενικό επιθήλιο του ενδοτραχήλου δεν μπορεί να υποςτηρίξει την παραγωγική φάςη τησ φλεγμονήσ Δεν υπάρχει αντίςτοιχη low grade οντότητα ςτο αδενικό επιθήλιο τατιςτικϊ διηθητικϐ αδενοκαρκύνωμα του ενδοτραχόλου HPV 16 & 18 ςυνόθωσ παρατηρεύται πολϑ περιςςϐτερο ςυγκριτικϊ με την προκαρκινωματώδη αλλούωςη AIS του κυλινδρικοϑ επιθηλύου

14 HPV & τράχθλοσ μιτρασ εξουαλικό δραςτηριϐτητα Αριθμϐσ ςυντρϐφων Έναρξη ςεξουαλικόσ ζωόσ <16 ϋτη εξουαλικώσ μεταδιδϐμενα νοςόματα HPV HSV Φλαμϑδια Ηλικύα 1 ησ εγκυμοςϑνησ Αριθμϐσ τοκετών Φαμηλϐ κοινωνικο-οικονομικϐ επύπεδο Κάπνιςμα HIV Ανοςοκαταςτολό Έλλειψη βιταμινών Διϊςτημα που μεςολϊβηςε απϐ το προηγοϑμενο τεςτ Παπανικολϊου αντιςυλληπτικϊ

15 Πλακώδεσ / αδενικό 8,097 αςθενεύσ με διηθητικϐ καρκύνωμα πλακώδουσ επιθηλύου, 1,374 αςθενεύσ με διηθητικϐ αδενοκαρκύνωμα ενδοτραχόλου, και 26,445 υγιεύσ ωσ ομϊδα ελϋγχου, απϐ 12 επιδημιολογικϋσ μελϋτεσ Σρϋχον κϊπνιςμα δεν ςχετίζεται με το αδενοca του ενδοτραχήλου

16 Παραλύα Ορθό Άμμοσ, Υραγκοκϊςτελο Φανιϊ

17 Μεταπλαςία αναπνευςτικοφ επικθλίου Πλακώδησ μετϊπλαςη, ςτο αναπνευςτικϐ επιθόλιο ςυςτηματικών καπνιςτών Σο ανθεκτικϐτερο πολϑςτιβο πλακώδεσ επιθόλιο ϋχει ύςωσ την ικανϐτητα να επιβιώνει ςε ςυνθόκεσ τισ οπούεσ το λιγϐτερο ανθεκτικϐ εξειδικευμϋνο αναπνευςτικϐ επιθόλιο θα μποροϑςε να ανεχθεύ τερεύται ϐμωσ προςτατευτικών μηχανιςμών, ϐπωσ η ϋκκριςη βλϋννησ και η κϊθαρςη ςωματιδύων μϋςω τησ βλεννοκροςςωτόσ ςυςκευόσ

18 Μεταπλαςία αναπνευςτικοφ επικθλίου-δυςπλαςία-διικθςθ

19 Μεταπλαςία αναπνευςτικοφ επικθλίου Γραμμική ςχέςη μεταξϑ του βαθμοϑ ϋκθεςησ ςτον καπνϐ του τςιγϊρου και τησ εμφϊνιςησ των πλϋον ανηςυχητικών αλλοιώςεων του επιθηλύου, που αρχύζουν με την υπερπλαςύα των βαςικών κυττϊρων και την πλακώδη μετϊπλαςη και εξελύςςονται ςε δυςπλαςύα και καρκύνωμα in situ, & διηθητικϐ Οι παρϊγοντεσ που επϊγουν την μεταπλαςύα εφ ϐςον επιμϋνουν εύναι δυνατϐν να προκαλϋςουν κακοόθη εξαλλαγό του πλακώδουσ επιθηλύου Σα Ca απϐ πλακώδεσ επιθόλιο και το μικροκυτταρικϐ του πνεϑμονα παρουςιϊζουν την ιςχυρϐτερη ςχϋςη

20 Καπνόσ τςιγάρου IARC (2004) ο καπνϐσ του τςιγϊρου θεωρεύται καρκινογϐνοσ για τον ϊνθρωπο, αλλϊ ο ακριβόσ μηχανιςμϐσ δεν εύναι ακϐμη γνωςτϐσ > 4000 ενώςεισ ςτον καπνϐ, απϐ τισ οπούεσ οι 60 εύναι δυνητικϊ καρκινογϐνεσ και ςχετύζονται με την δημιουργύα ανϊπτυξη και εξϋλιξη νεοπλαςιών Μεταξϑ των ποικύλων μηχανιςμών δρϊςησ ενϋχεται και η ςϑνδεςη με αυξητικοϑσ παρϊγοντεσ, που εύναι εξιδικευμϋνοι για κϊθε ιςτϐ

21 Καπνόσ τςιγάρου Επιδρϊςεισ οριςμϋνων ςυςτατικών του καπνού Πύςςα Καρκινογϋνεςη Πολυκυκλικού αρωματικού υδρογονϊνθρακεσ Καρκινογϋνεςη Νικοτύνη Υαινϐλη βενζοπυρϋνιο Γαγγλιονικό διϋγερςη, προαγωγό νεοπλαςμϊτων Ερεθιςμϐσ βλεννογϐνων, προαγωγό νεοπλαςμϊτων Καρκινογϋνεςη Μονοξεύδιο του ϊνθρακα Ανεπαρκόσ μεταφορϊ και χρόςη Ο 2 Υορμαλδεΰδη Οξεύδια του αζώτου Νιτροζαμύνη Ερεθιςμϐσ βλεννογϐνων, τοξικϐτητα ςτουσ κροςςοϑσ Ερεθιςμϐσ βλεννογϐνων, τοξικϐτητα ςτουσ κροςςοϑσ Καρκινογϋνεςη

22 Καπνόσ τςιγάρου Οργανοςυνδεόμενα καρκινογόνα ςτον καπνό του τςιγϊρου Πνεϑμονασ, λϊρυγγασ Πολυκυκλικού αρωματικού υδρογονϊνθρακεσ 4-methylnitrozoamino-1-3-pyridyl-1- butanone (NNK), πολώνιο 210 Οιςοφϊγοσ Πϊγκρεασ Ουροδϐχοσ κϑςτη τοματικό κοιλϐτητα (κϊπνιςμα) τοματικό κοιλϐτητα (ειςπνεϐμενοσ καπνϐσ) N-nitrosonornicotine (NNN) ΝΝΚ(;) 4-αμινοδιφαινϑλιο, 2-ναφθαλιναμύνη Πολυκυκλικού αρωματικού υδρογονϊνθρακεσ, ΝΝΚ, ΝΝΝ ΝΝΚ, ΝΝΝ, πολώνιο 210

23 Ca πνεφμονα από πλακώδεσ επικιλιο Για μερικοϑσ καρκύνουσ του πνεϑμονα μπορεύ να εύναι υπεϑθυνοι και ϊλλοι παρϊγοντεσ που ενδεχομϋνωσ δρουν ςε ςυνδυαςμϐ με το κϊπνιςμα ό και μϐνοι τουσ 24.5% των καρκινωμϊτων του πνεϑμονα ςχετύζονται με τον HPV Γεωγραφικϋσ διακυμϊνςεισ: 15% ςτην αμερικανικό όπειρο, 17% ςτην Ευρώπη και κατϊ μϋςο ϐρο 35.7% ςτην Αςύα Τψηλοϑ κινδϑνου HPV 16, 18, 31, & 33 Φαμηλοϑ κινδϑνου HPV 6 & 11 Ελλϊδα 69%, Taiwan 78.5%, Ιαπωνύα 79% Τψηλό ςυχνϐτητα εμφϊνιςησ HPV16/18 ςτουσ μη- καπνιςτϋσ ςτην Taiwan, ειδικϐτερα ςτισ γυναύκεσ;;;;;

24 Int. J. Cancer: 113, (2005) Frequent p16ink4a Promoter Hypermethylation in Human Papillomavirus- Infected Female Lung Cancer in Taiwan Απενεργοποίηςη του γονιδίου p16ink4a λόγω υπερμεθυλίωςησ (παρατηρείται ιδιαίτερα ςτα μικροκυτταρικϊ καρκινώματα του πνεύμονα) 59.7% ςε ϊνδρεσ καπνιςτϋσ, 36.6% ςε ϊνδρεσ μη καπνιςτϋσ, & 60.3% ςε γυναύκεσ μη καπνύςτριεσ με μη μικροκυτταρικϊ καρκινώματα του πνεϑμονα 70% ςε HPV + μη καπνίςτριεσ, 30% HPV μη καπνίςτριεσ

25 HPV & βρογχικό επικιλιο Πϑλη ειςϐδου του ιοϑ ςτο βρογχικϐ επιθόλιο; Σα ςημεύα μετϊπτωςησ του επιθηλύου του ςτοματοφϊρυγγα και λϊρυγγα με βλεννώδεσ επιθόλιο εξουαλικό δραςτηριϐτητα Σα ςχετιζϐμενα με τον ιϐ καρκινώματα του ςτοματοφϊρυγγα εμφανύζονται ςε νεαρϐτερεσ ηλικύεσ Αιματογενόσ μεταφορϊ μετϊ απϐ προςβολό του τραχόλου Γυναύκεσ με ιςτορικϐ CIN III, που εμφϊνιςαν αργϐτερα Ca πνεϑμονα 49% + HPV DNA

26 Functional Interaction between Human Papillomavirus Type 16 E6 and E7 Oncoproteins and Cigarette Smoke Components in Lung Epithelial CellsMay 25, 2012 Αλληλεπύδραςη;;; Η ϋκθεςη των επιθηλιακών κυττϊρων πνευμονικών ιςτών, ςτα οπούα εκφρϊζονται οι πρωτεϗνεσ HPV16 E6/E7 ςε ςυμπϑκνωμα καπνοϑ τςιγϊρου, προκϊλεςε ςτατιςτικϊ ςημαντικό αϑξηςη ςτον πολλαπλαςιαςμϐ, ςτην ανϊπτυξη των κυττϊρων ςε τριςδιϊςτατο περιβϊλλον και ςτη μετανϊςτευςη. Η χρϐνια ϋκθεςη ςε βενζοπυρϋνιο αθϊνατων επιθηλιακών κυττϊρων ςτοματικόσ κοιλϐτητασ λϐγω μϐλυνςησ με υψηλοϑ κινδϑνου HPV, μεταβϊλει τον φαινϐτυπο των κυττϊρων ςε τϋτοιον που ευνοεύ την καρκινογϋνεςη, αναςτϋλλοντασ επιπλϋον μεταξϑ των ϊλλων και την απϐπτωςη

27 Functional Interaction between Human Papillomavirus Type 16 E6 and E7 Oncoproteins and Cigarette Smoke Components in Lung Epithelial Cells, May 25, 2012 Βενζοπυρϋνιο, πολυκυκλικϐσ αρωματικϐσ υδρογονϊνθρακασ, ενεργοποιεύ τον υποδοχϋα του EGFR, και προϊγει την υπερπλαςύα του κυττϊρου Επηρεϊζοντασ τον τρϐπο λειτουργύασ τησ κυκλινοεξαρτώμενησ κινϊςησ 1 (CDK1), ευνοεύ την παραμονό του HPV ςτο κϑτταρα του ξενιςτό και την αναπαραγωγό του

28 Λιμϋνι, Μεςςηνιακό Μϊνη

29 Κεφαλή τράχηλος στοματοφάρυγγας 15 20% (ό και 36%) ϐλων των καρκινωμϊτων απϐ πλακώδεσ επιθόλιο, προϋρχονται απϐ λούμωξη με υψηλοϑ κινδϑνου HPV Διακυμϊνςεισ που εξαρτώνται απϐ την εντϐπιςη, τουσ πληθυςμοϑσ, τισ μεθϐδουσ ανύχνευςησ Σα υψηλϐτερα ποςοςτϊ HPV-DNA (ϋωσ 70%) παρατηροϑνται ςτα Ca του ςτοματοφϊρυγγα, ειδικϊ ςτισ αμυγδαλϋσ (μεταπλαςτικϐ επιθόλιο) HPV % HPV-18 31, -33, -35

30 Human Papillomavirus and Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: A Case-Control Study regarding Tobacco and Alcohol Consumption Pathology Research International Volume 2011 HPV εύναι ο ιςχυρϐτεροσ αιτιολογικϐσ παρϊγοντασ ανϊπτυξησ καρκινώματοσ απϐ πλακώδεσ επιθόλιο, επύ απουςύασ καπνύςματοσ και κατανϊλωςησ αλκοϐλ ε 86% ςε αςθενεύσ που δεν καπνύζουν δεν πύνουν Μικρϐτερησ ηλικύασ (ςεξ), καλϑτερη πρϐγνωςη, καλϑτερη απϊντηςη ςτην ςυμπληρωματικό θεραπεύα Παλαιϐτερεσ μελϋτεσ 62% και 69% 22% ςε αυτοϑσ που πύνουν και καπνύζουν

31 Κεφαλή τράχηλος στοματοφάρυγγας Ίςωσ ο καπνϐσ του τςιγϊρου ςε ςυνδυαςμϐ με την κατανϊλωςη αλκοϐλ, πιθανϐν να αποτελοϑν ανεξϊρτητουσ παρϊγοντεσ ανϊπτυξησ καρκινώματοσ απϐ πλακώδεσ επιθόλιο ςτον ςτοματοφϊρυγγα, και επύ απουςύασ τουσ ενιςχϑεται η πιθανϐτητα εμφϊνιςησ HPV ςχετιζϐμενου καρκινώματοσ

32 The epidemiology of oral HPV infection among a multinational sample of healthy men Cancer Epidemiol Biomarkers Prev January ; 20(1): Αλλά. 1,688 υγιεύσ ϊντρεσ, HPV DNA ανιχνεύτηκε ςτον ςτοματικό βλεννογόνο ςε ποςοςτό 67 / 1680 (4.0%) Υψηλού κινδύνου ιοί HPVs 1.3% HPV16 ο ςυχνϐτεροσ Ο μόνοσ παράγοντασ ςτατιςτικά ςημαντικόσ για την ανίχνευςη του ιού, ήταν το τρέχον κάπνιςμα

33

34 Καρκίνωμα τραχήλου μήτρας (80% από πλακώδεσ επικιλιο, και θ πλειονότθτα των υπόλοιπων από αδενικό ενδοτραχθλικό επικιλιο) Οι κυριϐτεροι παρϊγοντεσ ανϊπτυξησ Ca απϐ πλακώδεσ επιθόλιο εύναι μόνο 2: Μϐλυνςη με ςτϋλεχοσ ιοϑ HPV υψηλοϑ κινδϑνου Έλλειψη προληπτικοϑ ελϋγχου

35 HPV & τράχθλοσ μιτρασ Η πλειονϐτητα των λοιμώξεων καθαιρεύται ό μεταπύπτει ςε λανθϊνουςα μορφό εντϐσ 1-2 χρϐνων απϐ την ανύχνευςη τουσ 10% επιμϋνουν για > 2ϋτη Η διαδικαςύα επιβραδϑνεται ϐταν τα ςτελϋχη εύναι υψηλοϑ κινδϑνου Εϊν η λούμωξη επιμεύνει για 3 χρϐνια η πιθανϐτητα μελλοντικόσ κϊθαρςησ ελαττώνεται ςημαντικϊ Όςο περιςςϐτερο επιμεύνει αυξϊνεται και ό πιθανϐτητα ανϊπτυξησ υψηλϐβαθμησ αλλούωςησ

36 HPV & τράχθλοσ μιτρασ 1/3 των θετικών HPV DNA γυναικών ϋχει κυτταρολογικϊ ευρόματα αλλούωςησ 25-50% των θετικών HPV DNA γυναικών με πρώτο τεςτ Παπανικολϊου φυςιολογικϐ, θα ϋχουν ϋςτω και ελϊχιςτεσ αλλοιώςεισ ςε 1-2 χρϐνια Ο κύνδυνοσ ανεϑρεςησ κυτταρολογικόσ αλλούωςησ ελαττώνεται ςτα 4 χρϐνια Οι παρϊγοντεσ κινδϑνου για παραμονό /επιμονό τησ λούμωξησ και ανϊπτυξη υψηλϐβαθμησ αλλούωςησ δεν εύναι ξεκαθαριςμϋνοι, εκτϐσ βϋβαια απϐ την προςβολό με ςτϋλεχοσ υψηλοϑ κινδϑνου, ϐπωσ ο HPV 16

37 HPV & τράχθλοσ μιτρασ εξουαλικό δραςτηριϐτητα Αριθμϐσ ςυντρϐφων Έναρξη ςεξουαλικόσ ζωόσ <16 ϋτη εξουαλικώσ μεταδιδϐμενα νοςόματα HPV HSV Φλαμϑδια Ηλικύα 1 ησ εγκυμοςϑνησ Αριθμϐσ τοκετών Φαμηλϐ κοινωνικο-οικονομικϐ επύπεδο Κάπνιςμα HIV Ανοςοκαταςτολό Έλλειψη βιταμινών Διϊςτημα που μεςολϊβηςε απϐ το προηγοϑμενο τεςτ Παπανικολϊου αντιςυλληπτικϊ

38 HPV & τράχθλοσ μιτρασ Κϊπνιςμα, τοκετοί, μακροχρόνια χριςθ αντιςυλλθπτικών, δι- & τριπλαςιάηουν τον κίνδυνο ανάπτυξθσ δυςπλαςίασ και καρκινώματοσ, ςε γυναίκεσ που ζχουν προςβλθκεί από ογκογόνο ςτζλεχοσ

39 Int J Cancer Mar 15;118(6): Carcinoma of the cervix and tobacco smoking: collaborative reanalysis of individual data on 13,541 women with carcinoma of the cervix and 23,017 women without carcinoma of the cervix from 23 epidemiological studies. International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer, Appleby P, Beral V, Berrington de González A, Colin D, Franceschi S, Goodill A, Green J, Peto J, Plummer M, Sweetland S. 13,541 γυναύκεσ με, και 23,017 χωρύσ Ca τραχόλου, απϐ 23 επιδημιολογικϋσ μελϋτεσ Κϊπνιςμα, ηλικύα, αριθμϐσ ςυντρϐφων, ηλικύα 1 ησ επαφόσ, χρόςη αντιςυλληπτικών, τοκετού Ενεργείσ καπνίςτριεσ είχαν αυξημένο κίνδυνο εμφάνιςησ Ca τραχήλου από πλακώδεσ επιθήλιο, ςυγκριτικά με όςεσ δεν κάπνιςαν ποτέ Ο κίνδυνοσ αυξάνεται ανάλογα του αριθμού των τςιγάρων ανά μέρα, και με το νεαρότερο τησ ηλικίασ έναρξησ του καπνίςματοσ Δεν παρατηρήθηκε ςυςχέτιςη με το αδενοκαρκίνωμα του τραχήλου

40 Active and Passive Cigarette Smoking and the Risk of Cervical Neoplasia Obstet Gynecol January ; 105(1): Cancer Sci Sep;101(9): Tobacco smoking and regression of low-grade cervical abnormalities. Και το παθητικϐ κϊπνιςμα (15 ό 20 τςιγϊρα / ημϋρα, εντϐσ ςπιτιοϑ), ύςωσ θα πρϋπει να ςυμπεριληφθεύ ςτουσ επιβαρυντικοϑσ παρϊγοντεσ μεταξϑ των γυναικών <30 ετών, αυτϋσ που εύχαν υποβληθεύ ςε παθητικϐ κϊπνιςμα >20ϋτη, εμφϊνιςαν καθυςτϋρηςη ςτην υποςτροφό των LGSIL, ανεξϊρτητα απϐ το αν κϊπνιζαν ό ϐχι

41 Προφανώσ πρϋπει να υπϊρχει ςϑγχρονη επύδραςη ϋτςι ώςτε να υπϊρξει και ςυνϋργεια. Εϊν μποροϑμε να αποδεύξουμε την αλληλεπύδραςη, μποροϑμε και να υπαινιχθοϑμε ϐτι η ςυνϋργεια αυξϊνει την πιθανϐτητα των γυναικών που εύναι HPV θετικϋσ να αναπτϑξουν προκαρκινωματώδη αλλούωςη εϊν καπνύζουν, και να ενταχθοϑν ςε ομϊδεσ με ςτενϐτερη παρακολοϑθηςη. Συνέργεια ςε ποιο επίπεδο;; Μεταπλαςύα;; Βαςικά κύτταρα Αδενοκαρκύνωμα;; Αϑξηςη του ιώκοϑ φορτύου; Εμμϋνουςα λούμωξη; Παρϋμβαςη των προώϐντων καπνοϑ ςτην διαταραχό του κυτταρικοϑ κϑκλου που προκαλεύ ο HPV;;

42 Relationship between cigarette smoking and human papillomavirus type 16 and 18 DNA load Cancer Epidemiol Biomarkers Prev December ; 18(12): Αυξημϋνο ιώκϐ φορτύο HPV16 & HPV18 DNA ςε ενεργεύσ καπνύςτριεσ Αυξημϋνο ιώκϐ φορτύο HPV-16 φαύνεται να ςχετύζεται με CIS Εναλλακτικϊ βϋβαια, πιθανϐν να χρειϊζεται ςυγκεκριμϋνο φορτύο HPV- 16 ϋτςι ώςτε να μπορϋςει το κϊπνιςμα να γύνει ςυνεργϐσ

43 Synergy between Cigarette Smoking and Human Papillomavirus Type 16 in Cervical Cancer In situ Development Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15: HPV 16 +, ενεργεύσ καπνύςτριεσ με υψηλϐ ιώκϐ φορτύο κατϊ την λόψη του πρώτου δεύγματοσ, εμφανύζουν αυξημϋνο κύνδυνο εμφϊνιςησ CIS (14 φορϋσ περιςςϐτερο) ςυγκριτικϊ με τισ HPV 16 ο ύδιοσ κύνδυνοσ μειώνονταν ςημαντικϊ (6 φορϋσ λιγϐτερο) μεταξϑ των μη καπνιςτριών

44 Εμμζνουςα λοίμωξθ-μεταπλαςία;; Η παραμονό/επιμονό του ιοϑ ςτισ ενεργεύσ καπνύςτριεσ μϊλλον ςχετύζεται με την ελαττωμϋνη ό τροποποιημϋνη τοπικϊ ανοςιακό απϊντηςη του ξενιςτό Διαταραχό ςτην παραγωγό κυτταροκινών Μεταβολϋσ ςτον αριθμϐ των διαφϐρων ομϊδων λεμφοκυττϊρων Φαμηλϊ επύπεδα ανοςοςφαιρινών ϊλλων παρϊ των IgE Πιθανϐν απϐ ελϊττωςη(;;;) των κυττϊρων Langerhans ςτισ καπνύςτριεσ

45 Μεταπλαςία;; Νικοτύνη, κοτινύνη, βενζοπυρϋνιο και ϊλλα προώϐντα μεταβολιςμοϑ του καπνοϑ, ανιχνεϑονται ςτην τραχηλικό βλϋννη Διατυπώθηκε η ϊποψη, ϐτι ύςωσ διευκολϑνουν την διαδικαςύα τησ μετϊπλαςησ ςτην ζώνη μετϊπτωςησ

46 The Cigarette Smoke Carcinogen Benzo[a]pyrene Enhances Human Papillomavirus Synthesis JOURNAL OF VIROLOGY, Jan. 2008, p Βενζοπυρϋνιο και νιτροζαμύνεσ (4-methylnitrosamino)- 1-(3-pyridyl)-1- butanone (NNK), ανιχνεϑονται ςτην τραχηλικό βλϋννη γυναικών που καπνύζουν και ϋχουν δυςπλαςύα υγκεντρώςεισ νικοτύνησ και κοτινύνησ ανευρύςκονται ςε ποςϐτητεσ ανϊλογεσ τησ βαρϑτητασ του καπνύςματοσ, και ςε μεγαλϑτερη αναλογύα απϐ ϐτι ςτο αύμα Η ςυνεϑρεςη τουσ με τον HPV ςτον τρϊχηλο μπορεύ να ενιςχϑει την πιθανϐτητα ανϊπτυξησ νεοπλαςματικόσ εξεργαςύασ

47 The Cigarette Smoke Carcinogen Benzo[a]pyrene Enhances Human Papillomavirus Synthesis JOURNAL OF VIROLOGY, Jan. 2008, p HPV 31 & 16, 18 Η ϋκθεςη ςε αυξημϋνεσ ςυγκεντρώςεισ βενζοπυρϋνιου ενιςχϑει την ςϑνθεςη ολοκληρωμϋνων ςωματιδύων ιοϑ, αυξϊνοντασ τισ πιθανϐτητεσ για επιπλϋον εςτύεσ μϐλυνςησ και παραμονό του ιοϑ Οι χαμηλϋσ ςυγκεντρώςεισ βενζοπυρϋνιου ςυνδυϊζονται με ενύςχυςη του γονιδιώματοσ του ιοϑ, γεγονϐσ το οπούο μπορεύ να οδηγόςει ςε μεγαλϑτερη παραγωγό αντιγρϊφων E6 & E7

48 The cellular transcription factor Brn-3a and the smoking-related substance nicotine interact to regulate the activity of the HPV URR in the cervix Oncogene (2010) 29, Μεταγραφικϐσ παρϊγοντασ Brn-3a: ςυνδϋεται με την ρυθμιςτικό περιοχό του γονιδιώματοσ του ιοϑ διαμορφώνοντασ την ϋκφραςη των πρωτεώνών Ε6 & Ε7 Η νικοτύνη ενιςχϑει την δρϊςη του,καθώσ γυναύκεσ ενεργεύσ καπνύςτριεσ με αυξημϋνα επύπεδα Brn-3a, επύ εδϊφουσ μϐλυνςησ με υψηλοϑ κινδϑνου HPV 16 ςτϋλεχοσ, εύχαν αυξημϋνη επύπεδα Ε6 ςυγκρινϐμενεσ με μη καπνύςτριεσ, ό πρώην καπνύςτριεσ Τπϊρχει διαφορϊ νουκλεοτιδικών βϊςεων ςτισ θϋςεισ Μ4 & Μ5 τησ ρυθμιςτικόσ περιοχόσ του υψηλοϑ κινδϑνου ςτελϋχουσ με το ενδιϊμεςησ ό χαμηλοϑ, που επιτρϋπει την ςυνϋργεια νικοτύνησ/ Brn-3a

49 Am J Reprod Immunol Mar;53(3): Up-regulation of vascular endothelial growth factor-c by nicotine in cervical cancer cell lines. υνϑπαρξη αυξητικών παραγϐντων (EGF-R) και των πρωτεώνών HPV-E6/E7 ςτα βαςικά και παραβαςικά κϑτταρα του πλακώδουσ επιθηλύου Η νικοτύνη ενιςχϑει την ϋκφραςη του EGF και του υποδοχϋα αλλϊ και την ϋκφραςη του VEGF-c, ςε κυτταρικϋσ ςειρϋσ καρκινώματοσ τραχόλου

50 Παραλύα Βουτοϑμι, Αντιπαξού