INTERAKCIJE LEKOVA I HRANE

Transcript

1 INTERAKCIJE LEKOVA I HRANE NAJDRASTIČNIJI PRIMERI DIREKTNIH INTERAKCIJA : hipertenzivna kriza kad se uzimaju inhibitori MAO i hrana koja sadrži tiramin (sir, jogurt, kvasac, pivo, vino, banane) uzbuđenost i crvenilo kada se uzimaju alkohol i sulfonamidi povećan sedativni efekat sedativa i hipnotika kada se uzimaju sa alkoholom iz nitrita hrane i amino grupa iz lekova mogu da nastanu kancerogeni nitrozamini kofein pojačava stimulativno dejstvo analeptika, a smanjuje sedativni efekat trankilizera.

2 Ispitivanja interakcija lekova i hrane problemi: Eksperimenti se izvode na zdravim dobrovoljcima posle nutricione pripreme od oko tri nedelje. Svi agresivni lekovi na ovaj način ne mogu da budu ispitani U mnogim zemljama zabranjeni su eksperimenti na bolesnim dobrovoljcima - nemamo pravog uvida u promene u metaboličkom ponašanju usled bolesti. u interpretaciji rezultata treba biti obazriv Osnovni nivoi interakcija leka i hrane: 1. digestivni trakt - hemijska i fizička interakcija 2. presistemski metabolizam - uticaj na metabolizam u jetri 3. sistemska cirkulacija - kompeticija za nosače 4. renalna eliminacija - kompeticija za tubularnu reapsorpciju

3 INTERAKCIJE NA NIVOU DIGESTIVNOG TRAKTA A. usta i ždrelo - interakcije nemaju značaja B. želudac - priroda hrane, količina vode, temperatura, osmotski pritisak i ph obroka uticaj na rastvorljivost lekova i stepen gastričnog punjenja Gazirana pića i kiseli sokovi mogu da dovedu do rastvaranja leka u želucu smanjena BI. Duže zadržavanje penicilina u želucu povećava mogućnost otvaranja beta-laktamskog prstena i gubitak dejstva. Neki lekovi (npr. fenitoin) mogu da uspore gastrično punjenje, a time i prolaz hrane. C. Creva a) uticaj na sekreciju žuči Masna hrana i neki lekovi mogu da utiču na sekreciju žuči. Zahvaljujući svom površinski aktivnom potencijalu žučne soli povećavaju rastvorljivost liposolubilnih lekova. BI liposolubilnih lekova se povećava kada se uzimaju sa masnim obrokom. Apsorpcija grizeofulvina je % veća kada se uzima sa masnim obrokom. Neki lekovi (karbamazepam) povećavaju sekreciju žuči

4 b) fizičke i hemijske interakcije: građenje nerastvornih soli i kompleksa, precipitacija, neutralizacija, osmotski efekat...: proteini, Fe, Mg i Ca iz mleka i mlečnih proizvoda kompleksiraju tetracikline i hinolone. tanini (čaj, kafa) vezuju gvožđe iz nekih lekova, neutralizuju alkaloide i precipitiraju fenotiazine, amitriptilin i imipramin. pektini i alginati kompleksiraju se sa gvožđem, kobaltom, manganom i cinkom iz nekih lekova. mucin gradi helate sa streptomicinom, antiholinegricima i antihipertenzivima. vlakna vezuju peniciline i triciklične antidepresive (npr. amitriptilin) i smanjuju njihovu apsorpciju. polioli zbog osmotskog efekta imaju laksativno dejstvo. Uticaj hrane kao obroka na apsorpciju nekih lekova Smanjena apsorpcija Produžena apsorpcija Povećana apsorpcija Većina: Neki: Neki: Eritromicina Cefalosporini Eritromicini Penicilina Eritromicini Grizeofulvin Tetraciklina Mnogi: Nitrofurantoin Rifampicin Sulfonamidi Diazepam Antipirin Furosemid Dikumarol Aspirin Acetaminofen Hidralazin Fenacetin Alkofenak Hidrohlortiazid Izonijazid Cimetidin Litijum Levedopa Digoksin Propranolol Propantelin Indoprofen Metoprolol Solatol Valproinska kiselina Fenitoin Teofilin Valproat Na Riboflavin Astemizol Pirosikam Spironolakton Fenobarbital Karbamazepin Divalporeks Lorazepam

5 Uticaj lekova na digestivnu apsorpciju Lek Efekti na apsorpciju Efekti na Efekti na apsorpciju ugljenih hidrata apsorpciju masti vitamina i dr. Holestiramin - prekida izlučivanje žučnih kiselina. Holestipol - smanjuje aps. holesterola - Bigvanidini inhibiraju apsorpciju glukoze smanjuju apsorpciju masti inhibiraju apsorpciju B 12 i folne kiseline Kolhicin Neomicin smanjuje aktivnost disaharidaza smanjuje apsorpciju masti smanjuje apsorpciju B 12, Na +, K + PAS - smanjuje apsorpciju masti - Penicilin G i V povećava aps. glukoze Akarboza inhibira glukozidazu, sukrazu, maltazu smanjuje aps. triglicerida inhibira apsorpciju Na + i vode Tetraciklini smanjuju aps. Ca, Fe, Zn, Mg i vit.k i C Antibiotici uništavaju crevnu floru što dovodi do: dijareje i smanjene apsorpcije. deficita vitamina K - može da rezultira hemoragijom uzimanje probiotika prevenira antibioticima izazvanu dijareju

6 c) uticaj na intradigestivni metabolizam Hipertenzivna kriza kada se uzimaju inhibitori MAO i hrana koja sadrži tiramin. Tiramin je monoamino jedinjenje koje u namirnicama nastaje dekarboksilacijom aminokiseline tirozina tokom fermentacije ili truljenja. Enzim monoamino-oksidaza katalizuje oksidativnu deaminaciju monoamina: R-CH 2 -NH 2 + O 2 + H 2 O R-CHO + NH 3 + H 2 O 2 MAO-A - CNS, GIT, jetra MAO-B - CNS Zbog inhibicije ovog enzima inhibitorima MAO, ne dolazi do deaminacije tiramina u crevima, on se apsorbuje i ispoljava indirektno simpatomimetičko dejstvo tako što zamenjuje monoamine iz nervnih završetaka vazokonstrikcija, ubrzavanje rada srca, glavobolja i povećanje krvnog pritiska

7 Postoji mogućnost da tiramin deluje i direktno kao neurotransmiter na šta ukazuje otkriće G-protein receptora sa visokim afinitetom za tiramin (TA1) 6-10 mg tiramina - blaga reakcija mg tiramina - jaka reakcija. u prvih 10 godina od uvođenja IMAO u terapiju, preko 100 ljudi umrlo je od posledica hipertenzivne krize. Preko 200 namirnica sadrže tiramin u manjoj ili većoj količini. namirnice koje treba izbegavati sir banane alkoholna pića: pivo, vino, viski soja i proizvodi konzervisana, dimljena ili usoljena riba i kavijar neki plodovi mora salame i kobasice žen-šen ekstrakti proteina i proteinski suplementi meso i jetra koji nisu sveži supe kvasac namirnice koje treba koristiti pažljivo mlečni proizvodi avokado spanać soja sos jezgrasto voće maline kofein čokolada namirnice za koje nema dovoljno podataka cvekla Koka-kola kafa krastavci kuvano jaje suve smokve slatki kukuruz pečurke dresing za salatu suvo grožđe ananas puževi sok od paradajza meso divljači

8 Novije generacije IMAO: reverzibilni inhibitori MAO (moklobemid i brofaromin) selektivni inhibitori MAO-B (rasagilin i selegilin). Emsam - flaster za transdermalnu upotrebu sa selegilinom - izbegavanje interakcije sa tiraminom u digestivnom traktu. UTICAJ HRANE, NAČINA ISHRANE I LEKOVA NA PRESISTEMSKI METABOLIZAM U jetri većina lekova se transformiše u metabolite reakcijama oksidacije, redukcije i konjugacije. Bioiskoristljivost lekova se uglavnom povećava kada se unose sa hranom, jer hrana povećava priticanje krvi u jetru, pa se lekovi i njhovi metaboliti kraće zadržavaju U stanju gladi ne menja se bitno metabolizam lekova Poluživoti nekih lekova (antipirin, teofilin) su veći kada su osobe na visoko ugljenohidratnoj - niskoproteinskoj dijeti (npr. vegetarijanci). Kod ovih osoba potrebne su manje srednje dnevne doze lekova koji se metabolišu hepatičnom oksidacijom

9 Aktivnost enzimskih sistema jetre zavisi od genetskog potencijala, pola, starosti, fiziološkog stanja organizma, načina ishrane, da li se lek uzima sa hranom ili na prazan stomak. induktor CYP450: Rifampicin inhibitori CYP450: Klaritromicin i Eritromicini Suplementacija vitaminima B grupe pojačava efekat tricikličnih antidepresiva i fluoksetina. ETANOL utiče na farmakološki efekat mnogih lekova Akutno unošenje uglavnom inhibira biotransformaciju lekova koji se metabolišu u jetri sistemom monooksigenaza. Naročito su nepovoljne kombinacije alkohola i sledećih lekova: barbiturata, tegretola, hloralhidrata, disulfirama, insulina, meprobamata, metotreksata, morfina i narkotičnih analgetika, antibiotika, sulfonamida, miorelaksanasa, nitrata i nitrita, sedativa i hipnotika, tricikličnih antidepresiva i dr.

10 Letalna doza za barbiturate je skoro 50% manja u prisustvu etanola. Kod hroničnog unošenja zbog indukcije mikrozomalnih enzima jetre povećava se metabolizam pentobarbitala, meprobamata, aminopirina, tolbutamida, doksiciklina, varfarina i teofilina, ali su prisutne velike interindividualne razlike. oštećenje jetre može da rezultira smanjenjem metabolizma nekih lekova duže se zadržavaju i mogu dodatno da oštete jetru (tetraciklini, neki penicilini ). Disulfiramska reakcija Disulfiram i neki antibiotici (cefalosporini, metronidazol, hloramfenikol, sulfonamidi), u kombinaciji sa alkoholom dovode do ispoljavanja toksičnih efekata. Simptomi:napadi toplote, glavobolja, znojenje, povraćanje i tahikardija Antibiotici iste grupe nemaju svi podjednaku sklonost ka izazivanju ove reakcije npr. neki cefalosporini (cefaleksin, cefoksitin, cefpirom) ne izazivaju disulfiramsku reakciju. Preporuka: u toku antibiotske terapije kao i tri do sedam dana posle terapije ne konzumirati alkoholna pića

11 AGENSI IZ SPOLJAŠNJE SREDINE Agensi iz spoljašnje sredine koji se unose hranom, vodom ili vazduhom mogu sa stimulišu ili inhibiraju metabolizam lekova. Stimulatori metabolizma lekova: halogenovani ugljovodonični pesticidi, policiklični aromatični ugljovodonici, herbicidi, neki aditivi hrane i dr. Inhibitori metabolizma lekova: organofosforni insekticidi, neki teški metali, ugljen monoksid i alifatična hlorna jedinjenja. PAU (duvanski dim i dimljena hrana) su dobro poznati induktori CYP 450 enzima. Poluživot diazepama i oksazepama je kraći kod pušača nego kod nepušača Indoli (brokoli, kupus, karfiol) indukuju hepatične enzime i ubrzavaju metabolizam nekih lekova npr. oksazepama. bioflavonoidi i furanokumarini iz soka grejpfruta inhibiraju enzim CYP 3A4 smanjenje metabolizma nekih lekova npr. diazepama i karbamazepina.

12 Uticaj lekova na metabolizam vitamina Barbiturati i fenitoin povećavaju metabolizam folne kiseline i vitamina D i K. Povećanje metabolizma vitamina D kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji ovim lekovima dovodi do osteomalacije. Hlorpromazin i triciklični antidepresivi sprečavaju konverziju vitamina B 2 u koenzim FMN. Izonijazid sprečava konverziju piridoksina u svoj aktivni oblik što može da dovede do deficitarnosti vitamina B6 i neuropatije. 3. INTERAKCIJE LEKOVA I HRANE NA NIVOU SISTEMSKE CIRKULACIJE Jedino mali, u vodi rastvorni molekuli, kao što su glukoza, uabain, nikotinska kiselina, izonijazid i sl. cirkulišu slobodno, dok svi drugi formiraju reverzibilne komplekse sa proteinima koji omogućavaju njihov transport. Najznačajniji nosači su plazma albumini, a α i β lipoproteini imaju mnogo manju ulogu.

13 Kompeticija za nosače (plazma proteini) Plazma proteini su akceptori lekova koji preko prolaznog efekta skladištenja obezbeđuju farmakološko dejstvo leka njegovim otpuštanjem u tkivima. Lek-protein kompleks je neaktivan i farmakokinetički gledano vezivanje leka za protein rezultira smanjenim volumenom distribucije i produženim poluživotom leka Na lek-protein vezivanje hrana može da utiče preko dva mehanizma: 1. Preko plazma-protein koncentracije 2. Preko plazma-masne kiseline koncentracije Uticaj proteinskih koncentracija Pri nedovoljnom unošenju proteina znatno je smanjen nivo plazma-albumina deficitarnost u mestima za vezivanje leka. veća koncentracija leka je u aktivnom (nevezanom) obliku njegov farmakološki efekat je pojačan, ali je eliminacija ubrzana. U nerazvijenim zemljama gde deo stanovništva gladuje o tome treba voditi računa pri doziranju lekova.

14 Uticaj koncentracija slobodnih masnih kiselina SMK se takođe vezuju za plazma-albumine kompeticija sa lekovima. Mastan obrok nakon 12 sati više nego duplo povećava koncentraciju SMK u krvi gladovanje od 40 sati takođe povećava nivo SMK, jer se one oslobadaju iz depoa (masno tkivo). Ukoliko je terapeutska doza leka vrlo bliska toksičnoj, (npr. fenitoin, hloramfenikol), male varijacije u procentu vezivanja za protein mogu da izazovu posledice. 4. INTERAKCIJE NA NIVOU RENALNE EKSKRECIJE Kompeticija za tubularnu reapsorpciju u bubrezima: Visok unos natrijuma povećava izlučivanja litijuma Kofein povećava izlučivanje litijuma Vitamin C povećava eliminaciju tetraciklina i tricikličnih antidepresiva. Amikacin povećava renalnu eliminaciju K, Ca i Mg. Neki penicilini (Ampicilin) povećavaju izlučivanje K. Hinolonski antibiotici smanjuju eliminaciju kofeina i teofilina Diuretici povećavaju ekskreciju Na +, K +, Cl -, Mg 2+ Ca 2+. i

15 Triciklični antidepresivi, selektivni inhibitori preuzimanja serotonina, hlorpromazin i karbamazepin dovode do hiponatrijemije kao posledice sindroma nepravilne sekrecije antidiuretičnog hormona (SIADH). UTICAJ HRANE NA BIOISKORISTLJIVOST LEKA Bioiskoristljivost leka označava koliko je od unete doze došlo u sistemsku cirkulaciju i odatle može da se raspodeli i da deluje u tkivima. Efekat hrane na BI lekova često nije baziran na farmakološkoj sličnosti dejstva lekova, već na njihovim fizikohemijskim svojstvima. Hrana može da ima različite efekte na isti lek dat u različitim formulacijama.

16 Uticaj hrane (doručak od 1840 kj) na bioiskoristljivost leka Lek Efekat hrane Verovatan uzrok Dikumarol Povećana Povećana apsorpcija Hidrohlortiazid bioiskoristljivost Metoksipsoralen Nitrofurantoin Fenitoin Hidralazin Povećana Smanjen presistemski Labetalol bioiskoristljivost metabolizam Metoprolol Propranolol Ampicilin Smanjena Smanjena apsorpcija Atenolol bioiskoristljivost Izonijazid Penicilin V Rifampicin Tetraciklini Acetilsalicilna kiselina Metronidazol Bez promena Nitrazepam Oksazepam Propiltiouracil Salicilati Varfarin Uticaj hrane na BI leka je klinički značajan samo ukoliko promena u BI promeni stabilan nivo leka izvan terapeutskog intervala, a to se dešava u slučajevima: 1. kada je uticaj hrane vrlo jak - npr. uticaj bioaktivnih komponenti iz soka grejpfruta na inhibiciju metabolizma diazepama i karbamazepina, ili kompleksiranje tetraciklina i hinolona sa proteinima i kalcijumom iz mleka 2. kada je terapeutski efekat leka vrlo uzan npr. kod fenitoina, dikumarola ili hloramfenikola.

17 EFEKTI LEKOVA NA UNOS HRANE I NUTRICIONI STATUS Triciklični antidepresivi (amitriptilin) dovode do sušenja usta i kiselog ili metalnog ukusa. Neki antidepresivi (npr. fluoksetin) mogu da prouzrokuju anoreksiju i gubitak težine. Većina antipsihotičnih lekova (npr. tioridazol) i triciklični antidepresivi pojaćavaju apetit i mogu da dovedu do gojaznosti. Antipsihotici, antidepresivi i antihistaminici usporavaju peristaltiku creva i dovode do konstipacije. Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (acetilsalicilna kiselina, ibuprofen i naprosin) iritiraju mukozu želuca i mogu da dovedu do mučnine, refluksa, povraćanja i ulceracije. Hormonski preparati (estrogeni, gestageni) dovode do osećaja mučnine i povećanja telesne težine. Antihipertenziv kaptopril dovodi do poremećaja percepcije ukusa. Antibiotik klaritromicin se sekretuje u salivu dajući joj gorak ukus. Klindamicin i linkomicin izazivaju mučninu, povraćanje i neprijatan metalni ukus u ustima. Aminoglikozidni antibiotici (streptomicin, gentamicin, amikacin) i eritromicini izazivaju mučninu, povraćanje, glavobolja. Hinolonski antibiotici (ciprofloksacin, norfloksacin, moksifloksacin) prouzrokuju mučninu, povraćanje, dijareju i abdominalne bolove. Antibiotici uništavaju crevnu floru i mogu da dovedu do nastanka kandidijaze Osobe preosetljive na pojedine sastojke hrane mogu da ih unose lekovima

18 LEKOVI U MLEKU Filter za lekove koji su došli u sistemsku cirkulaciju predstavlja niz strukturnih barijera: kapilarni zid, intersticijelna tečnost, bazalna lamina i plazma membrana. Koncentracija koju lek dostiže u mleku zavisi od: doze leka procenta leka vezanog u plazmi ph Mt rastvorljivosti u mastima t 1/2 Preporuke za dojilje: 1) Sve lekove koji nisu neophodni treba izbegavati. 2) Ako je uzimanje leka neophodno doze treba stogo kontrolisati i pratiti pojavu mogućih simptoma na detetu. 3) Da se smanji izloženost deteta leku, lekove treba uzimati posle dojenja, a interval izmedu dojenja produžiti. 4) Ukoliko beba treba da se hrani ubrzo po uzimanju potencijalno štetnog leka od strane majke preporučuje se hranjenje iz bočice.