ADRENERGIČKI LEKOVI DELUJU NA AKTIVNOST SIMPATIČKOG - ADRENERGIČKOG NERVNOG USLOVIMA AKTIVIRAJU NEUROTRANSMITEROM NORADRENALINOM

Transcript

1 ADENEGIČKI LEKOVI DELUJU NA AKTIVNOST SIMPATIČKOG - ADENEGIČKOG NEVNOG SISTEMA PEKO ADENOCEPTOA KOJI SE U FIZIOLOŠKIM USLOVIMA AKTIVIAJU NEUOTANSMITEOM NOADENALINOM MOGU DA DELUJU I PEKO NEUONA KOJI OSLOBAĐAJU NEUOTANSMITE KATEOLAMINI, ADENEGIČKI VAZOKONSTIKTOI, ADENEGIČKI BONODILATATOI, ADENEGIČKI STIMULANSI CNS PODELA (ODGOVO, ODNOSNO FAMAKOLOŠKI EFEKAT) A. SIMPATOMIMETICI, ADENOMIMETICI, ADENEGIČKI STIMULANSI I/ILI AGONISTI ADENEGIČKI ECEPTOA MIMETICI -lekovi koji proizvode farmakološke efekte na efektornim organima slične efektima koje izazivaju: 1. neurotransmiter NOADENALIN, oslobodjen iz postganglijskih simpatičkih neurona kao posledica nervne stimulacije 2. neurohormon ADENALIN, sintetisan u srži nadbubrežne žlezde B. SIMPATOLITICI, ANTIADENEGICI ILI ADENEGIČKI BLOKATOI LITICI - blokiraju receptor na dejstvo adrenalina i noradrenalina 1

2 ADENEGIČKI ECEPTOI- MEMBANSKI - GPC ALFA ECEPTOI SE DELE NA: ALFA 1 I ALFA 2 SA PODTIPOVIMA: ALFA 1A, ALFA 1B, ALFA 1D, ALFA 2A, ALFA 2B I ALFA 2C EPINEFIN > NOEPINEFIN > IZOPOTEENOL BETA ECEPTOI SE DELE NA: BETA 1, BETA 2, BETA 3 I BETA 4 IZOPOTEENOL > EPINEFIN > NOEPINEFIN ADENEGIČKI ECEPTOI- MEMBANSKI - GPC 2

3 ADENEGIČKI ECEPTOI DISTIBUCIJA I FUNKCIJA β 1 - ECEPTO - SCE - BUBEZI (POVEĆANJE SEKECIJE ENINA) β 2 ECEPTO - GLATKI MIŠIĆI (ELAKSACIJA GLATKI MIŠIĆA BONIJA, ATEIOLA I VENA) β 3 ECEPTO - ADIPOZNO TKIVO (LIPOLIZA) EFEKTI KOJI NASTAJU POSLE STIMULACIJE β - ADENEGIČKI ECEPTOA: UBZANJE I POJAČANJE SČANOG ADA DILATACIJA VASKULANOG SISTEMA (VAZODILATACIJA) DILATACIJA UTEUSA BONODILATACIJA DILATACIJA MIŠIĆA DIGESTIVNOG TAKTA 3

4 α- ECEPTO - GLATKI MIŠIĆI ATEIOLA I VENA, BONIJA I GI TAKTA EFEKTI KOJI NASTAJU POSLE STIMULACIJE α- ADENEGIČKI ECEPTOA: VAZOKONSTIKCIJA KVNI SUDOVA KONTAKCIJA UTEUSA MIDIJAZA ELAKSACIJA MIŠIĆA DIGESTIVNOG TAKTA ULOGA U EGULACIJI METABOLIČKI POCESA GLUKONEOGENEZA I GLIKOGENOLIZA OGAN ILI TKIVO ECEPTO ODGOVO ATEIOLE, VENE α 1 α 2 KONSTIKCIJA SKELETNA MUSKULATUA β 2 DILATACIJA OKO (ADIJALNI MIŠIĆ) α 1 KONTAKCIJA (MIDIJAZA) SCE β 1 FEKVENCIJE KONTAKCIJA POVEĆANJE SNAGE I PLUĆA β 2 BONODILATACIJA JETA α 1 β 2 POVEĆANJE GLUKONEOGENEZE I GLIKOGENOLIZE ĆELIJE MASNOG TKIVA α 1 β 3 AKTIVACIJA LIPOLIZE UTEUS (TUDNOĆA) α 1 β 2 KONTAKCIJA ELAKSACIJA GI (INTESTINUM) α 1 β 2 SMANJEN MOTILITET 4

5 KATEOLAMINI KATEOL (o-dihidroksibenzen) KATEOLETILAMIN BIOSINTEZA ENDOGENI KATEOLAMINA [O] tirozin oksidaza [O] dopamin-β oksidaza SŽ NADBUBEŽNE ŽLEZDE NEUONI ADENEGIČKOG I DOPAMINEGIČKOG SISTEMA CNS 5

6 METABOLIZAM KATEOLETILAMINA NEUALNI METABOLIZAM (MAO) AKTIVNI TANSPOT VAĆA DEO NOADENALINA U PESINAPTIČKI NEUON, A DEO SE KOISTI KAO NEUOTANSMITE EKSTANEUALNI METABOLIZAM JETA I KVNE PLOČICE ENZIMI: COMT KATEOL-O-METILTANSFEAZA MAO MONOAMINOOKSIDAZA C N 2 MAO C N 2 O C O + N 3 3 O GLUKUONID/SULFAT U INTESTINUMU METABOLIZAM KATEOLETILAMINA COMT 6

7 EMIJA I STABILNOST ADENALINA I NOADENALINA ADENALIN 4-[(1-hidroksi-2-(metilamino)etil]-1,2-benzendiol (bitartarat) NOADENALIN 4-[(2-amino-1-hidroksietil)]-1,2-benzendiol (hlorid, bitartarat) neselektivna aktivnost IV niska lipofilnost ADENALIN AGONISTA α ECEPTOA (SISTEMSKA I LOKALNA VAZOKONSTIKCIJA) DOBIJA SE SINTEZOM I PEDSTAVLJA ACEMSKU SMEŠU KATEOLNA STUKTUA USLOVLJAVA NESTABILNOST SOLI (IDLOID, IDOGENTATAAT) SU STABILNE PI p 3-4 INJEKCIONI ASTVOI SE STABILIZUJU DODATKOM ANTIOKSIDANSA 7

8 MEANIZAM OKSIDACIJE KATEOLAMINA PIMENA KOD SČANOG BLOKA ILI CIKULATONOG KOLAPSA - INJEKCIONO LOKALNO DODATAK LOKALNIM ANESTETICIMA, MIDIJATIK U KAPIMA ZA OČI O N N C3 ( 3 C) 3 C O O + 2( ) 3 CCO ( 3 C) 3 C O O DIPIVALILADENALIN LIPOFILNIJI, EFIKASNIJI U NIŽIM KONCENTACIJAMA - PODUG - TETMAN GLAUKOMA 8

9 AZLOG ZA SINTEZU NOVI LEKOVA IN VIVO BIOLOŠKO POLUVEME 2 MIN. BZA ENZIMSKA INAKTIVACIJA IN VITO NESTABILNOST BAZE I SOLI INAKTIVNI PE OS NESELEKTIVNI CILJ: DUŽE I SELEKTIVNIJE DEJSTVO VEĆA IN VIVO I IN VITO STABILNOST PE OS PIMENA LEKA SINTETSKI LEKOVI AGONISTI ADENEGIČKI ECEPTOA SU DEIVATI: 1. FENILETILAMINA ( α I β AGONISTI) - FENOLI DIFENOLI I MONOFENOLI - NEFENOLI 2. AILIMIDAZOLINA (α AGONISTI) 9

10 FENILETILAMINI EMIJSKE POMENE NA STUKTUI FENILETILAMINA POMENE NA BENZENU POMENE NA AZOTU AMINO GUPE POMENE NA α - C ATOMU QSA FENILETILAMINA p β α m m, p - α + β m, p - ZAMENA α + β m, p - ELIMINACIJA α m,m - ZAMENA β C 2 POLANA GUPA C 2 -C 2-2C MAKSIMALNA AKTIVNOST 10

11 QSA FENILETILAMINA p β α m β C - (-) USLOV ZA AKTIVNOST α C STABILNOST-MAO PEOS α + β CNS AFINITET α 2 + β 2 STEEEMIJSKE MODIFIKACIJE I DEJSTVO ALKILOVANJE α-c2 ATOMA KONFIGUACIJA NA C2 ZA ECEPTO IALNI CENTA UTICAJ NA VEZIVANJE 1, 2 INDIEKTNO DEJSTVO (OSLOBADJANJE ENDOGENOG NOADENALINA) 1, 2S DIEKTNO DEJSTVO NA ECEPTO 2S SELEKTIVNOST ZA α 2 ECEPTO 11

12 QSA FENILETILAMINA p β α m AČVAST:, 1 O ILI 2 O AMIN (pka = ) α β DEIVATI FENILETILAMINA PAA-MONOFENOLI O + N 1 X - X TATAAT, LOID NAZIV 1 OKTOPAMIN OKSEDIN OKSILOFIN VAZOKONSTIKTOI 12

13 DEIVATI FENILETILAMINA META-MONOFENOLI O + N 1 X - X TATAAT, LOID NAZIV 1 FENILEFIN ETILEFIN C 2 5 NOFENEFIN METAAMINOL STABILNIJI, DUŽE DEJSTVO, SELEKTIVNI ZA α 1 ECEPTO, NEMA DEJSTVA NA CNS PIMENA: IPOTENZIJA TOKOM OPEACIJE, IPOTENZIJA PAĆENA ŠOKOM FENILEFIN-NAZALNI DEKONGESTIV, KONSTIKTO DILATIANI KVNI SUDOVA OKA, U VIŠIM KONCENTACIJAMA DILATACIJA ZENICE NEFENOLI EFEDINSKA GUPA S N EFEDIN - D(-)-1,2S-EITO D(-)-1,2S-α-[(metilamino)etil]benzenmetanol PSEUDOEFEDIN S S N L(+) 1S,2S-TEO 13

14 EFEDIN PSEUDOEFEDIN ALKALOID BAZA (-) 1, 2S FAMAKOLOŠKI AKTIVAN SINTEZA - EFEDIN ACEMAT NESELEKTIVAN, NESTABILAN DELUJE NA CNS STABILAN NA MAO I COMT DIEKTNO DELOVANJE (ACEMAT INDIEKTNO) PIMENA KOD ALEGIJA I KAO VAZOKONSTIKTO (OALNO, LOKALNO, PAENTEALNO) INDIEKTNO DELOVANJE (OSLOBAĐA ENDOGENI NA) BONODILATATO VAZOKONSTIKTO, MIDIJATIK PIMENA KOD ASTMATIČNE KIJAVICE (NAZALNI DEKONGESTIV) KOMBINUJE SE SA ANTIISTAMINICIMA MANJE NEŽELJENI DEJSTAVA NA CNS AILIMIDAZOLINI (α AGONISTI) 2-AILMETILIMIDAZOLINI SELEKTIVNI AGONISTI α 1 ECEPTOA STUKTUNA SLIČNOST SA KATEOLAMINIMA pk a AZOTA IMIDAZOLINA OTO (DI-OTO) SUPSTITUCIJA NA AIL ADIKALU AGONISTIČKA α 1 Iα 2 AKTIVNOST VOLUMINOZAN ADIKAL U PAA POLOŽAJU (TEC. BUTIL) >>> SELEKTIVNOST ZA α 1 U ODNOSU NA α 2 ECEPTO 14

15 DEIVATI 2-AIL(METIL)IMIDAZOLINA 3 C KSILOMETAZOLIN 2-[[4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil]metil]- 4,5-dihidro-1-imidazol 3 C C 3 C OKSIMETAZOLIN 3-[(4,5-dihidro-1-imidazol-2-il)metil]-6-[1,1- dimetiletil]-2,4-dimetilfenol 3 C C DEIVATI 2-AIL(METIL)IMIDAZOLINA NAFAZOLIN 4,5-dihidro-2(1-naftalenilmetil)-1-imidazol TETAIDOZOLIN 4,5-dihidro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1- naftalenil)-1-imidazol 15

16 DEIVATI 2-AMINOIMIDAZOLINA TAMAZOLIN 4,5-dihidro-N-(5,6,7,8-tetrahidro-1naftalenil)- -1-imidazol-2-amin TAUTOMEIJA PIMENA AILIMIDAZOLINA VAZOKONSTIKTOI LOKALNO NA SLUZOKOŽI (ZAUSTAVLJANJE KVAENJA), KAPI ZA NOS (NAZALNA DEKONGESTIJA) IPOTONIJA I ŠOK (SISTEMSKO DELOVANJE) KOMBINOVANO SA LOKALNIM ANESTETICIMA 16

17 AGONISTI β 2 - ECEPTOA EMIJSKE POMENE NA STUKTUI FENILETILAMINA EFEKTI STIMULACIJE β ECEPTOA STIMULACIJA β 1 ECEPTOA AKTIVACIJA ADA SČANOG MIŠIĆA STIMULACIJA β 2 ECEPTOA BONODILATACIJA, DILATACIJA UTEUSA I VAZODILATACIJA CILJ: β 2 SELEKTIVNI LEKOVI BONODILATATOI 17

18 BETA ADENEGIČKI AGONISTI - AILETANOLAMINI OTO-DIFENOLI IZOPENALIN (IZOPOTEENOL) 4-[1-hidroksi-2-[(1-metiletil)-amino]etil]-1.2 benzendiol NESELEKTIVAN (β 1, β 2 ), NISKA BIOASPOLOŽIVOST, BZ METABOLIZAM INALACIONA, INJEKCIONA I SUBLINGVALNA PIMENA SELEKTIVNOST ZA β 2 ECEPTO + STABILNOST PEMA ENZIMU COMT m - ZAMENA SA POLANIM GUPAMA POLOŽAJNI IZOME KATEOLA EZOCINOL ESTI KATEOLA LIPOFILNIJE JEDINJENJE I DUŽE DEJSTVO AČVAST ADIKAL NA AZOTU (IZOPOPIL, TEC. BUTIL) - IZAZITO POVEĆANA SELEKTIVNOST ZA β 2 ECEPTO AILALKOKSIALKIL IZAZITO POVEĆANA LIPOFILNOST I DUŽINA DEJSTVA 18

19 BETA ADENEGIČKI AGONISTI - AILETANOLAMINI IZOETAIN O N C STABILAN NA MAO NESTABILAN NA COMT O C 2 SPOEDNI KV EFEKTI SOTEENOL METABOLIČKI STABILNIJI ALBUTEOL (SALBUTAMOL) (-) IZOME (LEVOALBUTEOL) 68 X AKTIVNIJI SLABIJE IZAŽEN SPOEDNI EFEKAT NA KVS ENANTIOSELEKTIVNI PESISTEMSKI METABOLIZAM ALBUTEOLA (-) - BZ METABOLIZAM, MANJA OALNA BIOASPOLOŽIVOST I BZA ELIMINACIJA S(+) SPOIJI METABOLIZAM I VEĆE CONC. U PLAZMI KOJE SE ZADŽAVAJU ( MOGUĆNO NEŽELJENO DEJSTVO) 19

20 PIBUTEOL KABUTEOL ALBUTEOL, PIBUTEOL I KABUTEOL IMAJU DUŽE POLUVEME ELIMINACIJE(6 8 h) N (C 2 ) 5 O (C 2 ) 4 O C 2 SALMETEOL INALACIONA PIMENA PACIJALNI AGONISTA ADIKAL NA AZOTU POVEĆAVA LIPOFILNOST (LIPOFILNI BOČNI LANAC) I VEZIVANJE ZA SPECIFIČNO MESTO NA β 2 ECEPTOU SPOA DISOCIJACIJA LEK-ECEPTO POLUVEME ELIMINACIJE OKO 12 h 20

21 BITOLTEOL MEZILAT INALACIONA PIMENA + 2 KOLTEOL EKSOPENALIN, ITODIN DILATACIJA UTEUSA PE OS, INFUZIJE EKSOPENALIN ITODIN 21

22 META DIFENOLI (EZOCINOLI) O N STABILNI NA COMT I EAKCIJE OKSIDACIJE SELEKTIVNI ZA β 2 ECEPTO META-DIFENOLI O N 1. METAPOTEENOL OCIPENALIN 2. TEBUTALIN 3. FENOTEOL 4. EPOTEOL propil teofilin 22

23 PAA-MONOFENOLI -VAZODILATATOI BAMETAN PEIFENI VAZODILATATO BUFENIN PACIJALNI AGONISTA ZA α 1 I β ECEPTO BONODILATATOI -ANTAGONISTI ADENOZINSKI ECEPTOA (DEIVATI KSANTINA) 1. TEOFILIN 2. DIPOFILIN POKSIFILIN

24 BONODILATATOI -ANTAGONISTI OLINEGIČKI ECEPTOA IPATOPIJUM - BOMID estar izopropil tropanijum alkohola i tropa kiseline, kvaternerna katjonska struktura, visoko hidrofilan, slaba apsorpcija iz pluća posle inhalacije (lokalnospecifični bronhodilatatorni efekat) BONODILATATOI - ANTAGONISTI ISTAMINSKI 1-ECEPTOA benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]tiofen KETOTIFEN 4.9-dihidro-4-(1-metil-4-piperidiniliden)- 10-benzo[4,5] ciklohepta[1,2-b]tiofen-10-on kao fumarat u prevenciji bronhospazma 24

25 POKATEOL 8-hidroksi-5(1-hidroksi-2- izopropilaminobutil)-2(1)-hinolinon 25