Πανελλήνια Σεμινάρια Ομάδων Εργασίας 2014 Διαστρωμάτωση κινδύνου σε Long QT syndrome Θ. Αποστολόπουλος Δ/ντης Τμήματος Ηλεκτροφυσιολογίας Βηματοδότησης, Νοσοκομείο «Υγεία»
Ταξινόμηση Long QT 1. Συγγενές 2. Επίκτητο
Ταξινόμηση Long QT 1. Συγγενές 1:2000 γεννήσεις 2. Επίκτητο έως και 20% 2.5 4 TdP-SCD/million/y Paulussen A. J Mol Med, 2004 Lehtonen A. Heart Rhythm, 2007 Schwartz PJ, Circulation 2009 Sarganas G. Europace 2014
Γονίδια που συνδέονται με το συγγενές και το επίκτητο LQTS Κόκκινο: συγγενές Μπλέ: επίκτητο Μωβ: μικτό J Interv Card Electrophysiol (2013) 37:9 19
Expert Consensus 2013: Διαστρωμάτωση κινδύνου 1. Υψηλής κακοήθειας τα σπάνια σύνδρομα Jervell and Lange-Nielsen (LQT1, LQT5) και Timothy (LQT8). 2. Από τις συχνότερα απαντώμενες γενετικές ομάδες (LQT1, LQT2, LQT3), έχουν εντοπιστεί συγκεκριμένα γονίδια και τύποι μεταλάξεων, με διαφορετικό βαθμό δυσλειτουργίας της μετάλλαξης και αντίστοιχη διαφορετική επικινδυνότητα.
Expert Consensus 2013: Διαστρωμάτωση κινδύνου 3. Υψηλού κινδύνου θεωρούνται οι ασθενείς με: QTc> 500 ms (ιδιαίτερα QTc> 600 ms) T-wave alternans Συγκοπή ή καρδιακή ανακοπή σε <7 ετών και ιδιαίτερα στο 1 ο έτος της ζωής ( υψηλή πιθανότητα για υποτροπής αρρυθμίας παρά τους β-αναστολείς) Υποτροπή αρρυθμίας παρά τη μέγιστη ανεκτή φαρμακευτική αγωγή
Expert Consensus 2013:
Συμπέρασμα
Class I 1. Ισχυρή κλινική υποψία LQTS 2. Ασυμπτωματικός ασθενής με παράταση QT, σε απουσία συνθηκών που παρατείνουν το QT (QTc> 480ms προεφηβικά, >500ms ενήλικες) 3. Μέλη οικογενειών ασθενών με τεκμηριωμένη LQTS μετάλλαξη Class IΙb Ασυμπτωματική ιδιοπαθής παράταση QTc> 460ms προεφηβικά και >480ms σε ενήλικες, σε διαδοχικά ΗΚΓ
Συμπέρασμα
Διαστρωμάτωση κινδύνου σε LQTS με βάση συγκεκριμένους γενετικούς παράγοντες Όσον αφορά τα γονίδια που συνδέονται με το LQTS, aποτελούν ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα κινδύνου για κακοήθεις αρρυθμίες και ΑΚΘ: 1. Η θέση της μετάλλαξης (c-loop, pore region) 2. Ο τύπος της μετάλλαξης (misense) 3. Οι βιοφυσικές ιδιότητες λειτουργικότητα της μετάλλαξης (και η αντίδραση στη β-διέγερση) A Barsheshet et al. Ann Noninvasive Electrocardiol 2013;18(6):499 509
Μεταλλάξεις σε KCNQ1 (LQT1) Circulation 1012;125: 1988-1996
Μεταλλάξεις σε KCNQ1 (LQT1) HR= 2.75 Missense vs nonmissense μεταλλάξεις Barsheshet et al Circulation 1012;125: 1988-1996
LQT1 Costa J, et al. Heart Rhythm 2012;9:892 898
Μεταλλάξεις σε KCNH2 (LQT2) A Barsheshet et al. Ann Noninvasive Electrocardiol 2013;18(6):499 509
Μεταλλάξεις σε KCNH2 (LQT2) Pore region A Barsheshet et al. Ann Noninvasive Electrocardiol 2013;18(6):499 509
LQT2 Costa J, et al. Heart Rhythm 2012;9:892 898
(HR=10.2 για τον NOS1AP: rs12143842)
Prognostic implications of mutation-specific QTc standard deviation in congenital long QTS Μεταβλητότητα του QTc (QTcSD) > 45ms, σε ύπαρξη συγκεκριμένης μετάλλαξης συνεπάγεται 33% αύξηση κινδύνου για αρρυθμιολογικά επεισόδια Mathias A, et al. Heart Rhythm 2013;10:720 725.
Συμπέρασμα Η διαστρωμάτωση κινδύνου στο LOTS είναι εύκολη όταν υπάρχουν ακραίες φαινοτυπικές εκδηλώσεις (συγκοπή, TdP, SCD, QTc>500ms, TWA, υποτροπή συγκοπής/ αρρυθμίας υπο φαρμακευτική αγωγή), αλλά δύσκολη σε ενδιάμεσες μορφές, όπου είναι ιδιαίτερα χρήσιμη η ανίχνευση συγκεκριμένων γενετικών παραμέτρων που δυνητικά θα αναβαθμίσουν το LQTS σε υψηλού κινδύνου και μελλοντικά αναμένεται να κατευθύνουν γονιδιακά σχεδιασμένες θεραπείες.
Γυναίκα 41 ετών, με 2 συγκοπτικά επεισόδια QTc= 480 ms
Γυναίκα 41 ετών, με 2 συγκοπτικά επεισόδια QTc= 480 ms QTc= 530 ms Schwartz score= 5.5 (>3.5)
Γυναίκα 41 ετών, με 2 συγκοπτικά επεισόδια QTc= 480 ms QTc= 530 ms LQT2
Ευχαριστώ
Ευχαριστώ
The estimated prevalence is 1 : 2000 [81]. LQTS accounts for 20% of autopsy-negative unexplained sudden deaths in the young and 10% of sudden infant death syndrome (SIDS) cases. SCD is the first event in 5% of asymptomatic LQTS individuals. Mortality rate within 1 year from the first syncope is 21%; however, with proper treatment, mortality decreases to nearly 1% [80 82].
Μεταλλάξεις σε LQT1
Γενετικοί Πολυμορφισμοί: Αλλαγές στην αλληλουχία του DNA (πολλαπλά αλληλόμορφα) που εμφανίζονται στο γενικό πληθυσμό με συχνότητα μεγαλύτερη από 1%. ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΙ ΑΑννττιικκααττάάσστταασση μίας βάσης στο DNA (A,T,C, ή G) Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) Ενθέσεις Insertions Ελλείψεις Deletions
Διαστρωμάτωση κινδύνου LOTS πρό γενετικού ελέγχου Kim et al. Heart Rhythm 2010;7:1797 1805