DELUJU NA AKTIVNOST SIMPATIČKOG - ADRENERGIČKOG NERVNOG SISTEMA PREKO ADRENOCEPTORA KOJI SE U FIZIOLOŠKIM

Transcript

1 ADENEGIČKI LEKOVI DELUJU NA AKTIVNOST SIMPATIČKOG - ADENEGIČKOG NEVNOG SISTEMA PEKO ADENOCEPTOA KOJI SE U FIZIOLOŠKIM USLOVIMA AKTIVIAJU NEUOTANSMITEOM NOADENALINOM MOGU DA DELUJU I PEKO NEUONA KOJI OSLOBAðAJU NEUOTANSMITE KATEOLAMINI, ADENEGIČKI VAZOKONSTIKTOI, ADENEGIČKI BONODILATATOI, ADENEGIČKI STIMULANSI CNS PODELA (ODGOVO, ODNOSNO FAMAKOLOŠKI EFEKAT) A. SIMPATOMIMETICI, ADENOMIMETICI, ADENEGIČKI STIMULANSI I/ILI AGONISTI ADENEGIČKI ECEPTOA MIMETICI - lekovi koji proizvode farmakološke efekte na efektornim organima slične efektima koje izazivaju: 1. neurotransmiter NOADENALIN, oslobodjen iz postganglijskih simpatičkih neurona kao posledica nervne stimulacije 2. neurohormon ADENALIN, sintetisan u srži nadbubrežne žlezde B. SIMPATOLITICI, ANTIADENEGICI ILI ADENEGIČKI BLOKATOI LITICI - blokiraju receptor na dejstvo adrenalina i noradrenalina 1

2 ADENEGIČKI ECEPTOI- MEMBANSKI - GPC ALFA ECEPTOI SE DELE NA: ALFA 1 I ALFA 2 SA PODTIPOVIMA: ALFA 1A, ALFA 1B, ALFA 1D, ALFA 2A, ALFA 2B I ALFA 2C BETA ECEPTOI SE DELE NA: BETA 1, BETA 2, BETA 3 I BETA 4 ADENEGIČKI ECEPTOI- MEMBANSKI - GPC 2

3 ADENEGIČKI ECEPTOI DISTIBUCIJA I FUNKCIJA β 1 - ECEPTO - SCE - BUBEZI (POVEĆANJE SEKECIJE ENINA) β 2 ECEPTO - GLATKI MIŠIĆI (ELAKSACIJA GLATKI MIŠIĆA BONIJA, ATEIOLA I VENA) β 3 ECEPTO - ADIPOZNO TKIVO (LIPOLIZA) EFEKTI KOJI NASTAJU POSLE STIMULACIJE β - ADENEGIČKI ECEPTOA: UBZANJE I POJAČANJE SČANOG ADA DILATACIJA VASKULANOG SISTEMA (VAZODILATACIJA) DILATACIJA UTEUSA BONODILATACIJA DILATACIJA MIŠIĆA DIGESTIVNOG TAKTA 3

4 α- ECEPTO - GLATKI MIŠIĆI ATEIOLA I VENA, BONIJA I GI TAKTA EFEKTI KOJI NASTAJU POSLE STIMULACIJE α- ADENEGIČKI ECEPTOA: VAZOKONSTIKCIJA KVNI SUDOVA KONTAKCIJA UTEUSA MIDIJAZA ELAKSACIJA MIŠIĆA DIGESTIVNOG TAKTA ULOGA U EGULACIJI METABOLIČKI POCESA GLUKONEOGENEZA I GLIKOGENOLIZA OGAN ILI TKIVO ATEIOLE, VENE SKELETNA MUSKULATUA OKO (ADIJALNI MIŠIĆ) SCE PLUĆA JETA ĆELIJE MASNOG TKIVA UTEUS (TUDNOĆA) GI (INTESTINUM) ECEPTO α 1 α 2 β 2 α 1 β 1 β 2 α 1 β 2 α 1 β 3 α 1 β 2 α 1 β 2 ODGOVO KONSTIKCIJA DILATACIJA KONTAKCIJA (MIDIJAZA) POVEĆANJE SNAGE I FEKVENCIJE KONTAKCIJA BONODILATACIJA POVEĆANJE GLUKONEOGENEZE I GLIKOGENOLIZE AKTIVACIJA LIPOLIZE KONTAKCIJA ELAKSACIJA SMANJEN MOTILITET 4

5 KATEOLAMINI KATEOL (o-dihidroksibenzen) KATEOLETILAMIN BIOSINTEZA ENDOGENI KATEOLAMINA [O] tirozin oksidaza -CO 2 dopa dekarboksilaza [O] metilovanje N-metil transferaza dopamin-β oksidaza SŽ NADBUBEŽNE ŽLEZDE NEUONI ADENEGIČKOG I DOPAMINEGIČKOG SISTEMA CNS 5

6 METABOLIZAM KATEOLETILAMINA NEUALNI METABOLIZAM (MAO) AKTIVNI TANSPOT VAĆA DEO NOADENALINA U PESINAPTIČKI NEUON, A DEO SE KOISTI KAO NEUOTANSMITE EKSTANEUALNI METABOLIZAM JETA I KVNE PLOČICE ENZIMI: COMT KATEOL-O-METILTANSFEAZA MAO MONOAMINOOKSIDAZA C N 2 MAO C N 2 O C O + N 3 3 O GLUKUONID/SULFAT U INTESTINUMU METABOLIZAM KATEOLETILAMINA COMT 6

7 EMIJA I STABILNOST ADENALINA I NOADENALINA ADENALIN 4-[(1-hidroksi-2-(metilamino)etil]-1,2-benzendiol (bitartarat) NOADENALIN 4-[(2-amino-1-hidroksietil)]-1,2-benzendiol (hlorid, bitartarat) ADENALIN AGONISTA α ECEPTOA (SISTEMSKA I LOKALNA VAZOKONSTIKCIJA) DOBIJA SE SINTEZOM I PEDSTAVLJA ACEMSKU SMEŠU KATEOLNA STUKTUA USLOVLJAVA NESTABILNOST SOLI (IDOLOID, IDOGENTATAAT) SU STABILNE PI p 3-4 INJEKCIONI ASTVOI SE STABILIZUJU DODATKOM ANTIOKSIDANSA 7

8 MEANIZAM OKSIDACIJE KATEOLAMINA PIMENA KOD SČANOG BLOKA ILI CIKULATONOG KOLAPSA - INJEKCIONO LOKALNO DODATAK LOKALNIM ANESTETICIMA, MIDIJATIK U KAPIMA ZA OČI O O N O N C3 ( 3 C) 3 C O O + 2( ) 3 CCOO ( 3 C) 3 C O O O DIPIVALILADENALIN LIPOFILNIJI, EFIKASNIJI U NIŽIM KONCENTACIJAMA - PODUG - TETMAN GLAUKOMA 8

9 AZLOG ZA SINTEZU NOVI LEKOVA IN VIVO BIOLOŠKO POLUVEME 2 MIN. BZA ENZIMSKA INAKTIVACIJA IN VITO NESTABILNOST BAZE I SOLI INAKTIVNI PE OS NESELEKTIVNI CILJ: DUŽE I SELEKTIVNIJE DEJSTVO VEĆA IN VIVO I IN VITO STABILNOST PE OS PIMENA LEKA SINTETSKI LEKOVI AGONISTI ADENEGIČKI ECEPTOA SU DEIVATI: 1. FENILETILAMINA ( α I β AGONISTI) - FENOLI DIFENOLI I MONOFENOLI - NEFENOLI 2. AILIMIDAZOLINA (α AGONISTI) 9

10 FENILETILAMINI EMIJSKE POMENE NA STUKTUI FENILETILAMINA POMENE NA BENZENU POMENE NA AZOTU AMINO GUPE POMENE NA α - C ATOMU QSA FENILETILAMINA p β α m m, p - O α + β m, p - O ZAMENA α + β m, p - O ELIMINACIJA α m, m - O ZAMENA β C 2 O POLANA GUPA C 2 -C 2-2C MAKSIMALNA AKTIVNOST 10

11 QSA FENILETILAMINA p β α m β C - O (-) USLOV ZA AKTIVNOST α C STABILNOST-MAO PEOS α + β CNS AFINITET α 2 + β 2 STEEOEMIJSKE MODIFIKACIJE I DEJSTVO ALKILOVANJE α-c2 ATOMA KONFIGUACIJA NA C2 ZA ECEPTO IALNI CENTA UTICAJ NA VEZIVANJE 1, 2 INDIEKTNO DEJSTVO (OSLOBADJANJE ENDOGENOG NOADENALINA) 1, 2S DIEKTNO DEJSTVO NA ECEPTO 2S SELEKTIVNOST ZA α 2 ECEPTO 11

12 QSA FENILETILAMINA p β α m AČVAST:, 1 O ILI 2 O AMIN (pka = ) α β DEIVATI FENILETILAMINA PAA-MONOFENOLI O O + N 1 X - X TATAAT, LOID NAZIV OKTOPAMIN OKSEDIN OKSILOFIN 1 VAZOKONSTIKTOI 12

13 DEIVATI FENILETILAMINA META-MONOFENOLI O O + N 1 X - X TATAAT, LOID NAZIV FENILEFIN ETILEFIN NOFENEFIN METAAMINOL 1 C 2 5 STABILNIJI, DUŽE DEJSTVO, SELEKTIVNI ZA α 1 ECEPTO, NEMA DEJSTVA NA CNS NEFENOLI EFEDINSKA GUPA O S N EFEDIN - D(-)-1,2S-EITO D(-)-1,2S-α-[(metilamino)etil]benzenmetanol O PSEUDOEFEDIN S S N L(+) 1S,2S-TEO 13

14 EFEDIN PSEUDOEFEDIN ALKALOID BAZA (-) 1, 2S FAMAKOLOŠKI AKTIVAN SINTEZA - EFEDIN ACEMAT INDIEKTNO DELOVANJE (OSLOBAðA ENDOGENI NA) BONODILATATO NESELEKTIVAN, NESTABILAN DELUJE NA CNS STABILAN NA MAO I COMT DIEKTNO DELOVANJE (ACEMAT INDIEKTNO) PIMENA KOD ALEGIJA I KAO VAZOKONSTIKTO (OALNO, LOKALNO, PAENTEALNO) VAZOKONSTIKTO, MIDIJATIK PIMENA KOD ASTMATIČNE KIJAVICE (NAZALNI DEKONGESTIV) KOMBINUJE SE SA ANTIISTAMINICIMA MANJE NEŽELJENI DEJSTAVA NA CNS AILIMIDAZOLINI (α AGONISTI) 2-AILMETILIMIDAZOLINI SELEKTIVNI AGONISTI α 1 ECEPTOA STUKTUNA SLIČNOST SA KATEOLAMINIMA pk a AZOTA IMIDAZOLINA OTO (DI-OTO) SUPSTITUCIJA NA AIL ADIKALU AGONISTIČKA α 1 I α 2 AKTIVNOST VOLUMINOZAN ADIKAL U PAA POLOŽAJU (TEC. BUTIL) >>> SELEKTIVNOST ZA α 1 U ODNOSU NA α 2 ECEPTO 14

15 DEIVATI 2-AIL(METIL)IMIDAZOLINA 3 C KSILOMETAZOLIN 2-[[4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil]metil]- 4,5-dihidro-1-imidazol 3 C C O 3 C OKSIMETAZOLIN 3-[(4,5-dihidro-1-imidazol-2-il)metil]-6-[1,1- dimetiletil]-2,4-dimetilfenol 3 C C DEIVATI 2-AIL(METIL)IMIDAZOLINA NAFAZOLIN 4,5-dihidro-2(1-naftalenilmetil)-1-imidazol TETAIDOZOLIN 4,5-dihidro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1- naftalenil)-1-imidazol 15

16 DEIVATI 2-AMINOIMIDAZOLINA TAMAZOLIN 4,5-dihidro-N-(5,6,7,8-tetrahidro-1naftalenil)- -1-imidazol-2-amin TAUTOMEIJA PIMENA AILIMIDAZOLINA VAZOKONSTIKTOI LOKALNO NA SLUZOKOŽI (ZAUSTAVLJANJE KVAENJA), KAPI ZA NOS (NAZALNA DEKONGESTIJA) IPOTONIJA I ŠOK (SISTEMSKO DELOVANJE) KOMBINOVANO SA LOKALNIM ANESTETICIMA 16

17 AGONISTI β 2 - ECEPTOA EMIJSKE POMENE NA STUKTUI FENILETILAMINA EFEKTI STIMULACIJE β ECEPTOA STIMULACIJA β 1 ECEPTOA AKTIVACIJA ADA SČANOG MIŠIĆA STIMULACIJA β 2 ECEPTOA BONODILATACIJA, DILATACIJA UTEUSA I VAZODILATACIJA CILJ: β 2 SELEKTIVNI LEKOVI BONODILATATOI 17

18 BETA ADENEGIČKI AGONISTI - AILETANOLAMINI OTO-DIFENOLI IZOPENALIN (IZOPOTEENOL) 4-[1-hidroksi-2-[(1-metiletil)-amino]etil]-1.2 benzendiol NESELEKTIVAN (β 1, β 2 ), NISKA BIOASPOLOŽIVOST, BZ METABOLIZAM INALACIONA, INJEKCIONA I SUBLINGVALNA PIMENA SELEKTIVNOST ZA β 2 ECEPTO + STABILNOST PEMA ENZIMU COMT m O - ZAMENA SA POLANIM GUPAMA POLOŽAJNI IZOME KATEOLA EZOCINOL ESTI KATEOLA LIPOFILNIJE JEDINJENJE I DUŽE DEJSTVO AČVAST ADIKAL NA AZOTU (IZOPOPIL, TEC. BUTIL) - IZAZITO POVEĆANA SELEKTIVNOST ZA β 2 ECEPTO AILALKOKSIALKIL IZAZITO POVEĆANA LIPOFILNOST I DUŽINA DEJSTVA 18

19 BETA ADENEGIČKI AGONISTI - AILETANOLAMINI O IZOETAIN O N C STABILAN NA MAO O C 2 NESTABILAN NA COMT SOTEENOL METABOLIČKI STABILNIJI ALBUTEOL (SALBUTAMOL) (-) IZOME (LEVOALBUTEOL) 68 X AKTIVNIJI SLABIJE IZAŽEN SPOEDNI EFEKAT NA KVS ENANTIOSELEKTIVNI PESISTEMSKI METABOLIZAM ALBUTEOLA (-) - BZ METABOLIZAM, MANJA OALNA BIOASPOLOŽIVOST I BZA ELIMINACIJA S(+) SPOIJI METABOLIZAM I VEĆE CONC. U PLAZMI KOJE SE ZADŽAVAJU ( MOGUĆNO NEŽELJENO DEJSTVO) 19

20 PIBUTEOL KABUTEOL ALBUTEOL, PIBUTEOL I KABUTEOL IMAJU DUŽE POLUVEME ELIMINACIJE(6 8 h) O N (C 2 ) 5 O (C 2 ) 4 O C 2 O SALMETEOL INALACIONA PIMENA PACIJALNI AGONISTA ADIKAL NA AZOTU POVEĆAVA LIPOFILNOST (LIPOFILNI BOČNI LANAC) I VEZIVANJE ZA SPECIFIČNO MESTO NA β 2 ECEPTOU SPOA DISOCIJACIJA LEK-ECEPTO POLUVEME ELIMINACIJE OKO 12 h 20

21 BITOLTEOL MEZILAT INALACIONA PIMENA O + 2 KOLTEOL EKSOPENALIN, ITODIN DILATACIJA UTEUSA PE OS, INFUZIJE EKSOPENALIN ITODIN 21

22 META DIFENOLI (EZOCINOLI) O O N O STABILNI NA COMT I EAKCIJE OKSIDACIJE SELEKTIVNI ZA β 2 ECEPTO O META-DIFENOLI O N O 1. METAPOTEENOL OCIPENALIN 2. TEBUTALIN 3. FENOTEOL O 4. EPOTEOL O N O N N N propil teofilin 22

23 PAA-MONOFENOLI -VAZODILATATOI BAMETAN PEIFENI VAZODILATATO BUFENIN PACIJALNI AGONISTA ZA α 1 I β ECEPTO BONODILATATOI -ANTAGONISTI ADENOZINSKI ECEPTOA (DEIVATI KSANTINA) 1. TEOFILIN 2. DIPOFILIN O O 3. POKSIFILIN O

24 BONODILATATOI -ANTAGONISTI OLINEGIČKI ECEPTOA IPATOPIJUM - BOMID BONODILATATOI - ANTAGONISTI ISTAMINSKI 1-ECEPTOA benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]tiofen KETOTIFEN 4.9-dihidro-4-(1-metil-4-piperidiniliden)- 10-benzo[4,5] ciklohepta[1,2-b]tiofen-10-on 24

25 POKATEOL 8-hidroksi-5(1-hidroksi-2- izopropilaminobutil)-2(1)-hinolinon 25