Το Dabigatran στη νέα εποχή της αντιπηκτικής αγωγής οι ασθενείς, η κλινική πράξη, η επιλογή

Το Dabigatran στη νέα εποχή της αντιπηκτικής αγωγής οι ασθενείς, η κλινική πράξη, η επιλογή Georgios Giannopoulos, MD, FESC adj. Asst. Professor of Cardiology, Yale University School of Medicine e-mail: ggiann@med.uoa.gr; georgios.giannopolous@yale.edu web: https://www.researchgate.net/profile/georgios_giannopoulos2 Somos nuestra memoria, somos ese quimérico museo de formas inconstantes, ese montón de espejos rotos JLB

Τα NOAC βελτίωσαν την έκβαση στα βασικά καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας σε σχέση με τους VKA σε ασθενείς με AFib 19% ΑΕΕ/ΣΕ 51% Αιμορραγικό ΑΕΕ 10% Θνησιμότητα από οποιοδήποτε αίτιο 52% Ενδοκράνια αιμορραγία Meta-analysis of data from RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48 Ruff et al. Lancet 2013

Dabigatran: έχει εγκριθεί σε 100+ χώρες 2008 2010 2011 2014 2015 Πρόληψη VTE σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ολική αντικατάσταση ισχίου/γόνατος (FDA/EMA/ Ελλάδα) Πρόληψη ΑΕΕ/ΣΕ σε ασθενείς με ΜΒΚΜ (FDA/EMA) Ελλάδα (ΜΒΚΜ 110 mg Dabigatran) Οξεία θεραπεία και πρόληψη DVT και/ή PE (FDA/EMA/ Ελλάδα) Ελλάδα (ΜΒΚΜ 150 mg Dabigatran) Χώρες που το dabigatran έχει λάβει έγκριση για την πρόληψη ΑΕΕ/ΣΕ σε ασθενείς με AFib

RE-LY : πρωτοπόρα κλινική μελέτη για ασθενείς με ΜΒΚΜ ΚΜ με 1 παράγοντες κινδύνου για ΑΕΕ Απουσία αντενδείξεων 18 113 ασθενείς από 951 κέντρα σε 44 χώρες Η τυχαιοποίηση δε βασίστηκε στο προφίλ κινδύνου του ασθενή R Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: ΑΕΕ/ΣΕ Dabigatran 150 mg BID N=6076 Dabigatran 110 mg BID N=6015 Warfarin (INR 2.0 3.0) N=6022 Τυφλή δόση Ανοικτή Η μόνη NOAC μελέτη με ικανοποιητική ισχύ να εκτιμήσει δύο ανεξάρτητες δόσεις dabigatran Connolly et al. N Engl J Med 2009

Και οι δύο δόσεις dabigatran παρείχαν σημαντική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε σχέση με την βαρφαρίνη Μη κατώτερο Ανώτερο Dabigatran 150 mg BID Dabigatran 110 mg BID 40% 35% 74% 40% Παρόμοια 40% 20% ΑΕΕ/ΣΕ vs warfarin Αιμορραγικό ΑΕΕ vs warfarin ΑΕΕ/ΣΕ vs warfarin Μείζονες Αιμορραγίες vs warfarin Connolly et al. N Engl J Med 2014; Pradaxa : EU SPC, 2015

Η πρόληψη του ισχαιμικού και του αιμορραγικού ΑΕΕ είναι προτεραιότητα για όλους του ασθενείς Dabigatran 150 mg BID (RE-LY ) 1 3 Dabigatran 110 mg BID (RE-LY ) 1 3 Apixaban 5/2.5 mg BID (ARISTOTLE) 4,5 Rivaroxaban 20/15 mg OD (ROCKET AF) 6 Edoxaban 60/30 mg OD (ENGAGE) 7 Ανώτερο* στη μείωση ισχαιμικού ΑΕΕ έναντι της βαρφαρίνης σε μελέτη Phase III; 24% RRR Ανώτερη* προστασία έναντι αιμορραγικού ΑΕΕ έναντι της βαρφαρίνης σε μελέτη Phase III; 74% RRR Dabigatran 150 mg BID το μόνο ΝOAC που πρόσφερε ανώτερη προστασία σε ισχαιμικό και αιμορραγικό ΑΕΕ έναντι της βαρφαρίνης σε μελέτη Phase III RRR, relative risk reduction *Στατιστικά σημαντικό 1. Connolly et al. N Engl J Med 2009; 2. Connolly et al. N Engl J Med 2010; 3. Pradaxa : EU SPC, 2015; 4. Granger. N Engl J Med 2011; 5. Lopes et al. Lancet 2012; 6. Patel et al. N Engl J Med 2011; 7. Giugliano et al. N Engl J Med 2013

Προφίλ ασφαλείας του dabigatran 150 mg BID έναντι της βαρφαρίνη στην RE-LY HR (95% CI) Μείζονες Αιμορραγίες 0.94 (0.82 1.08) Απειλητικές για τη ζωή αιμορραγίες 0.81 (0.67 0.99) Ενδοκράνιες αιμορραγίες 0.41 (0.28 0.60) Αιμορραγίες Γαστρεντερικού 1.48 (1.18 1.85) Favours NOAC Favours warfarin 0 0.5 1 1.5 2.0 Connolly et al. N Engl J Med 2010; Connolly et al. N Engl J Med 2014

Προφίλ ασφαλείας του dabigatran 110 mg BID έναντι της βαρφαρίνη στην RE-LY HR (95% CI) Μείζονες Αιμορραγίες 0.80 (0.70 0.93) Απειλητικές για τη ζωή αιμορραγίες 0.67 (0.55 0.83) Ενδοκράνιες αιμορραγίες 0.30 (0.19 0.45) Αιμορραγίες Γαστρεντερικού 1.08 (0.85 1.38) Favours NOAC Favours warfarin 0 0.5 1 1.5 2.0 Connolly et al. N Engl J Med 2010; Connolly et al. N Engl J Med 2014

68 ετών Συμπτωματική NVAF CHA 2 DS 2 -VASc = 3 Χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου Υπό dabigatran 150 mg BID από 6μήνου Εισάγεται για καρδιομετατροπή

For patients with AF of 48 hour duration, or unknown duration, OAC therapy (e.g. VKA with INR 2 3 or dabigatran) is recommended for 3 weeks prior to and for 4 weeks after cardioversion In patients with risk factors for stroke or AF recurrence, OAC therapy, whether with doseadjusted VKA (INR 2 3) or a NOAC, should be continued lifelong Camm et al. Eur Heart J 2012

RE-LY provides robust evidence base concerning use of dabigatran in patients undergoing cardioversion 1982 cardioversions performed in 1270 patients Dabigatran 150 mg BID Dabigatran 110 mg BID Warfarin Cardioversions performed, n 672 647 664 Electrical, % 82 86 83 Pharmacological, % 18 14 17 TEE used, % 24 26 13 Normal sinus rhythm at discharge, % 89 87 90 75% of patients received study drug for 3 weeks before cardioversion 85% of patients continued on randomized treatment within 30 days after cardioversion Nagarakanti et al. Circulation 2011 13

RE-LY : rates of stroke and major bleeding within 30 days of cardioversion were similarly low with dabigatran and warfarin Stroke/SE <1% Major bleeding <2% Dabigatran 150 mg BID 0.30% Dabigatran 150 mg BID 0.60% Dabigatran 110 mg BID 0.77% Dabigatran 110 mg BID 1.70% Warfarin 0.60% Warfarin 0.60% Rates similar in patients with or without TEE No significant differences in outcomes between dabigatran and warfarin groups Event rates within 30 days of cardioversion; 1983 cardioversions performed in 1270 patients SE, systemic embolism; TEE, transoesophageal echocardiography Nagarakanti et al. Circulation 2011; image accessed from: http://en.wikipedia.org/wiki/defibrillation#/media/file:defibrillation_electrode_position.jpg

Clinical experience confirms the practical benefits of dabigatran during cardioversion 1 4 Fewer cancellations vs warfarin 4.8% vs 30%, P<0.001 1 Fewer appointment reschedulings vs warfarin 9.7% vs 34.4%, P<0.001 2 Shorter mean waiting times vs warfarin 16.1 days vs 28.1 days; P<0.01 (3 months) 1 45 days vs 67 days, P<0.0015 (3 years) 2 1. Halperin et al. Can J Cardiol 2012; 2. Choo et al. Br J Cardiol 2014; 3. Barsovsky et al. EPCCS 2013; 4. Pampolini-Roberts et al. Heart 2014

68 ετών Συμπτωματική NVAF CHA 2 DS 2 -VASc = 3 Χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου Υπό dabigatran 150 mg BID Μετά από 10 μήνες υποτροπές AFib εισάγεται για κατάλυση

Major complications (%) Catheter ablation is associated with a risk of thromboembolic and bleeding events 1.5 1.2 1.31 0.9 0.6 0.71 0.3 0 Tamponade 0.23 Stroke TIA Anticoagulation before, during, and after ablation must be carefully managed to minimize stroke and bleeding risk Global survey of 20 825 catheter ablation procedures in 16 309 patients Cappato et al. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010

For patients on OAC with VKA, catheter ablation should be performed on continuous anticoagulation Anticoagulation should be kept at low therapeutic levels (e.g. INR 2.0 2.5) throughout ablation Continuation of long-term OAC post-ablation recommended in all patients with CHA 2 DS 2 -VASc score 2 Continuation of oral VKA therapy can be considered throughout the ablation procedure but robust data for NOACs are lacking Camm et al. Eur Heart J 2012

Guidelines report a trend towards undertaking catheter ablation on continuous anticoagulation Patients on warfarin should receive IV heparin to maintain a therapeutic ACT during ablation Continuation of OAC recommended for 2 months post-ablation, and should not be discontinued in patients at high risk of stroke Continuation of warfarin can be considered throughout the ablation procedure but clinical experience with NOACs is lacking Calkins H et al. Europace 2012;14:528 606

Similar and low rates of complications during ablation with uninterrupted dabigatran vs uninterrupted warfarin Dabigatran (n=212) Warfarin (n=251) P-value Total events 3 (1.4%) 6 (2.3%) 0.45 Thromboembolic events Total bleeding events Significant groin haematoma Pericardial tamponade Retroperitoneal haematoma Haemoptysis 1 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.9%) 6 (2.3%) 1 (0.4%) 2 (0.8%) 1 (0.4%) 2 (0.8%) 0 (0.0%) 1 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.4%) 0.28 0.23 0.66 0.66 0.36 0.36 Maddox et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2013

Clinical experience with NOACs is lacking for ablation Ablation risk of bleeding and thromboembolic events Anticoagulation must be carefully managed to minimize risks of stroke and bleeding ESC Recommends continuous anticoagulation with uninterrupted VKA in patients undergoing catheter ablation 1 Increasing data with NOACs, but clearer guidance needed to inform optimal strategy for use ESC, European Society of Cardiology Dabigatran vs warfarin: similar, low incidence of events 2 7 No clinical trial experience with NOACs 1. Camm et al. Eur Heart J 2012; 2. Pavaci et al. ESC 2012; 3. Stiver et al. ESC 2013; 4. Bassiouny et al. Circulation 2011; 5. Snipelisky et al. J Interv Card Electrophysiol 2012; 6. Providência et al. Heart 2014; 7. Maddox et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2013 21

RE-CIRCUIT will provide robust data on the use of dabigatran in patients undergoing catheter ablation

Γυναίκα 72 ετών, 65 kg, υπερτασική Ασυμπτωματική NVAF CHA 2 DS 2 -VASc = 3 SCr 1.35 mg/dl Est. GFR 41 ml/min (MDRD), 38 ml/min (Cockroft-Gault) Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 130(6):461-70. (1999)

Η έκθεση στο dabigatran αυξάνεται στην νεφρική ανεπάρκεια και συσχετίζεται με την σοβαρότητα της νεφρικής δυσλειτουργίας Stangier. Clin Pharmacokinet 2010

Renal impairment in RE-LY and risk of bleeding Eikelboom, J.W. et al. Circulation. 2011;123:2363-2372

Το Pradaxa έχει ικανοποιητικό προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας έναντι της βαρφαρίνης στους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια 1. Hijazi et al Circulation 2014; 2. Pradaxa : EU SPC, 2015

Η σχετιζόμενη με την ηλικία προοδευτική έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να επιταχύνεται με την αντιπηκτική αγωγή με VKA Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία έχουν χειρότερη έκβαση 1 Η νεφρική λειτουργία προοδευτικά επιδεινώνεται με την ηλικία στα περισσότερα άτομα και ο ρυθμός έκπτωσης μπορεί να επηρεαστεί από διάφορες συννοσηρότητες 2 Η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας επιταχύνεται από την προκαλούμενη από τους VKA αύξηση της επασβέστωσης των νεφρικών αρτηριών 3 5 Οι άμεσοι αναστολείς θρομβίνης μπορεί να μειώνουν την αγγειακή βλάβη στην αθηροσκλήρωση 6,7 Kaplan Meier plot (log-rank P-value <0.0001) for WRN patients (N = 3179, black dotted line) Υπόθεση: Οι ασθενείς που λαμβάνουν dabigatran μπορεί να διατηρούν την and no-wrn patients (N = 810, black solid line) νεφρική τους λειτουργία σε σχέση 5 με εκείνους που λαμβάνουν VKA. 1. Tonelli M et al. Clin Nephrol 2014;81:192 7; 2. Glassock RJ et al. Kidney Int 2012;82:270 7; 3. Zhang YT & Tang ZY. J Cardiovasc Pharmacol 2014;63:76 82; 4. Chatrou MLL et al. Blood Reviews 2012;26:155 66; 5. Brodsky SV et al. Kidney Int 2011;109:181 9; 6. Bea et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:2787 92; 7. Lee et al. J Pharmacol Exp Ther 2012;343:253 7

Renal function decline with VKAs and NOACs *P <0.005 vs warfarin Böhm, M. et al. J Am Coll Cardiol. 2015; 65(23):2481 93

Σημασία του δοσολογικού σχήματος: δύο φορές ημερησίως vs. άπαξ ημερησίως

Primary goal of anticoagulant therapy for patients with AF: protect patients from stroke without compromise on safety Stable therapeutic plasma concentrations are essential in stroke prevention Low plasma levels = increased risk of thrombosis/stroke High plasma levels = increased risk of bleeding Appropriate dosing should: maintain the drug s therapeutic action minimize daily fluctuations in plasma drug concentrations reduce the impact of a missed dose Clemens A et al. Curr Med Res Opin 2012;28:195 201

Dabigatran BID dosing offers consistent protection: maintaining therapeutic action over 24 hours 1,2 150 mg BID Peak/trough ratio ~ 2/1 300 mg OD Peak/trough ratio ~ 5/1 Reducing the peak-to-trough ratio allows for the best risk-benefit balance for the prevention of thrombosis and bleeding events throughout 24 hours 2 1. Clemens A et al. Curr Med Res Opin 2012;28:1 7; 2. Clemens A et al. PLoS ONE 2014; 9:e9927

Concentration Plasma drug concentrations: BID dosing results in a lower peak-to-trough ratio at steady state Dose delivered once daily Dose delivered twice daily with T 1/2 = 12 hours; T max = 3 hours 5 6 7 8 9 10 Day In patients with AF, BID dosing may reduce the risk of stroke and bleeding by minimizing the peak-to-trough ratio Vrijens, Heidbuchel, Europace. 2015 Apr;17(4):514-23

Concentration Plasma drug concentrations: one missed BID dose has less impact than one missed OD dose Dose delivered once daily Dose delivered twice daily with T 1/2 = 12 hours; T max = 3 hours Missed dose 5 6 7 8 9 10 Day Vrijens, Heidbuchel, Europace. 2015 Apr;17(4):514-23

55 ετών, υπερτασικός, ΣΔ Παροξυσμική NVAF CHA 2 DS 2 -VASc = 2 Υπό dabigatran 150 mg BID Εισάγεται με NSTEMI και γίνεται PCI στον LAD

Τριπλή αντιθρομβωτική αγωγή: Θρομβωτικά συμβάματα + Αιμορραγίες Τ Α Τ

AFib και ανάγκη για PCI συνυπάρχουν ~30% των ασθενών με AFib και ένδειξη για αντιπηκτική αγωγή πάσχουν και από ΣΝ και μπορεί να χρειαστεί PCI Εκτιμάται 1-2 εκατομμύρια ασθενείς υπό αντιπηκτική αγωγή στην Ευρώπη είναι υποψήφιοι για PCI Lip GY et al. Thromb Haemost 2010;103:13 28

Η τριπλή αγωγή σχετίζεται με μεγαλύτερη αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας σε όλους τους συνδυασμούς OAC/αντιαιμοπεταλιακών 1 5 Antiplatelet therapy None (n=3478) 2.8 Warfarin Single (n=2312) 4.6 Dabigatran 150 mg BID Dabigatran 110 mg BID Dual (n=232) None (n=3613) Single (n=2251) Dual (n=212) None (n=3510) Single (n=2288) Dual (n=217) 2.2 2.6 4.3 3.8 6.3 5.5 5.4 Η RE-LY ήταν η μόνη Phase III μελέτη των NOAC vs VKA που επέτρεπε τη συγχορήγηση με ASA και clopidogrel Major bleeding (%/year) 1. Dans et al. Circulation 2013; 2. Dewilde et al. Lancet 2013; 3. Lip et al. Thromb Haemost 2010; 4. Nikolsky et al. Am J Cardiol 2012; 5. Lamberts et al. Circulation 2014

RELY: Σταθερά τα οφέλη του dabigatran έναντι της βαρφαρίνης ανεξάρτητα από την παράλληλη λήψη αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων Dabigatran 150 mg BID vs warfarin P(inter) Dabigatran 110 mg BID vs warfarin P(inter) Stroke/SE All stroke Ischaemic stroke CV death Major bleed Minor bleed All bleeds Intracranial Extracranial 0.06 0.04 0.08 0.36 0.87 0.39 0.50 0.53 0.64 0.74 0.72 0.67 0.67 0.79 0.51 0.85 0.37 0.84 Favours dabigatran Favours warfarin Favours dabigatran Favours warfarin 0 0.25 0.50 0.75 1 1.25 1.501.75 0 0.25 0.50 0.75 1 1.25 1.50 1.75 HR (95% CI) HR (95% CI) No antiplatelet Antiplatelet RE-LY was a PROBE (prospective, randomized, open-label with blinded endpoint evaluation) study Dans AL et al Circulation. 2013

RELY: Σταθερά τα οφέλη με το dabigatran έναντι της βαρφαρίνης ανεξάρτητα του ιστορικού ΣΝ ή ΜΙ Dabigatran 150 mg BID vs warfarin P(inter) Dabigatran 110 mg BID vs warfarin P(inter) Stroke/SE 0.28 0.45 MI MI, UA, PCI, CABG, CV arrest, cardiac death Major bleeding 0.72 0.49 0.85 0.95 0.91 0.35 Net clinical benefit 0.66 0.61 Favours dabigatran Favours warfarin Favours dabigatran Favours warfarin 0 0.5 1 1.5 2 0 0.5 1 1.5 2 No prior CAD/MI Prior CAD/MI Prior CAD/MI Hohnloser SH et al. Circulation 2012;125:669 76

Incidence rate per 100 person-years Event rate (% per year) Η ανάλυση του FDA που αφορά ασθενείς του Medicare αντικατοπτρίζει τα αποτελέσματα της RE-LY RE-LY 2 5 HR: 0.76 P=0.04 RR: 0.41 P<0.001 RR: 0.94 P=0.41 RR: 1.48 P=0.001 RR: 1.27 P=0.12 RR: 0.88 P=0.05 Warfarin D150 BID ISCHAEMIC STROKE ICH MAJOR BLEEDING GI BLEEDING MI MORTALITY MEDICARE *1 Warfarin D150 & D75 BID combined HR: 0.80 P=0.02 HR: 0.34 P<0.001 HR: 0.97 P=0.50 HR: 1.28 P<0.001 HR: 0.92 P=0.29 HR: 0.86 P=0.006 In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: 150 mg BID and 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with NVAF. In the EU, dabigatran 110 mg BID is indicated for certain patients, and was shown to be as effective vs VKA for prevention of stroke/se. RE-LY was a PROBE (prospective, randomized, open-label with blinded endpoint evaluation) study *Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg & 150 mg together without stratification by dose NVAF, nonvalvular atrial fibrillation 1. Graham et al. Circulation 2015; 2. Connolly et al. N Engl J Med 2009; 3. Connolly et al. N Engl J Med 2010; 4. Pradaxa : EU SPC, 2015; 5. Connolly et al. N Engl J Med 2014

RE-DUAL PCI addresses the need for innovative new treatment regimens and is the largest ongoing OAC study in this setting clopidogrel or ticagrelor PCI with stenting (elective or due to ACS) Estimated Enrollment: 8520 Study Start Date: July 2014 Estimated Study Completion Date: July 2017 Estimated Primary Completion Date: July 2017

Πνευμονική εμβολή Εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση Τρίτο σε συχνότητα καρδιαγγειακό νόσημα μετά από τη ΣΝ και τα ΑΕΕ 1 1. Goldhaber. Am Coll Cardiol 1992; 2. Cohen et al. Thromb Haemost 2007; 3. Prandoni et al. Haematologica 2007

Οι μελέτες του Dabigatran στην ΕΒΦΘ/ΠΕ αντικατοπτρίζουν την συνήθη κλινική πρακτική Confirmed DVT and/or PE Initial parenteral therapy RE-COVER D150 vs warfarin RE-COVER II D150 vs warfarin Η οξεία θεραπεία περιλαμβάνει την αρχική χορήγηση παρεντερικής θεραπείας και έπειτα Dabigatran 150 mg BID χωρίς προσαρμογή της δόσης 6 12 18 24 30 48 Time (months) Schulman et al. N Engl J Med 2009; Schulman et al. Circulation 2014

Schulman et al. N Engl J Med 2013; Pradaxa SPC, 2015 Οι μελέτες του Dabigatran στην ΕΒΦΘ/ΠΕ αντικατοπτρίζουν την συνήθη κλινική πρακτική Confirmed DVT and/or PE Initial parenteral therapy RE-COVER D150 vs warfarin RE-COVER II D150 vs warfarin Πρόληψη υποτροπών έναντι εικονικού φαρμάκου και βαρφαρίνης Dabigatran 150 mg BID χωρίς προσαρμογή δόσης Η μεγαλύτερη σε διάρκεια παρακολούθησης (μέχρι 36 μήνες) από οποιοδήποτε άλλο NOAC στην ΕΒΦΘ/ΠΕ PRE-TREATMENT 3 12 months* PRE-TREATMENT 6 18 months* RE-MEDY * D150 vs warfarin RE-SONATE D150 vs placebo 6 12 18 24 30 48 Time (months) *RE-MEDY original protocol, 3 6 months of pre-treatment, then 18 months on study drug; amendment allowed 3 12 months of pre-treatment, then up to 36 months on study drug; D150, dabigatran 150 mg BID

SAFTEY* EFFICACY RE-COVER /RE-COVER II αξιολόγησαν το dabigatran έναντι της βαρφαρίνης στην θεραπεία της ΕΒΦΘ/ΠΕ Μη κατώτερο Ανώτερο Παρόμοια 40% ΕΒΦΘ/ΠΕ ή σχετιζόμενος θάνατος 40% Μείζονες Αιμορραγίες 44% 40% Μείζονες και κλινικά σημαντικές μη μείζονες αιμορραγίες Intracranial bleeding 2 (0.1%) 4 (0.2%) *Pooled data RE-COVER and RE-COVER II; oral drug treatment period only; significant reductions with dabigatran vs warfarin based on upper limit of 95% CI not crossing 1.0 Schulman et al. N Engl J Med 2009; Schulman et al. Circulation 2014 33% 40% Οποιαδήποτε αιμορραγία

SAFTEY* EFFICACY Η μελέτη RE-MEDY αξιολόγησε το dabigatran έναντι της βαρφαρίνης στην πρόληψη της υποτροπής ΕΒΦΘ/ΠΕ Μη κατώτερο Ανώτερο Παρόμοια 40% ΕΒΦΘ ή Σχετιζόμενος Θάνατος Μη σημαντική Numerically lower with dabigatran 40% 48% Μείζονες Αιμορραγίες 46% 40% Μείζονες και κλινικά σημαντικές μη μείζονες αιμορραγίες 29% 40% Οποιαδήποτε αιμορραγία *Major bleeding numerically lower with dabigatran vs warfarin; major and clinically relevant non-major bleeding and any bleeding were significantly lower with dabigatran vs warfarin Schulman et al. N Engl J Med 2013

SAFTEY EFFICACY Η μελέτη RE-SONATE αξιολόγησε το dabigatran έναντι του εικονικού φαρμάκου στην πρόληψη της υποτροπής ΕΒΦΘ/ΠΕ Σημαντική Μη σημαντική 92% 40% ΕΒΦΘ, Σχετιζόμενος Θάνατος ή Ανεξήγητος Θάνατος Χαμηλά ποσοστά και στις δύο 40% ομάδες Μείζονες Αιμορραγίες Υψηλότερα ποσοστά στο dabigatran Μείζονες 40% και κλινικά σημαντικές μη μείζονες αιμορραγίες Οποιαδήποτε αιμορραγία Αναμενόμενο όπως με οποιοδήποτε αντιπηκτικό έναντι του εικονικού φαρμάκου Schulman et al. N Engl J Med 2013

Παρόμοιο δοσολογικό σχήμα και στις δύο ενδείξεις AFib & ΕΒΦΘ/ΠΕ), χωρίς τιτλοποίηση ή αλλαγή της δόσης μετά την έναρξη AFib και ΠΕ Συνιστώμενη δόση Ηλικία 80 ετών συγχορήγηση με βεραπαμίλη Ηλικία 75 80 έτη Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία Γαστρίτιδα, οισοφαγίτιδα, ΓΟΠ Αυξημένος αιμορραγικός κίνδυνος 150 mg BID 110 mg BID 150 or 110 mg BID Pradaxa SPC, 2015

Innovation in therapy for patients with AF undergoing PCI

Innovation in secondary stroke prevention after embolic stroke of unknown source (ESUS) ESUS A subset of cryptogenic stroke, proven: NOT cardioembolic NOT occlusive large atherosclerosis NOT lacunar

RE-SPECT ESUS : αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του dabigatran για την δευτερογενή πρόληψη του ΑΕΕ μετά από ένα ESUS Patients with ESUS (est. n=6000) Dabigatran (150 or 110 mg BID)* + placebo (matching ASA) ASA (100 mg OD) + placebo (matching dabigatran) n=3000 n=3000 0 3 months 0.5 3 years 30-day follow-up Diagnosis: Assess with MRI/CT to rule out lacunae; vascular imaging and 24-hour rhythm monitoring to rule out AF Primary endpoints: stroke/se; major bleeding ESUS, embolic stroke of undetermined source; SE, systemic embolism *All patients receive dabigatran 150 mg BID, unless 75 years or CrCl 30 50 ml/min. These patients receive dabigatran 110 mg BID 0 days 6 months in patients aged >60 years with additional risk factors Adapted from Boehringer Ingelheim press release 19 November 2013

Innovation in therapy for patients undergoing catheter ablation for AF

BI registries

GLORIA -AF: Πρόγραμμα καταγραφής της αντιπηκτικής αγωγής σε ασθενείς με ΑΦ Ασθενείς προσφάτως διαγνωσθέντες με ΚΜ με παράγοντες κινδύνου για ΑΕΕ (CHA 2 DS 2 - VASc score 1) Phase I Cross-sectional analysis Phase II Cross-sectional, cohort, and case-control analysis Phase III Cross-sectional and comparative analysis Launched May 2011 Patients on dabigatran etexilate All patients ~ 56 000 ασθενείς ~2200 κέντρα ~ 50 χώρες Huisman et al. Am Heart J 2014

RE-COVERY DVT/PE: Καταγραφή θεραπευτικών στρατηγικών στην ΕΒΦΘ/ΠΕ Στόχος: Εκτίμηση ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του dabigatran στην καθημερινή κλινική πρακτική SAFETY primary endpoint EFFECTIVENESS primary endpoint Μείζων αιμορραγία κατά ISTH Υποτροπή συμπτωματική ΕΒΦΘ/ΠΕ Έναρξη Q4 2015 ~ 14000 ασθενείς Κέντρα από όλο τον κόσμο Κέντρα πρωτοβάθμιας και δευτεροβάθμιας περίθαλψης

Παράγοντας αναστροφής της αντιπηκτικής δράσης του Dabigatran

To Idarucizumab είναι στο πιο προχωρημένο στάδιο ανάπτυξης σε σχέση με τους παράγοντες αναστροφής των άλλων NOAC Παράγοντας αναστροφής Στόχος Μηχανισμός Δράσης Φάση Ανάπτυξης Idarucizumab 1 Andexanet alfa (PRT064445) 1 Ciraparantag (PER977) 1 Dabigatran Αναστολείς FXa Καθολικός Ανθρωποποιημένο τμήμα Fab: Συνδέεται με το dabigatran με υψηλή συνδετική ικανότητα 2 Απενεργοποιημένος FXa: ανταγωνίζεται τον FXa για τους άμεσους αναστολείς του FXa 5 Φάση ΙΙΙ: ασθενείς που απαιτούν επείγουσα επέμβαση/χειρουργείο ή με ανεξέλεγκτη αιμορραγία 3,4 Φάση III: ασθενείς με αιμορραγία 6 Συνθετικό μικρό μόριο: δεσμούς υδρογόνου (ΝΟΑCs), αλλ αλληλεπιδράσεις φόρτισης (Ηπαρίνη) 7 Φάση II 8 Το Idarucizumab στοχεύει αποκλειστικά στο dabigatran και δεν αλληλεπιδρά με άλλα συστατικά του καταρράκτη της πήξης 1. Lauw et al. Can J Cardiol 2014; 2. Schiele et al. Blood 2013; 3. Clinicaltrials.gov: NCT02104947; 4. Pollack et al. ISC 2015; 5. Lu et al. Nat Med 2013; 6. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02329327; 7. Ansell N Engl J Med 2014; 8. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02207257

Ιdarucizumab ειδικός για το dabigatran παράγοντας αναστροφής Ανθρωποποιημένο Fab τμήμα 350 φορές ισχυρότερη συνδετική ικανότητα με το dabigatran σε σχέση με την θρομβίνη Dabigatran Χωρίς θρομβωτικά ή αντιθρομβωτικά φαινόμενα Ενδοφλέβια έγχυση με άμεση δράση Μικρός χρόνος ημίσειας ζωής Idarucizumab Glund et al. Thromb Haemost. 2015; Schiele et al. Blood 2013

dtt (s) Το Idarucizumab παρουσιάζει άμεση, πλήρη και διατηρούμενη αναστροφή της δράσης σε υγιείς ηλικιωμένους ασθενείς και σε εκείνους με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία 90 85 80 75 70 65 Τέλος της bolus χορήγησης idarucizumab (5λεπτη χορήγηση) Ήπια νεφρική δυσλειτουργία* Dabigatran etexilate 150 mg + idarucizumab 5 g Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία Dabigatran etexilate 150 mg + idarucizumab 2 x 2.5 g 65 80 ετών Dabigatran etexilate 220 mg + idarucizumab 5 g 60 55 50 45 40 35 30 25 Ανώτερη τιμή αναφοράς για φυσιολογικό Μέση αρχική τιμή Dabigatran 2 0 30 60 90 120 4 8 12 16 20 Λεπτά Idarucizumab Χρόνος μετά το τέλος της έγχυσης (ώρες) Δεν αναφέρθηκαν σοβαρές σχετιζόμενες με το φάρμακο ΑΕ σε σύνολο >200 εθελοντών 24 63

dtt (s) Επαναχορήγηση του dabigatran 24 ώρες μετά τη χορήγηση idarucizumab επαναφέρει την αντιπηκτική του δράση 80 75 70 Τέλος της bolus χορήγησης idarucizumab (5λεπτη χορήγηση) 45 64 ετών (n=12), dabigatran etexilate 220 mg + idarucizumab 5 g Ανώτερη τιμή αναφοράς για φυσιολογικό Μέση αρχική τιμή 65 Επανέναρξη dabigatran Μέγιστο 60 55 Η δράση του Idarucizumab δε διαρκεί >24 ώρες 50 45 40 35 Ελάχιστο Δεν αναφέρθηκαν σχετιζόμενες με το φάρμακο ή σοβαρές ΑΕ 30 2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 36 48 60 72 74 Dabigatran Χρόνος μετά το τέλος της έγχυσης (ώρες) Idarucizumab 64

Το Idarucizumab ήταν καλά ανεκτό μεταξύ των εθελοντών όλων των ομάδων Δεν αναφέρθηκαν σοβαρές σχετιζόμενες με το φάρμακο ΑΕ Χωρίς ΑΕ ενδεικτικές ανοσογόνου αντίδρασης ΑΕ και τοπικές αντιδράσεις ανάλογες στην εικονική και την ενεργό θεραπεία Όχι σημαντικές μεταβολές σε καμία από τις μελετημένες παραμέτρους ασφάλειας Χωρίς προθρομβωτική δράση Glund et al. Lancet 2015; Glund et al. Thromb Haemost 2015; Glund et al. ASH 2014

http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/nejmoa1502000

RE-VERSE AD : Ενδιάμεσα αποτελέσματα από την ανάλυση των 90 πρώτων ασθενών παρουσιάστηκαν στο ISTH και δημοσιεύτηκαν στο NEJM Ομάδα A: Ανεξέλεγκτη αιμορραγία Ομάδα B: Επείγον χειρουργείο ή επέμβαση 51 ασθενείς 39 ασθενείς Pollack et al. NEJM 2015

dtt (s) dtt (s) Πρωτογενές καταληκτικό σημείο : αναστροφή της αντιπηκτικής δράσης σύμφωνα με το dtt Ομάδα A: Ανεξέλεγκτη αιμορραγία (n = 51) Ομάδα B: Επείγον χειρουργείο/ επεμβατική πράξη (n = 39) 130 Diluted thrombin time 130 Diluted thrombin time 120 120 110 110 100 100 90 80 Idarucizumab 2x 2.5 g 90 80 Idarucizumab 2x 2.5 g 70 70 60 60 50 50 40 30 20 Baseline Between 10 30 vials min Time post-idarucizumab 1 h 2 h 4 h 12 h 24 h Assay upper limit of normal 40 30 20 Baseline Between 10 30 vials min 1 h 2 h 4 h 12 h 24 h

RE-VERSE AD : Ασφάλεια Δεν αναφέρθηκαν ζητήματα ασφάλειας στους 90 ασθενείς της μελέτης Δεν παρατηρήθηκε καμιά περίπτωση υπερευαισθησίας Pollack et al. NEJM 2015

RE-VERSE AD : Προεκτάσεις Το dabigatran έχει αποδείξει θετικό προφίλ οφέλους-κινδύνου τόσο σε περιβάλλον κλινικών μελετών όσο και σε πραγματικές συνθήκες Υπάρχουν σπάνιες καταστάσεις στις οποίες έχει μεγάλη σημασία η ύπαρξη ενός παράγοντα αναστροφής της δράσης ειδικού για το dabigatran με άμεση, πλήρη και χωρίς προθρομβωτική δράση Το Idarucizumab αποτελεί μια πραγματική καινοτομία στον τομέα των αντιπηκτικών και μπορεί να προσφέρει επιπλέον στην βελτίωση του προφίλ οφέλους-κινδύνου του dabigatran Το Idarucizumab έχει υποβληθεί για εσπευσμένη αξιολόγηση έγκριση σε πολλές χώρες μεταξύ των οποίων οι ΗΠΑ, η Ευρώπη και ο Καναδάς

Νέα Εποχή στην Αντιπηκτική Αγωγή + Praxbind idarucizumab

Παρόμοιο δοσολογικό σχήμα και στις δύο ενδείξεις AFib & ΕΒΦΘ/ΠΕ), χωρίς τιτλοποίηση ή αλλαγή της δόσης μετά την έναρξη AFib και ΠΕ Συνιστώμενη δόση Ηλικία 80 ετών Συγχορήγηση με βεραπαμίλη Ηλικία 75 80 έτη Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία Γαστρίτιδα, οισοφαγίτιδα, ΓΟΠ Αυξημένος αιμορραγικός κίνδυνος 150 mg BID 110 mg BID 150 or 110 mg BID Pradaxa SPC, 2015