AΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ. ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

AΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΤΙΤΛΟΣ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗΣ Η κλινική και προγνωστική σημασία της διαμέτρου του αριστερού κόλπου στην υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια ΟΝΟΜΑ ΦΟΙΤΗΤΗ Ζέγκος Θωμάς ΟΝΟΜΑ ΕΠΙΒΛΕΠΟΝΤΑ ΚΑΘΗΓΗΤΗ Ευθυμιάδης Γεώργιος, Αναπληρωτής Καθηγητής ΜΕΛΗ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ Βασιλικός Βασίλειος, Καθηγητής Καρβούνης Χαράλαμπος, Καθηγητής ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΜΗΝΑΣ ΕΤΟΣ Ιούνιος 2016

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ..4 2. ΓΕΝΕΤΙΚΗ..4 3. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ 6 4. ΔΙΑΓΝΩΣΗ..7 5. ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ...11 5.1. ΑΙΦΝΙΔΙΟΣ ΘΑΝΑΤΟΣ...11 5.1.1. Διαστρωμάτωση κινδύνου...11 5.2. ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ.14 5.2.1. Καρδιακή ανεπάρκεια σε αποφρακτική νόσο...14 5.2.2. Καρδιακή ανεπάρκεια σε μη αποφρακτική νόσο..16 5.3. ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ...16 6. Ο ΑΡΙΣΤΕΡΟΣ ΚΟΛΠΟΣ ΣΤΗΝ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΚΗ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑ 18 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ.23 2. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ...24 2.1. ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ.24 2.2. ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ...24 2.3. ΟΡΙΣΜΟΙ.24 2.4. ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 25 2.5. ΥΠΕΡΗΧΟΚΑΡΔΙΟΓΡΑΦΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ..25 2.6. ΚΑΡΔΙΟΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΚΟΠΩΣΗΣ...29 2.7. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ.29 3. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ...29 1

3.1. ΒΑΣΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΟΥ ΠΛΗΘΥΣΜΟΥ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗ ΔΙΑΜΕΤΡΟ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΕΡΟΥ ΚΟΛΠΟΥ.29 3.2. ΔΙΑΚΡΙΤΙΚΗ ΙΚΑΝΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΔΙΑΜΕΤΡΟΥ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΕΡΟΥ ΚΟΛΠΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΚΟΛΠΙΚΗΣ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗΣ.31 3.3. Η ΣΧΕΣΗ ΤΗΣ ΔΙΑΜΕΤΡΟΥ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΕΡΟΥ ΚΟΛΠΟΥ ΜΕ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΥΣ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΟΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑΣ ΚΟΠΩΣΗΣ...32 3.4. ΠΡΩΤΕΥΟΝΤΑ ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ.33 3.5. ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΝΤΑ ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ.35 4. ΣΥΖΗΤΗΣΗ...36 4.1. ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 39 4.2. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 40 5. ΠΕΡΙΛΗΨΗ 40 6. SUMMARY.41 7. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 43 2

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 3

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια αποτελεί την πιο συχνά κληρονομούμενη καρδιακή πάθηση με επιπολασμό 1 προσβεβλημένο άτομο ανά 500 άτομα γενικού πληθυσμού [1, 2]. Περιστατικά της νόσου έχουν αναφερθεί σε περισσότερες από 50 χώρες ενώ δεν υπάρχουν διαφορές ανάμεσα στις διάφορες φυλές, ηλικίες ή φύλο των ασθενών [1, 3]. Ο αναφερόμενος αυτός επιπολασμός, ωστόσο, φαίνεται στην πραγματικότητα να υποεκτιμά τον πραγματικό επιπολασμό της νόσου μη λαμβάνοντας υπόψιν τους πολλούς πάσχοντες συγγενείς των νοσούντων οι οποίοι παραμένουν αδιάγνωστοι. Έτσι, με δεδομένο ότι στην κλινική πράξη η συχνότητα ανεύρεσης ασθενών με ΥΜΚ είναι σημαντικά χαμηλότερη από την αναμενόμενη, είναι εύλογο να υποτεθεί ότι ένα μεγάλο μέρος του πάσχοντος πληθυσμού παραμένει αδιάγνωστο ως το τέλος της ζωής του [4, 5]. Η ΥΜΚ, στην πορεία του χρόνου, έχει περιγραφεί με ποικιλία ορισμών και ονομάτων. Τα τελευταία χρόνια ωστόσο έχει επικρατήσει να ορίζεται ως η ανεξήγητη υπερτροφία των τοιχωμάτων της αριστερής κοιλίας, χωρίς συνοδό διάταση αυτής, εν απουσία άλλων παραγόντων (συστηματικών ή καρδιακών) που να μπορούν να δικαιολογήσουν το μέγεθος αυτής (της υπερτροφίας) [6, 7]. Η πρώτη ιστολογική περιγραφή της νόσου έγινε το 1958 από τον Teare [8], και χαρακτηρίζεται από υπερτροφία του μυοκαρδίου, εντοπιζόμενη συχνότερα στο μεσοκοιλιακό διάφραγμα με συνοδό αταξία των μυοκαρδιακών κυττάρων και ενδεχόμενη παρουσία ίνωσης ή και μικροαγγειοπάθειας [9-11]. Η νόσος, όπως θα αναφερθεί εκτενέστερα παρακάτω, οφείλεται σε πλήθος μεταλλάξεων και μεταδίδεται σε ένα μεγάλο ποσοστό με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα [12]. Επίσης, η ΥΜΚ συσχετίζεται με υψηλή συχνότητα αιφνίδιου θανάτου που αποτελεί και την πιο τρομερή συνέπεια της νόσου, καθιστώντας την ως το πρώτο αίτιο αιφνίδιου θανάτου σε νεαρούς αθλητές. Δυστυχώς, πολλές φορές, ο αιφνίδιος θάνατος αποτελεί το πρώτο σύμπτωμα της ΥΜΚ [13-17]. Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω, γίνεται φανερός ο αντίκτυπος της ΥΜΚ στον πληθυσμό ενώ αναδεικνύεται η σημασία της σε κλινικό και σε επιστημονικό επίπεδο. Επίσης, πολλές πτυχές της νόσου δεν έχουν ακόμα ξεκαθαριστεί και έτσι η ΥΜΚ αποτελεί αντικείμενο μελετών της παγκόσμιας κοινότητας. 2. ΓΕΝΕΤΙΚΗ 4

Γενετικές μελέτες επιβεβαιώνουν ότι η ΥΜΚ κατά 60% κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα δηλαδή κάθε απόγονος έχει 50% πιθανότητα να κληρονομήσει την παθογόνο μετάλλαξη και στη συνέχεια να αναπτύξει τη νόσο [12]. Στο υπόλοιπο 40%, η νόσος είναι σποραδική, δηλαδή δεν υπάρχει σαφές οικογενειακό ιστορικό για ΥΜΚ. Ωστόσο, σε ένα μεγάλο ποσοστό (περίπου 60%) των ασθενών με τη σποραδική μορφή της νόσου αναγνωρίζονται μεταλλάξεις όμοιες με εκείνες της οικογενούς μορφής της [7]. Η νόσος προκαλείται από μεταλλάξεις σε 11 ή περισσότερα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες του σαρκομεριδίου ή του γειτονικού Ζ-δίσκου. Το 70% των ασθενών που έχουν γονοτυπηθεί φαίνεται ότι εμφανίζουν μεταλλάξεις είτε στο γονίδιο της συνδεμένης με τη μυοσίνη πρωτεΐνης C (MYBPC) ή στο γονίδιο της βαρειάς αλύσου της β-μυοσίνης (MYH7) [18-21]. Μεταλλάξεις στην τροπονίνη T και στα διάφορα άλλα γονίδια ευθύνονται για λιγότερο του 5% των περιστατικών [22]. Η γενετική ετερογένεια της ΥΜΚ αναδεικνύεται από το γεγονός ότι μέχρι στιγμής έχουν ανευρεθεί παραπάνω από 1400 μεταλλάξεις που ευθύνονται για τη νόσο, οι οποίες σε ένα μεγάλο ποσοστό είναι μοναδικές για την πάσχουσα οικογένεια [23]. Η φαινοτυπική ετερογένεια, ακόμα και μέσα στην ίδια οικογένεια, αποτελεί επίσης χαρακτηριστικό της νόσου και επιβεβαιώνει ότι οι μεταλλάξεις του σαρκομεριδίου από μόνες τους δεν αποτελούν τον καθοριστικό παράγοντα για την ανάπτυξη του φαινοτύπου της ΥΜΚ. Για παράδειγμα, μέχρι τώρα, δεν έχουν συσχετισθεί μεταλλάξεις με συγκεκριμένα μορφολογικά χαρακτηριστικά όπως την παρουσία απόφραξης του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας ή την τμηματική υπερτροφία, γεγονός που κάνει σαφές ότι υπάρχουν και άλλοι παράγοντες, ενδεχομένως περιβαλλοντικοί, που συνεισφέρουν στην εκδήλωση της κλινικής εικόνας των ασθενών [24-26]. Τα περισσότερα άτομα που κληρονομούν το παθογόνο γονίδιο θα αναπτύξουν τον πλήρη μορφολογικό φαινότυπο της αριστερής κοιλίας μέχρι την πρώιμη ενηλικίωση, με υπερτροφία που ξεκινάει από τη φάση της επιταχυνόμενης εφηβείας και ολοκληρώνεται στη φάση της σωματικής ωριμότητας, χωρίς αυτό όμως να συνδυάζεται απαραίτητα με έναρξη συμπτωματολογίας ή επιδείνωση της κλινικής εικόνας [27]. Ωστόσο, μπορεί ο φαινότυπος της νόσου να εμφανισθεί σε πιο προχωρημένη ηλικία, γεγονός που συσχετίζεται με καλύτερη κλινική πορεία και πρόγνωση [28, 29]. Γενικά, μετά από σειρές μελετών, δεν αποδείχθηκε ασφαλής συσχέτιση μεταξύ συγκεκριμένων μεταλλάξεων και πρόγνωσης στη ΥΜΚ [23], με εξαίρεση ίσως την συνύπαρξη 2 ή και περισσότερων μεταλλάξεων στον ίδιο ασθενή 5

που συσχετίζεται με υψηλότερο ποσοστό αιφνιδίου θανάτου ακόμα και σε απουσία των κλασσικών παραγόντων κινδύνου [30]. 3. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Η τυπική κλινική εικόνα της ΥΜΚ αποτελείται από δύσπνοια, στηθάγχη, αίσθημα παλμών και συγκοπή η οποία αποτελεί χαρακτηριστικό της νόσου, ιδίως όταν συμβαίνει κατά την κόπωση. Αιτίες των συμπτωμάτων είναι η πιθανή ύπαρξη απόφραξης του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας λόγω της πρόσθιάς συστολικής κίνησης της πρόσθιας ή της οπίσθιας γλωχίνας της μιτροειδούς βαλβίδας (SAM) [31], η πιθανή ύπαρξη ενδοκοιλοτικής απόφραξης, η επιδεινούμενη διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, η μυοκαρδιακή ισχαιμία και οι αρρυθμίες [4, 32, 33]. Σε ορισμένες περιπτώσεις (~3%) υπάρχει και ελάττωση της συστολικής λειτουργίας της κοιλίας με αποτέλεσμα την τυπική συμπτωματολογία καρδιακής ανεπάρκειας με ελαττωμένο κλάσμα εξώθησης [34]. Στο στάδιο αυτό η νόσος χαρακτηρίζεται ως τελικού σταδίου. Η ύπαρξη απόφραξης του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας είναι δυναμικό φαινόμενο και ενώ σε ηρεμία το ποσοστό των ασθενών με αποφρακτική μορφή της νόσου είναι 30%, με την άσκηση ή μετά από διαγνωστικούς χειρισμούς (δοκιμασία Valsalva, όρθια θέση), το ποσοστό αυτό αγγίζει το 70%. Έτσι φαίνεται ότι μόνο το 1/3 των ασθενών δεν παρουσιάζουν απόφραξη υπό οποιεσδήποτε συνθήκες [32, 35]. Η ενδοκοιλοτική απόφραξη εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 5% των ασθενών και η συχνότερη αιτία είναι η σημαντική υπερτροφία των θηλοειδών μυών. Σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να συνυπάρχουν στον ίδιο ασθενή και οι δύο μορφές απόφραξης [36]. Η διαστολική δυσλειτουργία προκαλείται από την ελάττωση της ευενδοτότητας της αριστερής κοιλίας και την επηρεασμένη μυοκαρδιακή χάλαση. Η αυξημένη μυoκαρδιακή μάζα, η υπερτροφία και η μικρή καρδιακή κοιλότητα συντελούν στην μειωμένη ευενδοτότητα ενώ οι υποκείμενες βλάβες στο κυτταρικό σαρκοπλασματικό δίκτυο και η ανώμαλη διαχείριση του Ca οδηγούν στη διαταραχή της μυοκαρδιακής χάλασης [33]. Ανεξαρτήτου αιτίας όμως η διαστολική δυσλειτουργία αποτελεί χαρακτηριστικό της νόσου το οποίο δεν φαίνεται να σχετίζεται απόλυτα με τον βαθμό της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας [37]. Είναι σημαντικό ότι οι αυξημενές τελοδιαστολικές πιέσεις της αριστερής κοιλίας οδηγούν σε αντιρροπιστική αύξηση της 6

όψιμης διαστολικής πλήρωσης κατά τη συστολή των κόλπων με αποτέλεσμα την ανάπτυξη υψηλών κολπικών πιέσεων που έχουν ως αποτέλεσμα τη προοδευτική αλλαγή στις μηχανικές ιδιότητες του αριστερού κόλπου και τη συνοδό διάταση του [38]. Ο παραπάνω μηχανισμός προδιαθέτει στην ανάπτυξη κολπικών αρρυθμιών και κυρίως κολπικής μαρμαρυγής που συσχετίζεται με επιδεινωμένη συμπτωματολογία και χειρότερη πρόγνωση στην ΥΜΚ [39, 40]. Η μυοκαρδιακή ισχαιμία μπορεί να είναι ιδιαιτέρως σοβαρή στην ΥΜΚ και να αποτελεί την αιτία στηθάγχης κοπώσεως ή και να οδηγήσει ακόμα και σε έμφραγμα μυοκαρδίου. Είναι ενδιαφέρον ότι δεν οφείλεται σε νόσο των επικαρδιακών στεφανιαίων αρτηριών αλλά σε νόσο των μικρών αγγείων και σε μειωμένη παροχή αίματος στην, υψηλών ενεργειακών απαιτήσεων, αυξημένη μυοκαρδιακή μάζα [41, 42]. Οι κοιλιακές και οι υπερκοιλιακές αρρυθμίες είναι συχνές στην ΥΜΚ, εκδηλώνονται κυρίως με αίσθημα παλμών, συγκοπικά επεισόδιά ή και αιφνίδιο θάνατο, και οφείλονται στην υποκείμενη μυοκαρδιακή ίνωση η οποία εντοπίζεται κυρίως στις περιοχές της σημαντικής τοιχωματικής υπερτροφίας. Επίσης, οι διαταραχές του ρυθμού, με κύριο εκπρόσωπο την κολπική μαρμαρυγή, μπορεί να επιδεινώσουν σημαντικά την συμπτωματολογία καρδιακής ανεπάρκειας και τη λειτουργική κλάση του ασθενούς [36]. 4. ΔΙΑΓΝΩΣΗ Η υποψία για την ΥΜΚ τίθεται συνήθως με την έναρξη συμπτωματολογίας στον ασθενή ή μετά από κάποιο καρδιαγγειακό σύμβαμα. Η πιθανή ύπαρξη καρδιακού φυσήματος ή παθολογικού ΗΚΓ σε τυχαίο έλεγχο, όπως πριν από τη συμμετοχή σε αθλητικές δραστηριότητες, θέτουν επίσης την υπόνοια της νόσου [43]. Το πλήρες οικογενειακό ιστορικό είναι απαραίτητο για τον πιθανό πάσχοντα, όπως και σε όλες τις κληρονομούμενες νόσους. Η αναγνώριση συγγενών που πάσχουν από τη νόσο ή συγγενών που έχουν πεθάνει από αιφνίδιο θάνατο κάνει τη διάγνωση πιθανότερη και αποτελεί σημαντική πληροφόρηση για την περαιτέρω διαστρωμάτωση κινδύνου του ασθενούς [17]. Η κλινική διάγνωση της νόσου επιβεβαιώνεται με την απεικόνιση του φαινοτύπου της ΥΜΚ με δισδιάστατο (2D) υπέρηχοκαρδιογράφημα, μαγνητική τομογραφία καρδιάς ή και τα δύο. Με αυτούς τους τρόπους θα αναδειχθεί η ασύμμετρη 7

υπερτροφία των τοιχωμάτων της αριστερής κοιλίας που μπορεί να είναι από ήπια (15mm) έως πολύ σημαντική (>50mm). Οι οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής εταιρίας ορίζουν ότι η διάγνωση της ΥΜΚ τίθεται αν υπάρχει υπερτροφία >15mm σε ένα ή περισσότερα μυοκαρδιακά τμήματα. Ωστόσο, αναγνωρίζονται και περιπτώσεις με οριακή υπερτροφία (13-14mm) που μπορεί να είναι παρούσα και σε άλλες γενετικές ή μη νόσους [17]. Στη περίπτωση αυτή, επικουρικό διαγνωστικό ρόλο διαδραματίζει το οικογενειακό ιστορικό και το παθολογικό ΗΚΓ. Είναι σημαντικό, ότι έχοντας πλέον τη δυνατότητα γονοτύπησης, φάνηκε ότι μέχρι και 20% των ασθενών με YMK διαφεύγουν της διάγνωσης λόγω υπερηχογραφικών ευρημάτων στη «γκρίζα ζώνη» [32, 44]. Η υπερτροφία στην ΥΜΚ συνήθως εντοπίζεται στο πρόσθιο μεσοκοιλιακό διάφραγμα ή στο πρόσθιο ελεύθερο τοίχωμα αλλά μπορεί να επεκτείνεται ή να εντοπίζεται και σε οποιοδήποτε άλλο μυοκαρδιακό τμήμα, ενώ είναι ασύμμετρη στο 95% των περιστατικών και συμμετρική στο 5% [36]. Γενικά, η κατανομή της ασύμμετρης υπερτροφίας διακρίνεται σε 4 τύπους, σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Maron [45]: Τύπος Ι (10%): Η υπερτροφία εντοπίζεται μόνο στο πρόσθιο μεσοκοιλιακό διάφραγμα. Τύπος ΙΙ (20%): Η υπερτροφία εντοπίζεται σε οποιοδήποτε τμήμα του μεσοκοιλιακού διαφράγματος σεβόμενη όμως το ελεύθερο τοίχωμα της αριστερής κοιλίας. Τύπος III (52%): Η υπερτροφία εντοπίζεται στο μεσοκοιλιακό διάφραγμα και στο ελεύθερο τοίχωμα της αριστερής κοιλίας. Τύπος IV (18%): Η υπερτροφία εντοπίζεται οπουδήποτε αλλά όχι στο πρόσθιο μεσοκοιλιακό διάφραγμα. Η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια κορυφής ανήκει στον 4 ο τύπο ΥΜΚ, αποτελεί το 10% περίπου των ασθενών στις ευρωπαϊκές χώρες και το 25% περίπου των ασθενών από ανατολικές χώρες. Η πρόγνωσή της είναι συνήθως καλοηθέστερη από τις άλλες μορφές της νόσου, οφείλεται τυπικώς σε μεταλλάξεις των πρωτεινών του σαρκομεριδίου, ενώ έχει συσχετισθεί με μία ιδιαίτερη ηλεκτροκαρδιογραφική εικόνα που περιλαμβάνει γιγάντια αρνητικά T ιδιαίτερα στο πλάγιο τοίχωμα [46-48]. Ιδιαίτερα σημαντική είναι η διαφοροδιάγνωση της ΥΜΚ από άλλες καταστάσεις που μπορεί να ομοιάζουν απεικονιστικά, όπως είναι η αθλητική καρδιά που μπορεί να εμφανισθεί επίσης με υπερτροφία και παθολογικό ΗΚΓ, το σιγμοειδές μεσοκοιλιακό διάφραγμα που είναι συχνό σε ηλικιωμένους, την στένωση της αορτικής βαλβίδας και 8

άλλες συστηματικές παθήσεις όπως οι νόσοι εναποθέσεως με κύριο εκπρόσωπο την αμυλοείδωση. Γενικά, υπάρχουν συγκεκριμένα κριτήρια για την διάκριση αυτών των καταστάσεων από την ΥΜΚ, πρέπει όμως να τονιστεί ότι για ακόμη μία φορά το θετικό οικογενειακό ιστορικό θα κατευθύνει τη διάγνωση [17]. Σημαντικό ρόλο στη διάγνωση διαδραματίζει η μαγνητική τομογραφία καρδιάς η οποία έχει τη δυνατότητα καταρχήν να διακρίνει και να ποσοτικοποιήσει ακριβώς την υπερτροφία εκεί που το δισδιάστατο υπερηχογράφημα είναι αναξιόπιστο, όπως στην ΥΜΚ κορυφής [24]. Ο καθυστερημένος εμπλουτισμός γαδολινίου ανευρίσκεται στους μισούς ασθενείς με ΥΜΚ και αποτελεί μία εξαιρετικά χρήσιμη πληροφορία στη αξιολόγηση και διαφοροδιάγνωση της νόσου. Συγκεκριμένα, οι περιοχές του μυοκαρδίου που προσλαμβάνουν γαδολίνιο εκπροσωπούν περιοχές με ίνωση η οποία είναι υπόστρωμα αρρυθμιογόνων συμβαμάτων και έτσι δεν είναι περίεργη η συσχέτιση της παρουσίας και της έκτασης τους με τον αιφνίδιο θάνατο και την εκδήλωση αρρυθμιών στην ΥΜΚ [49-51]. Σημαντικός είναι και ο τύπος κατανομής του εμπλουτισμού που μπορεί να αποτελέσει διαφοροδιαγνωστική ένδειξη. Στην ΥΜΚ ο εμπλουτισμός εντοπίζεται συνήθως στα τμήματα της υπερτροφίας, ενώ στην αμυλοείδωση για παράδειγμα βρίσκεται υπενδοκαρδιακά και είναι διάχυτος [52]. Στην αθλητική καρδιά δεν αναμένεται να υπάρχει εμπλουτισμός γαδολινίου καθώς δεν αναμένονται περιοχές ίνωσης [53]. Το ηλεκτροκαρδιογράφημα είναι παθολογικό στο 75-95% των περιπτώσεων με ΥΜΚ [54], περιλαμβάνοντας ένα μεγάλο εύρος αλλοιώσεων που δεν είναι ειδικά για τη νόσο [55]. Οι αλλοιώσεις αυτές προηγούνται της εμφάνισης των απεικονιστικών ευρημάτων της νόσου και έτσι το ΗΚΓ αποτελεί μία εξέταση με υψηλή ευαισθησία, ειδικά στην αναζήτηση νοσούντων μελών σε μια οικογένεια υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας, αλλά με χαμηλή ειδικότητα [56]. Η δυνατότητα γονοτυπικής ανάλυσης τα τελευταία χρόνια, ανέδειξε περιπτώσεις με γονότυπο θετικό για παθογόνο μετάλλαξη της νόσου χωρίς όμως να συνοδεύεται από τον χαρακτηριστικό φαινότυπο [57]. Έτσι, το κλινικό εύρος της ΥΜΚ διευρύνθηκε αποδεικνύοντας ότι οποιοδήποτε πάχος τοιχώματος μπορεί να είναι συμβατό με τη νόσο. Επίσης, ασθενείς με θετικό γονότυπο και αρνητικό φαινότυπο μπορούν να παρουσιάζουν ποικιλία άλλων ευρημάτων όπως παρουσία ίνωσης στο μη υπερτροφικό τοίχωμα [58], επιμήκυνση των γλωχίνων της μιτροειδούς βαλβίδας [59], υποκλινική διαστολική δυσλειτουργία [60] και ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλοιώσεις [57]. Μέχρι τώρα, ωστόσο, δεν είναι γνωστό αν αυτά τα περιστατικά συσχετίζονται με αιφνίδιο 9

θάνατο ή αν και πότε θα αναπτύξουν τον φαινότυπο της ΥΜΚ [57]. Έτσι, οποιαδήποτε απόφαση για την παρακολούθηση και ενδεχομένως παρέμβαση (π.χ. διακοπή άθλησης) στους ασθενείς αυτούς πρέπει να εξατομικεύεται. Ο έλεγχος της οικογένειας ενδείκνυται να γίνεται ετησίως με δισδιάστατο υπέρηχο και ΗΚΓ σε όλους τους συγγενείς πρώτου βαθμού των νοσούντων, ηλικίας 12-18 ετών, εκτός αν υπάρχει αρνητικός γενετικός έλεγχος. Μετά την ενηλικίωση ενδέχεται να συνεχιστεί να γίνεται αυτός ο έλεγχος ανά πενταετία λόγω της πιθανότητας της ΥΜΚ να εμφανίσει τον φαινότυπό της σε οποιαδήποτε ηλικιακή ομάδα. Στο ενδεχόμενο που η νόσος είναι σοβαρής μορφής ή υπάρχει η υποψία πρώιμης εμφάνισης της, είναι εύλογο να ελεγχθούν οι συγγενείς και κατά τη προεφηβική περίοδο [17, 61]. 5. ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ Η ΥΜΚ αποτελεί, κατά κοινή ομολογία, μία πλέον ετερογενή καρδιοπάθεια και κλινικά και γενετικά. Το γεγονός αυτό επιβεβαιώνεται από τις πολυάριθμες μεταλλάξεις που χαρακτηρίζουν τη νόσο, χωρίς να υπάρχει όμως σαφής συσχέτισή τους με την κλινική εικόνα. Μπορεί να εκδηλωθεί φαινοτυπικά, σε πολύ μικρή ηλικία ή ακόμα και σε βρεφική, ενώ υπάρχουν ενήλικες που επιβιώνουν αδιάγνωστοι σε ηλικίες > 80 ετών [62]. Γενικά, πολλοί ασθενείς με ΥΜΚ, έχουν φυσιολογική επιβίωση, χωρίς ιδιαίτερα συμβάματα και χωρίς να έχουν ανάγκη κάποιας ιδιαίτερης θεραπευτικής προσέγγισης μέχρι το τέλος της ζωής τους [63]. Η επιβίωση των ασθενών με ΥΜΚ ομοιάζει με αυτή του γενικού πληθυσμού με αναφερόμενη θνητότητα περίπου 1% ετησίως [3, 5, 17, 63]. Παλαιότερα, σειρές μελετών από τριτοβάθμια κέντρα ανέφεραν θνητότητες που έφταναν ως και το 6% ετησίως, αλλά δεν ελάμβαναν υπόψιν τους ασυμπτωματικούς η ήπια συμπτωματικούς ασθενείς οι οποίοι είτε παραμέναν αδιάγνωστοι ή δεν παραπέμπονταν για περαιτέρω εκτίμηση και θεραπεία από τα πρωτοβάθμια και δευτεροβάθμια κέντρα [64]. Ωστόσο, η ΥΜΚ μπορεί να εξελιχθεί δυσμενώς σε ορισμένους ασθενείς με τρεις κυρίως πιθανές πορείες: 1) σημαντικά αρρυθμιογόνα συμβάματα και αιφνίδιο θάνατο που είναι ανεξάρτητος της συμπτωματολογίας του ασθενούς, 2) επιδεινούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, με ή χωρίς παρουσία απόφραξης, λόγω της διαστολικής δυσλειτουργίας που χαρακτηρίζει τη νόσο ή και λόγο της συστολικής έκπτωσης στις περιπτώσεις τελικού σταδίου ΥΜΚ και 3) κολπική μαρμαρυγή με επιπολασμό >20% στη νόσο και 10

αυξημένη συσχέτιση με επιδεινωμένη λειτουργική ικανότητα, υψηλό ποσοστό θνητότητας από καρδιακή ανεπάρκεια και υψηλό ποσοστό θρομβοεμβολικών επεισοδίων [15, 32, 65]. 5.1. ΑΙΦΝΙΔΙΟΣ ΘΑΝΑΤΟΣ Ο αιφνίδιος θάνατος αποτελεί συχνά την πρώτη εκδήλωση της ΥΜΚ, αντιπροσωπεύοντας την πιο δυσμενή εξέλιξη της νόσου. Ευτυχώς, είναι σχετικά σπάνιος, με ετήσια συχνότητα 0,81%, ωστόσο η επίπτωση του είναι πολύ υψηλότερη στους νεαρούς ενήλικες (<30 ετών) και ελαττώνεται με την πάροδο της ηλικίας χωρίς να υπάρχει διαφορά ανάμεσα στα δύο φύλα [7, 17, 62, 66, 67]. Στους πιο ηλικιωμένους ασθενείς, η νοσηρότητα και θνησιμότητα γενικώς δεν φαίνεται να οφείλεται στην ΥΜΚ αλλά στις υπόλοιπες συννοσηρότητες καρδιακές και μη [29]. Προειδοποιητικά σημεία και συμπτώματα, δυστυχώς, δεν υπάρχουν για τον αιφνίδιο θάνατο. Μπορεί να συμβεί στην ήπια κόπωση, σε ηρεμία ή και κατά τη διάρκεια της άθλησης καθιστώντας έτσι την ΥΜΚ, ως το πιο συχνό αίτιο αιφνίδιου θανάτου στους νεαρούς αθλητές [13, 16]. Η αιτιολογία του είναι πρωταρχικά η κοιλιακή ταχυκαρδία και η κοιλιακή μαρμαρυγή, γεγονός που υποδεικνύει το αυξημένο αρρυθμιογόνο υπόστρωμα που χαρακτηρίζει τη νόσο λόγω της υποκείμενης μυοκαρδιακής αταξίας, ενδιάμεσης ίνωσης και μικροαγγειακής ισχαιμίας [63]. H μοναδική παρέμβαση που μπορεί να γίνει μέχρι στιγμής για την πρόληψη του αιφνιδίου θανάτου στην ΥΜΚ είναι η εμφύτευση απινιδωτή καθώς οι φαρμακευτικές θεραπείες με β-αναστολείς ή και αμιοδαρώνη έχουν αποτύχει [68-70]. 5.1.1. Διαστρωμάτωση κινδύνου Η διαστρωμάτωση κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο στη ΥΜΚ αποτελεί αντικείμενο έρευνας και συζητήσεων τα τελευταία 50 χρόνια και είναι ιδιαίτερης σημασίας λαμβάνοντας υπόψιν την αποτελεσματικότητα των εμφυτεύσιμων απινιδωτών στην πρόληψη αυτού του δυσμενούς συμβάματος στους ασθενείς οι οποίοι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο. Είναι γεγονός ότι η εμφύτευση συσκευής για δευτερογενή πρόληψη, σε ασθενείς που έχουν ήδη υποστεί καρδιακή ανακοπή λόγω κοιλιακής μαρμαρυγής ή κοιλιακής ταχυκαρδίας είναι απαραίτητη και η σημασία της βιβλιογραφικά αδιαμφισβήτητή [69]. 11

Η πρωτογενής πρόληψη, ωστόσο, στους ασθενείς με ΥΜΚ αποτελεί αντικείμενο διχογνωμίας και αντιπαραθέσεων στην ιατρική κοινότητα. Μέχρι το 2014, οι δύο μεγαλύτερες καρδιολογικές εταιρίες (Ευρωπαϊκή και Αμερικάνικη) συμφωνούσαν στην αξιολόγηση του ασθενούς ανάλογα με την ύπαρξη ή μη των κλασσικών 5 παραγόντων κινδύνου ιδιαίτερα σε ηλικίες <50 ετών (Πίνακας 1) [5, 7, 71-74]. Πίνακας 1. Κύριοι παράγοντες κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο στην υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια [71] 1. Υπερτροφία τοιχώματος 30mm 2. Ανεξήγητη συγκοπή τους τελευταίους 6 μήνες 3. Οικογενειακό ιστορικό για αιφνίδιο θάνατο σε συγγενή 1 ου βαθμού < 50 ετών. 4. Μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία σε 24ωρη καταγραφή με Holter ρυθμού, ιδιαίτερα σε ασθενείς ηλικίας < 30 ετών 5. Ανώμαλη απάντηση της αρτηριακής πίεσης στην άσκηση, ιδιαίτερα σε ασθενείς ηλικίας < 40 ετών Είναι σημαντικό, ότι τα δεδομένα στα οποία βασιζόταν δεν προέρχονται από τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες αλλά από μελέτες παρατήρησης. Η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρία θεωρούσε ότι αν 1 παράγοντες κινδύνου ήταν παρόντες, ο ασθενής ήταν υποψήφιος για εμφύτευση απινιδωτή. Τα περισσότερα Ευρωπαϊκά κέντρα ακολουθούσαν πιο συντηρητική τακτική θεωρώντας ότι τουλάχιστον 2 παράγοντες κινδύνου έπρεπε να είναι παρόντες. Για αυτό το λόγο o αριθμός των απινιδωτών που εμφυτεύθηκε στην Αμερική ξεπερνάει κατά πολύ τα αντίστοιχα Ευρωπαϊκά δεδομένα [5, 7]. Εκτός από τους 5 αυτούς σημαντικούς παράγοντες κινδύνου, αναγνωρίζονται και άλλοι πιθανοί, οι οποίοι θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν σε εξατομικευμένη βάση, όταν η απόφαση για την εμφύτευση συσκευής δεν ήταν ξεκάθαρη για κάποιον ασθενή σύμφωνα με τους κλασσικούς παράγοντες (Πίνακας 2) [71]. Πίνακας 2. Πιθανοί ή επιβοηθητικοί παράγοντες κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο στην υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια 1. Τελικού σταδίου υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια 2. Ανεύρυσμα κορυφής της αριστερής κοιλίας 3. Ενδοκοιλοτική απόφραξη 4. Σημαντική απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας σε ηρεμία 5. Πολλαπλές μεταλλάξεις 6. Εκτεταμένος καθυστερημένος εμπλουτισμός γαδολινίου στην μαγνητική τομογραφία. 7. Προηγηθείσα κατάλυση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος με αλκοόλη 8. Κολπική μαρμαρυγή 9. Τροποποιήσιμοι παράγοντες (έντονη άσκηση, στεφανιαία νόσος) 12

Ενδεικτικά, ο εκτεταμένος καθυστερημένος εμπλουτισμός γαδολινίου στη μαγνητική τομογραφία καρδιάς που όπως προαναφέρθηκε αντιπροσωπεύει την υποκείμενη ίνωση που αποτελεί αρρυθμιογόνο υπόστρωμα μπορεί να ληφθεί υπόψιν στη διαστρωμάτωση κινδύνου του ασθενούς με ΥΜΚ [75, 76]. Επίσης, η σημαντική απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας στην ηρεμία [77, 78], η ύπαρξη ανευρύσματος της κορυφής της αριστερής κοιλίας [79], η τελικού σταδίου ΥΜΚ [34, 80, 81] κ.α. έχουν συσχετισθεί με τον αιφνίδιο θάνατο στη νόσο και θα μπορούσαν να επιβοηθήσουν την απόφαση εμφύτευσης απινιδωτή. Ιδιαίτερης σημασίας, είναι η συμμετοχή του ασθενούς σε έντονα συναγωνιστικά αθλήματα που έχει συσχετισθεί με αυξημένη επίπτωση αιφνιδίου θανάτου και μπορεί όμως να τροποποιηθεί με την προτροπή του ασθενούς να απέχει από αυτού του είδους τις δραστηριότητες [82, 83]. Οι παθολογικές αλλοιώσεις στο ΗΚΓ 12 απαγωγών, δεν φαίνεται να εμφανίζουν συσχέτιση με την επίπτωση του αιφνιδίου θανάτου [84]. Ο παραπάνω αλγόριθμος με τους παράγοντες κινδύνου, ωστόσο, φάνηκε να είναι ατελής και αναξιόπιστος δεδομένου ότι η επίπτωση του αιφνιδίου θανάτου δεν εκμηδενίστηκε αλλά είναι περίπου 0,8% όπως ήδη αναφέρθηκε [13, 85]. Αυτό σημαίνει ότι και ασθενείς οι οποίοι είχαν κριθεί ως χαμηλού κινδύνου εμφάνισαν αιφνίδιο θάνατο. Στα πλαίσια αυτά, το 2014 η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία υιοθέτησε έναν νέο αλγόριθμο, τον HCM Risk-SCD για τον υπολογισμό του πενταετούς κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο σε ασθενείς με ΥΜΚ [17, 66]. Το μοντέλο αυτό προέκυψε από αναδρομικά δεδομένα περίπου 3500 ασθενών με ΥΜΚ από διάφορες χώρες της Ευρώπης. Μεταβλητές που συμμετέχουν στο μοντέλο είναι η ηλικία, το θετικό οικογενειακό ιστορικό για αιφνίδιο θάνατο, το μέγιστο πάχος τοιχώματος της αριστερής κοιλίας, η μέγιστη κλίση πίεσης στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας, η διάμετρος του αριστερού κόλπου, η ύπαρξη μη εμμένουσας κοιλιακής ταχυκαρδίας στο Holter ρυθμού, και η ανεξήγητη συγκοπή (Πίνακας 3). Έτσι, προκύπτει μία τιμή που αντιπροσωπεύει την πιθανότητα επί τοις εκατό για αιφνίδιο θάνατο στην πενταετία, του εκάστοτε ασθενούς. Οι ασθενείς με πιθανότητα <4% θεωρούνται ως χαμηλού κινδύνου, με πιθανότητα 4 - <6% ως ενδιάμεσου κινδύνου ενώ όταν η πιθανότητα αυτή είναι 6% ο ασθενής κατατάσσεται ως υψηλού κινδύνου. 13

Πίνακας 3. Μεταβλητές που συμμετέχουν στον αλγόριθμο HCM Risk-SCD για τη πρόβλεψη του αιφνίδιου θανάτου στην υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια 1. Ηλικία 2. Ανεξήγητη συγκοπή τους τελευταίους 6 μήνες 3. Οικογενειακό ιστορικό για αιφνίδιο θάνατο σε συγγενή 1 ου βαθμού < 40 ετών ή ανεξαρτήτου ηλικίας σε έδαφος διεγνωσμένης υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας 4. Μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία σε 48ωρη καταγραφή με Holter ρυθμού. 5. Υπερηχογραφική διάμετρος του αριστερού κόλπου 6. Μέγιστη κλίση πίεσης στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας 7. Μέγιστο πάχος τοιχώματος Η χρήση του αντενδείκνυται σε παιδιατρικούς ασθενείς <16 ετών, σε επαγγελματίες αθλητές ή σε ΥΜΚ σχετιζόμενη με συστηματικά νοσήματα, ωστόσο, γίνεται εμφανές ότι η επιστημονική κοινότητα αρχίζει να απομακρύνεται από τη διμεταβλητή προσέγγιση των κλασσικών παραγόντων κινδύνου, έχοντας τη δυνατότητα πλέον για μία πιο ακριβή ποσοτικοποίηση του. H αποτελεσματικότητα του συγκεκριμένου αλγορίθμου μένει να επαληθευθεί από μελλοντικές μελέτες. 5.2. ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Η επιδεινούμενη καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί τη δεύτερη πιο σημαντική δυσμενή εξέλιξη της ΥΜΚ. Όπως προαναφέρθηκε, οφείλεται στην διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας και στην παρουσία απόφραξης, είτε του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας, είτε ενδοκοιλοτικά. Εμφανίζεται κυρίως σε μεσήλικες με βαθμιαία έκπτωση της λειτουργικής τους ικανότητας, με τη πιθανή μεσολάβηση όμως μεγάλων περιόδων κλινικής σταθερότητας. Φαίνεται να υπάρχουν διαφορές ανάμεσα στα δύο φύλα, με τις γυναίκες να εμφανίζουν πιο σοβαρή συμπτωματολογία που εμφανίζεται όμως σε μεγαλύτερη ηλικία και να έχουν υψηλότερο ποσοστό αποφρακτικής νόσου. Η εξέλιξη σε σοβαρού βαθμού καρδιακή ανεπάρκεια (λειτουργικής ικανότητας κατά NYHA III-IV) και θάνατο εμφανίζεται σε ένα μικρό αλλά σημαντικό ποσοστό των ασθενών με ΥΜΚ, αντιπροσωπεύοντας το 10-20% περίπου των νοσούντων ασθενών που νοσηλεύονται για καρδιαγγειακά αίτια [3, 4, 63, 86, 87]. 5.2.1. Καρδιακή ανεπάρκεια σε αποφρακτική νόσο Η απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας με καταγραφή μέγιστης κλίσης πίεσης 30mmHg σε ηρεμία θεωρείται ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας 14

για επιδεινούμενη καρδιακή ανεπάρκεια και θάνατο [78, 88]. Ωστόσο, επειδή αποτελεί ένα δυναμικό φαινόμενο και μπορεί να μεταβάλλεται ανάλογα με τις επικρατούσες συνθήκες (όπως π.χ. αφυδάτωση), η εκτίμηση της θεωρείται δύσκολη και γενικά παρακινδυνευμένη, ειδικά όταν είναι απαραίτητη για τη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων [89, 90]. Παρόλα αυτά, όταν ο ασθενής εμφανίζει συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας σε έδαφος αποφρακτικής νόσου ενδείκνυται η έναρξη β-αναστολέων ή βεπαραμίλης σε περίπτωση μη ανοχής τους. Όταν η συμπτωματολογία δεν ελέγχεται με την παραπάνω αγωγή, ενδείκνυται η προσθήκη δισοπυραμίδης καθώς έχει αποδειχθεί η δυνατότητα της να μειώσει το μέγεθος της απόφραξης στη νόσο. Στα παιδιά, ωστόσο, δεν υπάρχουν μελέτες μέχρι στιγμής που να αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα της [7, 17]. Όταν όλα τα παραπάνω μέτρα αποτύχουν, έχει θέση η επεμβατική θεραπεία πλέον της απόφραξης που γίνεται με δύο μεθόδους: τη μυεκτομή του μεσοκοιλιακού διαφράγματος και τη λιγότερο επεμβατική κάταλυση των στεφανιαίων κλάδων που αρδεύουν το υπερτροφικό τμήμα του μεσοκοιλιακού διαφράγματος με αλκοόλη. Οι ενδείξεις τους είναι η ύπαρξη σοβαρών συμπτωμάτων καρδιακής ανεπάρκειας (κλάση κατά NYHA III-IV) τα οποία ανθίστανται στη βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή και η παρουσία απόφραξης >50 mmhg είτε σε ηρεμία είτε μετά από πρόκληση [17]. Πράγματι, έχει αποδειχθεί ότι οι αποφρακτικοί ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μυεκτομή είχαν παρόμοια επιβίωση με αυτούς που δεν είχαν απόφραξη και στατιστικώς σημαντικά καλύτερη επιβίωση από αυτούς που είχαν απόφραξη και δεν χειρουργήθηκαν. Μάλιστα, η επιβίωση αυτή αγγίζει την επιβίωση του γενικού πληθυσμού [86]. Επίσης, η βελτίωση των συμπτωμάτων σε αυτούς τους ασθενείς ήταν θεαματική, ενώ υπόνοιες υπάρχουν ότι η μυεκτομή μπορεί να επηρεάσει και την επίπτωση του αιφνιδίου θανάτου με τη λογική ότι όχι μόνο εξαλείφει την απόφραξη (που είναι πιθανός παράγοντας κινδύνου) αλλά και με τη μείωση του αρρυθμιογόνου υποστρώματος της νόσου [91, 92]. Δυστυχώς, όλα αυτά τα δεδομένα αυτά για ακόμη μία φορά προέχονται από αναδρομικές μελέτες που δεν είναι ικανές να εξάγουν ασφαλή συμπεράσματα. Λαμβάνοντας όμως υπόψιν την πολύ χαμηλή περιεγχειρητική θνησιμότητα της όταν επιτελείται σε εξειδικευμένα κέντρα, η μυεκτομή αποτελεί μία πολύ αποτελεσματική παρέμβαση στο έδαφος των ενδείξεων που αναφέρθηκαν παραπάνω. Η κατάλυση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος με αλκοόλη αποτελεί ενδεδειγμένη εναλλακτική λύση στις περιπτώσεις κυρίως ηλικιωμένων ασθενών με 15

σημαντικές συννοσηρότες, διότι στην ουσία προκαλεί διατοιχωματικό έμφραγμα που καταλαμβάνει περίπου το 10% της μάζας της αριστερής κοιλίας, με την έγχυση αλκοόλης στον κατάλληλο διαφραγματικό κλάδο της στεφανιαίας αρτηρίας. Έτσι, ελλοχεύει ο κίνδυνος της αύξησης των αρρυθμιογόνων συμβαμάτων (λόγω αύξησης του αρρυθμιογόνου υποστρώματος) ενώ συχνή είναι και η επιπλοκή του πλήρους κολποκοιλιακού αποκλεισμού (10-20%) [93-98]. 5.2.2. Καρδιακή ανεπάρκεια σε μη αποφρακτική νόσο Οι ασθενείς χωρίς αποφρακτική ΥΜΚ συνήθως δεν εκδηλώνουν συμπτώματα σοβαρής καρδιακής ανεπάρκειας. Ωστόσο, ένα μέρος από αυτούς, μπορεί να εμφανίσουν δύσπνοια στην κόπωση η οποία μπορεί να είναι και επιδεινούμενη κυρίως λόγω της διαστολικής δυσλειτουργίας [99, 100]. Η θεραπεία σε αυτήν την περίπτωση είναι φαρμακευτική με κύριο εκπρόσωπο τους β-αναστολείς ή τη βεπαραμίλη επί μη ανοχής τους. Η χορήγηση διουρητικών μπορεί να δράσει επικουρικά στην ύφεση των συμπτωμάτων. Σε σπάνιες όμως περιπτώσεις, ειδικά όταν η διαστολική δυσλειτουργία είναι πολύ σοβαρή, η μόνη θεραπευτική επιλογή είναι η μεταμόσχευση καρδιάς [7, 17]. Σημαντική καρδιακή ανεπάρκεια αναπτύσσουν και οι ασθενείς με τελικού σταδίου ΥΜΚ, δηλαδή με κλάσμα εξώθησης <50%. Η φυσική ιστορία αυτής, της ευτυχώς σπάνιας, μορφής της νόσου ομοιάζει με της διατατικής μυοκαρδιοπάθειας. Δηλαδή, από μία σχετικά σταθερή κλινική κατάσταση, πολλές φορές χωρίς συμπτωματολογία, ο ασθενείς θα καταλήξει μετά από ποικίλο χρονικό διάστημα σε σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια. Η θεραπεία μπορεί να είναι φαρμακευτική (θεραπεία καρδιακής ανεπάρκειας) ενώ εύλογη θεωρείται η εμφύτευση απινιδωτή ή και αμφικοιλιακού απινιδωτή. Ωστόσο, τελική λύση και σε αυτή την περίπτωση είναι η μεταμόσχευση καρδιάς [34, 87, 101]. 5.3. ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ Η κολπική μαρμαρυγή αποτελεί την πιο κοινή αρρυθμία στην ΥΜΚ με επιπολασμό 20%, 4 φορές δηλαδή μεγαλύτερο από αυτόν του γενικού πληθυσμού. Η παρουσία κολπικής μαρμαρυγής στους ασθενείς με ΥΜΚ, είτε παροξυσμικής είτε χρόνιας, έχει συσχετισθεί με χαμηλότερη λειτουργική ικανότητα, σοβαρότερη συμπτωματολογία, επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας και υψηλότερη συχνότητα θρομβοεμβολικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων [65, 102, 103]. Επίσης, η αρρυθμία είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για την καρδιαγγειακή 16

θνητότητα της νόσου και συγκεκριμένα για τη θνητότητα από συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Μέχρι στιγμής, η κολπική μαρμαρυγή δεν θεωρείται προβλεπτικός παράγων αιφνιδίου θανάτου [65, 102]. Παθοφυσιολογικά, η επιδεινούμενη διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας οδηγεί στην αναδιαμόρφωση και στη συνέχεια διάταση του αριστερού κόλπου λόγω των αυξημένων πιέσεων κατά την όψιμη κολπική συστολή [38, 60, 99, 100, 104]. Έτσι, δημιουργείται το κατάλληλο υπόστρωμα για την ανάπτυξη της αρρυθμίας. Ενόσω στην αναδιαμόρφωση αυτή του κόλπου επιβοηθάει και η ανεπάρκεια μιτροειδούς βαλβίδας που συνήθως προκαλείται από την πρόσθια συστολική κίνηση των γλωχίνων της (SAM), δεν έχει συσχετισθεί η κολπική μαρμαρυγή με αποφρακτική μορφή της νόσου [105]. Επίσης, παρά τις αναφορές ότι υπάρχουν συγκεκριμένες γονιδιακές μεταλλάξεις που συνδέονται με υψηλό επιπολασμό της αρρυθμίας, κάτι τέτοιο μέχρι σήμερα δεν έχει τεκμηριωθεί [65, 106]. Προβλεπτικοί παράγοντες για κολπική μαρμαρυγή θεωρούνται η διάταση του αριστερού κόλπου και η μεγαλύτερη ηλικία [39, 65, 103]. Συγκεκριμένα, οι Ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες προτείνουν ότι σε ασθενείς με ΥΜΚ και διάμετρο αριστερού κόλπου >45mm, να πραγματοποιείται 48ωρη καταγραφή με Holter ρυθμού ανά εξάμηνο λόγω της υψηλής επικινδυνότητας αυτής της μερίδας των ασθενών να αναπτύξουν την αρρυθμία [17]. Παρά την έλλειψη σχετικών δεδομένων για τη θεραπεία της κολπικής μαρμαρυγής, η προσπάθεια ανάταξης της αρρυθμίας και διατήρησης του φλεβόκομβου θεωρείται εύλογη, ωστόσο δεν υπάρχουν μελέτες που να αποδεικνύουν την υπεροχή του ελέγχου του ρυθμού έναντι του ελέγχου της καρδιακής συχνότητας. Η χορήγηση αμιοδαρώνης για την αποφυγή παροξυσμών της κολπικής μαρμαρυγής φαίνεται να είναι αρκετά αποτελεσματική [7, 17, 65]. H κατάλυση της αρρυθμίας με ραδιοσυχνότητα θεωρείται εναλλακτική, όταν η φαρμακευτικές μέθοδοι έχουν αποτύχει, χωρίς όμως να υποστηρίζεται επαρκώς βιβλιογραφικά [107]. Ωστόσο, η πρόκληση παραμένει στην επιλογή χορήγησης αντιπηκτικών. Οι αλγόριθμοι τύπου CHADS δεν έχουν επαληθευθεί στην ΥΜΚ. Γενικά ενδείκνυται η άμεση έναρξη αντιπηκτικής θεραπείας με το πρώτο ακόμη επεισόδιο αρρυθμίας ασχέτως ηλικίας η άλλης συννοσηρότητας. Οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (βαρφαρίνη) είναι η πρώτη επιλογή, ωστόσο μπορούν να χορηγηθούν και τα νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά (δαβιγατράνη, ριβαροξαμπάνη). Αντιαιμοπεταλιακά μπορούν να χορηγηθούν μόνο εάν υπάρχει σαφής αντένδειξη για χορήγηση αντιπηκτικών [65, 102]. 17

6. Ο ΑΡΙΣΤΕΡΟΣ ΚΟΛΠΟΣ ΣΤΗΝ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΚΗ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑ Η διαστολική δυσλειτουργία, όπως προαναφέρθηκε, αποτελεί χαρακτηριστικό της ΥΜΚ. Ωστόσο, η εκτίμησή της με μη επεμβατικές μεθόδους, ειδικά επί παρουσίας αρρυθμίας και αποφρακτικής νόσου δεν είναι ιδιαίτερα αξιόπιστη και τα συμπεράσματα που εξάγονται πρέπει να μεταφράζονται με ιδιαίτερη προσοχή [99, 100, 105]. Αποτέλεσμα, όμως, της υποκείμενης διαστολικής δυσλειτουργίας είναι η αναδιαμόρφωσή και η διάταση του αριστερού κόλπου. Σε αυτό επιτελεί και η ανεπάρκεια της μιτροειδούς βαλβίδας, προκαλούμενη συνήθως από την απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας λόγω του SAM [108, 109]. Λαμβάνοντας υπόψιν τα παραπάνω, και με δεδομένο ότι η διαστολική δυσλειτουργία αποτελεί μία από τις κύριες αιτίες της καρδιακής ανεπάρκειας που εμφανίζεται στην ΥΜΚ, είναι εύλογο να υποτεθεί ότι το μέγεθος του αριστερού κόλπου αποτελεί επίσης προβλεπτικό παράγοντα της λειτουργικής ικανότητας των ασθενών, της συμπτωματολογίας τους και κυρίως της πρόγνωσής τους. Επίσης, η διάταση του αριστερού κόλπου αποτελεί ισχυρό προβλεπτικό παράγοντα για κολπική μαρμαρυγή που συσχετίζεται με χειρότερη κλινική πορεία, υψηλότερη συχνότητα θρομβοεμβολικών επεισοδίων και χειρότερη επιβίωση στους ασθενείς με ΥΜΚ [39, 65, 103]. Η μέτρηση του μεγέθους του αριστερού κόλπου με μη επεμβατικές μεθόδους (υπέρηχοκαρδιογράφημα, μαγνητική τομογραφία) είναι εύκολη, αξιόπιστη και πλήρως επαναλήψιμη [110]. Γενικά, οι περισσότερες μελέτες, μέχρι τώρα, χρησιμοποιούν την προσθιοπίσθια διάμετρο του αριστερού κόλπου [66, 73, 111], όπως μετράται υπερηχογραφικά από τον επιμήκη παραστερνικό άξονα, ωστόσο συγκρίσιμα αποτελέσματα προκύπτουν από τη μελέτη της επιφάνειας ή και του όγκου του αριστερού κόλπου [17, 112, 113]. Η πρώτη μεγάλη μελέτη που ανέδειξε την κλινική και προγνωστική σημασία της διαμέτρου του αριστερού κόλπου δημοσιεύτηκε το 2006 από τους Nistri et al μελετώντας 1491 ασθενείς με ΥΜΚ με μια μέση διάρκεια παρακολούθησης περίπου 9,5 έτη [111]. Μεγαλύτερη διάμετρος του αριστερού κόλπου σχετιζόταν με υψηλότερη κλάση κατά NYHA, υψηλότερη συχνότητα κολπικής μαρμαρυγής και υψηλότερη συχνότητα αποφρακτικής νόσου. Είναι σημαντικό ότι περισσότεροι από το 55% των ασθενών παρουσίαζαν αυξημένες διαστάσεις αριστερού κόλπου σύμφωνα με τις 18

καθιερωμένες τιμές αναφοράς (>40mm) αναδεικνύοντας τη διάταση του αριστερού κόλπου ως χαρακτηριστικό της νόσου και επομένως αποδεικνύοντας ότι η ύπαρξη ή όχι διάτασης, ως διμεταβλητή, δεν μπορεί να έχει οποιαδήποτε προβλεπτική ή προγνωστική αξία. Αντίθετα, η παρουσία σοβαρού βαθμού διάτασης του αριστερού κόλπου (>48mm) φάνηκε ότι συσχετιζόταν με διπλάσια πιθανότητα καρδιαγγειακού θανάτου και τριπλάσια πιθανότητα θανάτου από καρδιακή ανεπάρκεια, ανεξαρτήτως από την ηλικία, το φύλλο, την κλάση κατά NYHA και την παρουσία κολπικής μαρμαρυγής ή απόφραξης του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας. Το όριο αυτό της διαμέτρου του αριστερού κόλπου (>48mm) επιβεβαιώθηκε στη μελέτη ως βέλτιστη τιμή πρόβλεψης των σκληρών καταληκτικών σημείων με την χρήση καμπύλης receiver operator characteristics (ROC curve). Υπάρχουν όμως μελέτες που συμφωνούν βέβαια στο ότι η διάταση του αριστερού κόλπου αποτελεί ισχυρό προγνωστικό παράγοντα στην ΥΜΚ, ωστόσο, αναφέρουν μικρότερα όρια ως βέλτιστες τιμές, έως και το όριο των 41mm [114, 115]. Η διάταση του αριστερού κόλπου φαίνεται να είναι κοινός ανεξάρτητος προβλεπτικός παράγοντας για την εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής και θρομβοεμβολικών εγκεφαλικών επεισοδίων [65, 103]. Έτσι οι Ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες όρισαν τη διάμετρο >45mm ως όριο για τη πιο στενή παρακολούθηση (ανά εξάμηνο) των ασθενών με καταγραφή με 48h Holter ρυθμού με σκοπό να εντοπιστεί η αρρυθμία και επομένως την έγκαιρη έναρξη αντιπηκτικής αγωγής [17]. Ωστόσο, σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών, η αρρυθμία αναπτύσσεται χωρίς να υπάρχει υποκείμενη διάταση αριστερού κόλπου. Το γεγονός αυτό, ίσως αναδεικνύει μία γενετική προδιάθεση για την αρρυθμία που να συσχετίζεται με διαταραχές της κολπικής αγωγής ή άλλους άγνωστους αιμοδυναμικούς παράγοντες. Βέβαια, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να επιβεβαιώνουν αυτή την πιθανότητα [65]. Ο ρόλος της διάτασης του αριστερού κόλπου στην ικανότητα των ασθενών για άσκηση δεν είναι ακόμα ξεκάθαρος. Από τις λίγες μελέτες που χρησιμοποιούν την καρδιοναπνευστική δοκιμασία κόπωσης σε ασθενείς με ΥΜΚ, φαίνεται να επηρεάζει ορισμένες παραμέτρους της, συμπεριλαμβανομένου και της μέγιστης κατανάλωσης Ο2 που αποτελεί το σημαντικότερο ίσως δείκτη της αντανακλώντας τη δυνατότητα των ασθενών για άσκηση. Δυστυχώς όμως, μέχρι τώρα τα δεδομένα αυτά είναι λίγα και δεν αρκούν για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων [116-119]. Η πρόκληση των τελευταίων ετών, είναι η πιθανή συσχέτιση της διάτασης του αριστερού κόλπου με την πιθανότητα των ασθενών με ΥΜΚ για αιφνίδιο θάνατο. 19

Μέχρι πρότινος, το μεγέθους του αριστερού κόλπου δεν είχε φανεί να προβλεπει τα αιφνίδια αρρυθμιογόνα συμβάματα [7, 109, 111]. Το 2009 οι Spirito et al, έθεσαν την υπόνοια ότι η αυξημένη διάμετρος του αριστερού κόλπου μπορεί να συσχετίζεται με το αιφνίδιο θάνατο, μελετώντας 1511 ασθενείς με ΥΜΚ έχοντας ως σκοπό της μελέτης την ανάδειξη της προγνωστικής σημασίας της ανεξήγητης συγκοπής στην νόσο [73]. Από τα αποτελέσματά τους προέκυψε καταρχήν ότι οι ασθενείς που είχαν υποστεί ανεξήγητη συγκοπή είχαν στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερη διάμετρο του αριστερού κόλπου. Σημαντικότερο όμως ήταν, ότι στο πολυπαραγοντικό μοντέλο για κάθε αύξηση της διαμέτρου του κόλπου κατά 1mm, αυξανόταν κατά 3% η πιθανότητα αιφνιδίου θανάτου μετά από μία μέση διάρκεια παρακολούθησης 5,6 ετών. Το γεγονός αυτό επιβεβαιώθηκε από την πολυκεντρική ευρωπαϊκή μελέτη των O Mahoney et al το 2010 από την οποία προέκυψε ο αλγόριθμος της πρόβλεψης του αιφνιδίου θανάτου στην ΥΜΚ (HCMRisk-SCD) [66]. Στη μελέτη αυτή, που συμμετείχαν 3675 ασθενείς με ΥΜΚ από 6 ευρωπαϊκά κέντρα, αποδείχθηκε ότι πράγματι η πιθανότητα για αιφνίδιο θάνατο αυξανόταν κατά 3% για κάθε αύξηση κατά 1mm της διαμέτρου του αριστερού κόλπου. Έτσι, ο αλγόριθμος αυτός που υιοθετήθηκε από την Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία στις κατευθυντήριες οδηγίες της, περιλαμβάνει και τη διάμετρο του αριστερού κόλπου ως ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο [17]. Η παθοφυσιολογική σύνδεση, ωστόσο, του μεγέθους του αριστερού κόλπου και των κοιλιακών αρρυθμιών παραμένει αδιευκρίνιστη. Η συσχέτιση του με την απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας η οποία αποτελεί πιθανό παράγοντα κινδύνου για αιφνίδιο θάνατο, ίσως είναι η πιθανή εξήγηση του φαινομένου. Επίσης, παρόλη την αδιαμφισβήτητη σύνδεση της διάτασης του αριστερού κόλπου με την εμφάνιση της κολπικής μαρμαρυγής, η αρρυθμία δεν έχει συσχετισθεί με αιφνίδια συμβάματα [65, 102]. Περιέργως, μία πρόσφατη μελέτη έδειξε πως το μέγεθος του αριστερού κόλπου συσχετίζεται με αιφνίδιο θάνατο σε ασθενείς με φλεβοκομβικό ρυθμό και όχι σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, είτε παροξυσμικής είτε χρόνιας [120]. Από όλα τα παραπάνω, γίνεται εμφανής η σημασία του μεγέθους του αριστερού κόλπου στην κλινική εικόνα, την εξέλιξη και τη πρόγνωση των ασθενών με ΥΜΚ. Ωστόσο, γίνεται επίσης φανερό, ότι πολλά θέματα δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί πλήρως. Η μελέτη των μηχανικών ιδιοτήτων του αριστερού κόλπου με μη επεμβατικές μεθόδους (με τη μέθοδο speckle tracking) είναι ακόμα σε πολύ πρώιμο στάδιο ενώ αναμένεται να εξαχθούν χρήσιμες πληροφορίες, οι οποίες σε συνδυασμό ή και 20

ανεξαρτήτως της υποκείμενης διάτασης του αριστερού κόλπου να ξεκαθαρίσουν το θολό τοπίο της επηρεασμένης λειτουργικότητας του κόλπου και της κλινική της σημασίας στη νόσο [121-124]. 21

ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 22

1. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Η ΥΜΚ αποτελεί τη συχνότερα κληρονομούμενη μυοκαρδιοπάθεια με επιπολασμό ένας στα 500 άτομα γενικού πληθυσμού. Η νόσος συσχετίζεται με υψηλό ποσοστό αιφνιδίου θανάτου αποτελώντας το συχνότερο αίτιό του σε νεαρούς αθλητές. Επίσης, μπορεί να εξελιχθεί σε σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια η οποία οφείλεται κυρίως στην παρουσία απόφραξης (είτε του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας, είτε ενδοκοιλοτική), ή στην διαστολική δυσλειτουργία που χαρακτηρίζει τη νόσο. Ο αριστερός κόλπος, λόγω των αυξημένων πιέσεων κατά την όψιμη κολπική συστολή, αναδιαμορφώνεται και διατείνεται. Οι προγνωστικοί παράγοντες στην ΥΜΚ αποτελούν αντικείμενο μελετών επί σειρά ετών. Η κλινική και προγνωστική σημασία του μεγέθους του αριστερού κόλπου κερδίζει ολοένα και περισσότερο το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας για 3 κυρίως λόγους. Είναι πιο εύκολα μετρήσιμος και πιο αξιόπιστος δείκτης από την μη επεμβατική εκτίμηση της διαστολικής δυσλειτουργίας, συσχετίζεται έντονα με την εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής και προσφάτως αναδείχθηκε και ως πιθανός προγνωστικός παράγοντας για αιφνίδιο θάνατο. Ωστόσο, τα υπάρχοντα δεδομένα δεν είναι ακόμα ξεκάθαρα και τα αποτελέσματα των μελετών εμφανίζονται ορισμένες φορές αντικρουόμενα. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η εκτίμηση της σημασίας της διαμέτρου του αριστερού κόλπου, όπως μετράται υπερηχογραφικά από τον επιμήκη παραστερνικό άξονα, στην κλινική εικόνα και συμπτωματολογία, στην ικανότητα για άσκηση και στα επίπεδα του αερισμού όπως προκύπτουν από την καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης και στην πρόγνωση ασθενών με ΥΜΚ που παρακολουθούνται από το ιατρείο μυοκαρδιοπαθειών του Γενικού Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ. Στα πλαίσια αυτά, θα διερευνηθεί και η πιθανή συσχέτιση του μεγέθους του αριστερού κόλπου με την κολπική μαρμαρυγή, την καρδιαγγειακή θνητότητα, την σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια που κατέληξε ή σε θάνατο ή σε θεραπείες μείωσης του πάχους μεσοκοιλιακού διαφράγματος (μυεκτομή, κατάλυση με αλκοόλη), τα αρρυθμιογόνα συμβάματα και τον αιφνίδιο θάνατο. Η παρούσα μελέτη διενεργήθηκε εξ ολοκλήρου από το εργαστήριο μυοκαρδιοπαθειών της Α Καρδιολογικής Κλινικής του Γενικού Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ. 23

2. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ 2.1. ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Ο πληθυσμός της παρούσας μελέτης αποτελείται από τους ασθενείς με διεγνωσμένη ΥΜΚ, που παρακολουθούνται από το ιατρείο μυοκαρδιοπαθειών της Α Καρδιολογικής κλινικής του Γενικού Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ από το 2000 ως και το 2015. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν στον ενδεδειγμένο κλινικό και απεικονιστικό έλεγχο, ενώ λήφθηκε πλήρες ιατρικό και οικογενειακό ιστορικό κατά την 1 η εκτίμηση τους. Κατά το χρονικό διάστημα αυτό, όλοι οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για τα καταληκτικά σημεία της μελέτης. 2.2. ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Το πρωτόκολλο της μελέτης περιελάμβανε: 1. Πλήρες ατομικό ιστορικό. 2. Οικογενειακό ιστορικό ΥΜΚ και αιφνιδίου θανάτου. 3. Λεπτομερή κλινική εξέταση και ταξινόμηση σε λειτουργικά στάδια καρδιακής ανεπαρκείας στην κλίμακα κατά NYHA. 4. ΗΚΓ επιφανείας 12 απαγωγών. 5. Εικοσιτετράωρη (24ωρη) περιπατητική καταγραφή ΗΚΓ με Holter ρυθμού. 6. Διαθωρακικό υπερηχοκαρδιογράφημα. 7. Καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης, σε όσους ασθενείς ήταν ικανοί σωματικά για την σωστή εκτέλεση της. 2.3. ΟΡΙΣΜΟΙ Υπερτροφική Μυοκαρδιοπάθεια Η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια ορίστηκε, όπως αναφέρεται σε προηγούμενο κεφάλαιο, ως η ύπαρξη ανεξήγητης υπερτροφίας των τοιχωμάτων της αριστερής κοιλίας, σε απουσία διάτασης της και καρδιακής ή συστηματικής νόσου που θα μπορούσε να δικαιολογήσει το μέγεθος αυτής (της υπερτροφίας) [4, 6, 7, 17]. Κολπική μαρμαρυγή Οι ασθενείς θεωρήθηκε ότι πάσχουν από κολπική μαρμαρυγή, εάν διεγνώσθη η αρρυθμία στο ΗΚΓ ή στην 24ωρη καταγραφή με Holter ρυθμού, ή αν υπήρχε τεκμηριωμένο ιστορικό της αρρυθμίας. 24

Κοιλιακή ταχυκαρδία Η μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία ορίστηκε ως η παρουσία στο 24ωρο Holter ρυθμού 3 διαδοχικών κοιλιακών συστολών με ρυθμό 120bpm διάρκειας < 30sec. Όταν η διάρκεια, ήταν 30sec η κοιλιακή ταχυκαρδία θεωρήθηκε εμμένουσα [17]. Πρόσφορη θεραπεία απινιδωτή Η θεραπεία του απινιδωτή θεωρήθηκε πρόσφορη όταν τεκμηριώθηκε αντιταχυκαρδιακή βηματοδότηση ή εκφόρτιση λόγω κοιλιακής ταχυκαρδίας ή κοιλιακής μαρμαρυγής από τα αποθήκευμένα ηλεκτρογράμματα της συσκευής. 2.4. ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία μελέτης ήταν η 1) η ολική θνητότητα, 2) η καρδιαγγειακή θνητότητα που συμπεριελάμβανε και τους θανάτους από αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδιά, 3) η θνητότητα από καρδιακή ανεπάρκεια, δηλαδή θάνατος σε έδαφος προοδευτικά επιδεινούμενης καρδιακής ανεπάρκειας, 3) ο αιφνίδιος θάνατος, που ορίστηκε ως ο θάνατος που συμβαίνει σε λιγότερο από μία ώρα από την έναρξη της συμπτωματολογίας σε ασθενείς που ήταν σε σταθερή η σχετικά σταθερή κλινική κατάσταση μέχρι τότε. Δευτερεύοντα σύνθετα καταληκτικά σημεία ήταν 1) ο θάνατος από καρδιακή ανεπάρκεια ή η επιδείνωση της συμπτωματολογίας της που οδήγησε σε θεραπείες μείωσης του μεσοκοιλιακού διαφράγματος με σκοπό της άρση της απόφραξης του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας (μυεκτομή, κατάλυση με αλκοόλη) και 2) ο αιφνίδιος θάνατος, καρδιακή ανακοπή με ανάνηψη, εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία ή πρόσφορη θεραπεία του εμφυτεύσιμου απινιδωτή. Στα δευτερεύοντα σύνθετα καταληκτικά σημεία, το πρώτο συμβάν για κάθε ασθενή λαμβανόταν υπόψη ενώ από το τελευταίο καταληκτικό σημείο εξαιρέθηκαν οι ασθενείς οι οποίοι είχαν σύμβαμα πριν την 1 η εκτίμηση τους από το ιατρείο μυοκαρδιοπαθειών. Κανένας ασθενής δεν είχε υποβληθεί σε θεραπεία μείωσης του μεσοκοιλιακού διαφράγματος πριν την 1 η εκτίμηση του από το ιατρείο μυοκαρδιοπαθειών. 2.5. ΥΠΕΡΗΧΟΚΑΡΔΙΟΓΡΑΦΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ Όλοι οι ασθενείς υπεβλήθησαν σε υπερηχοκαρδιογραφικό έλεγχο σε αριστερή πλάγια κατακεκλιμένη θέση με το σύγχρονο μηχάνημα υπερήχων της Κλινικής (Vivid 7, GE Medical Systems, Horten, Norway). Ελήφθησαν 2-D εικόνες στις κλασσικές αριστερές παραστερνικές και κορυφαίες λήψεις σε grey-scale format. 25

Οι μετρήσεις διενεργήθηκαν σύμφωνα με τα διεθνή στάνταρντ και κατευθυντήριες οδηγίες [110, 125, 126] και προηγούμενες μελέτες με αντικείμενο την ΥΜΚ [127]. Εκτιμώμενες παράμετροι από το υπερηχοκαρδιογράφημα Αριστερές κοιλότητες Τελοδιαστολική διάμετρος αριστερής κοιλίας LVEDD, mm Κλάσμα εξώθησης LVEF, % Μέγιστο τοιχωματικό πάχος MWT, mm Τελοσυστολική προσθιοπίσθια διάμετρος αριστερού κόλπου LAD, mm Εγχρωμο, συνεχές, παλμικό και ιστικό Doppler Απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας. Ανεπάρκεια μιτροειδούς βαλβίδας. Μέγιστη ταχύτητα πρώιμης διαστολικής πλήρωσης της αριστερής κοιλίας (κύματος Ε), cm/sec Διαστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας υπολογιζόμενη από μέση τιμη των λόγων Ε/Εivs και Ε/Εlat (E/Emean), όπου Εivs και Εlat η μέγιστη ταχύτητα του μυοκαρδίου κατά την πρώιμη διαστολική πλήρωση στα δύο τοιχώματα του μιτροειδικού δακτυλίου αντίστοιχα. Αναλυτικότερα, η τελοδιαστολική διάμετρος της αριστερής κοιλίας (LVEDD) και η τελοσυστολική διάμετρος του αριστερού κόλπου (LAD) μετρήθηκαν από τον επιμήκη παραστερνικό άξονα (Εικόνα 1). Το πάχος των τοιχωμάτων στην τελοδιαστολή μετρήθηκε για το πρόσθιο μεσοκοιλιακό διάφραγμα και το οπίσθιο ελεύθερο τοίχωμα από τον επιμήκη παραστερνικό άξονα και για όλα τα τοιχώματα από τον βραχύ παραστερνικό άξονα στο ύψος της μιτροειδούς βαλβίδας στο ύψος των θηλοειδών μυών και στην κορυφή. Από τα παραπάνω προσδιορίστηκε το μέγιστο τοιχωματικό πάχος της αριστεράς κοιλίας (MWT) ως η μία και μοναδική μεγαλύτερη τιμή τοιχωματικού πάχους. 26

Α Β Εικόνα 1. Επιμήκης παραστερνικός άξονας υπερήχου ασθενούς με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Α. Μέτρηση τελοδιαστολικής διαμέτρου αριστερής κοιλίας και πάχους πρόσθιου μεσοκοιλιακού διαφράγματος και οπισθίου τοιχώματος. B. Μέτρηση της διαμέτρου του αριστερού κόλπου και της ανιούσης αορτής. Με το παλμικό Doppler και ταχύτητα σάρωσης 100mm/sec καταγράφηκε το προφίλ πλήρωσης της αριστεράς κοιλίας στην κορυφαία προβολή 4 κοιλοτήτων τοποθετώντας το δείγμα όγκου στην κορυφή των γλωχίνων της μιτροειδούς βαλβίδας. Έτσι υπολογίστηκε η μέγιστη ταχύτητα της πρώιμης διαστολής (κύμα Ε σε m/s) (Εικόνα 2). Με το παλμικό ιστικό Doppler, στην κορυφαία προβολή 4 κοιλοτήτων καταγράφηκε η κίνηση του μιτροειδικού δακτυλίου τόσο κατά το διαφραγματικό, όσο και κατά το πλάγιο τοιχωματικό άκρο του. Μετρήθηκε η μέγιστη ταχύτητα του μυοκαρδίου (σε m/sec), κατά την πρώιμη διαστολική πλήρωση και στα δύο άκρα του μιτροειδικού δακτυλίου (Eivs και Εlat) (Εικόνα 2). Στη συνέχεια υπολογίστηκε η μέση τιμή των λόγων Ε/Εivs και Ε/Εlat (E/Emean) ως ένας μη επεμβατικός δείκτης της υποκείμενης διαστολικής δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας [99, 100]. 27

E Eivs Εικόνα 2. Α. Παλμικό Doppler διαμιτροειδικής ροής-με βέλος σημειώνεται το κύμα Ε και Β. ιστικό παλμικό Doppler του διαφραγματικού άκρου της μιτροειδούς βαλβίδας με βέλος σημειώνεται το κύμα Eivs Με το συνεχές Doppler και στην κορυφαία προβολή 5 κοιλοτήτων μετρήθηκε η μέγιστη στιγμιαία κλίση πίεσης (σε mmhg) στο χώρο εξόδου της αριστεράς κοιλίας, τόσο σε ηρεμία όσο και σε δοκιμασία Valsalva [126] (Eικόνα 3). Τιμές κλίσης πίεσης 30mmHg σε ηρεμία θεωρήθηκαν δηλωτικές απόφραξης. Τέλος, ο βαθμός ανεπαρκείας της μιτροειδούς βαλβίδας εκτιμήθηκε ημιποσοτικά με τη βοήθεια του έγχρωμου παλμικού Doppler [125]. Εικόνα 3. Καταγραφή μέγιστης κλίσης πίεση με το συνεχές Doppler στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας. 28

2.6. ΚΑΡΔΙΟΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΚΟΠΩΣΗΣ Η καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης έγινε με το μηχάνημα Schiller Cardiovit CS 200 (Schiller America, Doral, FL, USA) Ergo-Spiro treadmill ergometer χρησιμοποιώντας το πρωτόκολλο Bruce, με την σύμφωνα με διεθνή στάνταρ μέθοδο [119]. Eκτιμήθηκε η ικανότητα για άσκηση (μεγιστη κατανάλωση οξυγόνου/προβλεπόμενη [%peakvo2]) και τα επίπεδα του αερισμού (αερισμός/αποβολή διοξειδίου του άνθρακα [VE/VCO2 slope]). 2.7. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Οι κατηγορικές μεταβλητές παρουσιάζονται ως ποσοστά ή συχνότητες ενώ οι μεταξύ τους συγκρίσεις έγιναν με τη μέθοδο χ 2 ή με τη μέθοδο Fisher s exact test για μικρά δείγματα όπου αυτό ήταν απαραίτητο. Για όλες τις συνεχείς μεταβλητές προηγήθηκε έλεγχος κανονικότητας της κατανομής τους που ανέδειξε ότι όλες ακολουθούσαν την κανονική κατανομή, γεγονός αναμενόμενο λόγω του μεγάλου αριθμού ασθενών του δείγματος. Ετσι, όλες οι συνεχείς μεταβλητές παρουσιάζονται ως μέση τιμή ± 1 τυπική απόκλιση, ενώ οι μεταξύ τους συγκρίσεις έγιναν με τη μέθοδο Student t test. Η προγνωστική σημασία του αριστερού κόλπου για τα καταληκτικά σημεία της μελέτης εξετάσθηκε με μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης COX και παρουσιάζεται ως hazard ratio (HR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% CI). H επίδραση της διαμέτρου του αριστερού κόλπου στις παραμέτρους της καρδιοαναπνευστικής δοκιμασίας κόπωσης εξετάσθηκε με μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική γραμμική ανάλυση παλινδρόμησης από την οποία προέκυψαν οι συντελεστές γραμμικής συσχέτισης (r και r 2 ) και ο συντελεστής b (beta). Στα πολυπαραγοντικά μοντέλα συμπεριλήφθηκαν οι μεταβλητές με στατιστική σημαντικότητα p<0.05. Η διακριτική ικανότητα της διαμέτρου του αριστερού κόλπου για την ύπαρξη κολπικής μαρμαρυγής και για την πρόβλεψη της θνητότητας όπως και οι αντίστοιχες βέλτιστες τιμές της εξετάσθηκαν με την κατάστρωση καμπύλης ROC (receiver-operating characteristics) και αξιολογήθηκαν σύμφωνα με το μέτρο της επιφανείας υπό την καμπύλη (AUC, area under-the-curve). 3. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 3.1. ΒΑΣΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΟΥ ΠΛΗΘΥΣΜΟΥ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗ ΔΙΑΜΕΤΡΟ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΕΡΟΥ ΚΟΛΠΟΥ 29

Το δείγμα της μελέτης αποτελείται από 553 διαδοχικούς ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια για τη διάγνωση της ΥΜΚ, και εκτιμήθηκαν στο ιατρείο μυοκαρδιοπαθειών του ΑΧΕΠΑ από το 2000 έως και το 2015. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 51±16 έτη κατά την πρώτη εκτίμηση ενώ 367 (66.4%) ήταν άρρενες. Η μέση τιμή της διαμέτρου του αριστερού κόλπου ήταν 42±6mm και η διάμεσος τιμή 42mm. Με δεδομένο ότι η ήπια διάταση του αριστερού κόλπου σύμφωνα με την καθιερωμένη τιμη (>40mm) είναι κοινό χαρακτηριστικό της νόσου (>60% των ασθενών του πληθυσμού μας), χωρίς κλινική ή προγνωστική σημασία όπως προαναφέρθηκε, κρίθηκε σκόπιμος ο διαχωρισμός του πληθυσμού μας σε 2 ομάδες σύμφωνα με τη διάμεσο τιμή, έτσι ώστε αυτές να αποτελούνται κατά το δυνατόν από ίσους αριθμούς ασθενών. Τα βασικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού ανάλογα με τη διάμετρο του αριστερού κόλπου παρουσιάζονται στον πίνακα 4. Πίνακας 4. Βασικά χαρακτηριστικά των ασθενών της μελέτης ανάλογα με το μέγεθος του αριστερού κόλπου. ΟΛΟΙ LAD 42mm LAD > 42mm P N 553 269 284 Ηλικία (έτη) 51.0±16.1 47.5±16.2 54.4±15.2 <0.001 Άρρεν φύλο (n) 367(31.5%) 174(64.7%) 193(68%) NS Ανεξήγητη συγκοπή (n) 76(13.7%) 33(12.3%) 43(15.1%) NS Κλάση κατά NYHA III/IV (n) 76(13.7%) 16(5.9%) 60(21.1%) <0.001 Θετικό οικογενειακό ιστορικό (για αιφνίδιο 79(14.3%) 32(11.9%) 47(16.5)% NS θάνατο) (n) Κολπική Μαρμαρυγή (n) 122(22.1) 29(10.8%) 93(32.7%) <0.001 Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (n) 46(8.3%) 15(5.6%) 31(10.9%) 0.02 Μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία (n) 52(9.4%) 23(8.6%) 29(10.2%) NS Κοιλιακή ταχυκαρδία/μαρμαρυγη 11(2.0%) 3(1.1%) 8(2.8%) NS Υπερηχοκαρδιογραφία LAD (mm) 42±7.3 41±7 46±7 <0.001 LVEDD (mm) 45±8 44±7 47±8 <0.001 EF < 50% (n) 26(4.7%) 12(4.5%) 14(4.9%) NS MWT (mm) 20±5 19±4 21±5 <0.001 Απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής 167(30.2%) 55(9.9%) 112(20.3%) <0.001 κοιλίας > 30mmHg (n) E/Eivs 13.8±6.6 12.3±5.5 15.3±7.1 <0.001 E/Elat 10.2±5.1 9.1±4.2 11.2±5.6 <0.001 E/Emean 12.0±5.3 10.7±4.3 13.2±5.8 <0.001 Μέτρια ή σοβαρή ανεπάρκεια μιτροειδούς 71(12.8%) 18(6.7%) 53(18.7%) <0.001 βαλβίδας (n) Φαρμακευτική αγωγή Β αναστολείς (n) 320(57.9%) 131(48.7%) 189(66.5%) <0.001 Δισοπυραμίδη (n) 24(4.3%) 7(2.6%) 17(6%) 0.05 Αμιωδαρόνη (n) 47(8.5%) 13(4.8%) 34(12%) 0.03 Αντιπηκτικά (n) 64(11.6%) 9(3.3%) 55(19.4%) <0.001 Αντιαιμοπεταλιακά (n) 93(16.8%) 40(14.9%) 53(18.7%) NS Όλες οι τιμές παρουσιάζονται ως μέση τιμή ± 1 τυπική απόκλιση ή n (%). *: τιμή p ανάμεσα στις ομάδες LAD > 42mm και LAD 42mm, Ε/Εmean: μέση τιμή των Ε/Εivs και E/Elat, EF: κλάσμα εξώθησης, LAD: διάμετρος αριστερού κόλπου, LVEDD: τελοδιαστολική διάμετρος αριστερής κοιλίας, MWT: μέγιστη υπερτροφία τοιχωμάτων, NYHA: New York Heart Association 30

Οι ασθενείς με διάμετρο αριστερού κόλπου >42mm ήταν μεγαλύτεροι σε ηλικία, είχαν μεγαλύτερη διάμετρο αριστερής κοιλίας, μεγαλύτερο πάχος τοιχώματων και επιδεινωμένη διαστολική λειτουργικότητα όπως αυτή αντικατοπτρίζεται από τα πηλίκα Ε/Εivs, Ε/Εlat και από τη μέση τιμή τους (όλα τα p<0.001). Επίσης, είχαν στατιστικώς σημαντικά χαμηλότερη λειτουργική ικανότητα σύμφωνα με την κλάση κατά NYHA, υψηλότερο ποσοστό αποφρακτικής νόσου και σημαντικά σοβαρότερη ανεπάρκεια μιτροειδούς βαλβίδας (όλα τα p<0.001). Ιδιαιτέρως σημαντική ήταν και η συσχέτιση της μεγαλύτερης διαμέτρου του αριστερού κόλπου με την παρουσία κολπικής μαρμαρυγής (παροξυσμικής ή χρόνιας) και με το θετικό ιστορικό για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (p<0.001 και p=0.023 αντίστοιχα). Τέλος, οι ασθενείς με μεγαλύτερο αριστερό κόλπο λαμβάναν συχνότερα φαρμακευτική αγωγή και συγκεκριμένα β αναστολείς (p<0.001), δυσοπιραμίδη (p=0.05), αμιωδαρόνη (p=0.03) και αντιπηκτικά (p<0.001), ενώ δεν διέφερε η χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών. 3.2. ΔΙΑΚΡΙΤΙΚΗ ΙΚΑΝΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΔΙΑΜΕΤΡΟΥ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΕΡΟΥ ΚΟΛΠΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΚΟΛΠΙΚΗΣ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗΣ Με τη χρήση καμπύλης ROC, αναδείχθηκε η υψηλή διακριτική ικανότητα της διαμέτρου του αριστερού κόλπου για την παρουσία κολπικής μαρμαρυγής (AUC: 0.73, 95% CI: 0.68-0.78, p<0.001) (Εικόνα 4). Η βέλτιστη τιμή της ήταν 42mm με ευαισθησία 70% και ειδικότητα 67%. Είναι σημαντικό ότι το όριο των 45mm που προτείνουν οι ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες, παρουσίαζε ευαισθησία 55% και ειδικότητα 80% στον πληθυσμό μας. 42mm AUC: 0.73 95% CI: 0.68-0.78 Εικόνα 4. ROC καμπύλη της διακριτικότητας της διαμέτρου του αριστερού για την παρουσία κολπικής μαρμαρυγής. 31

3.3. Η ΣΧΕΣΗ ΤΗΣ ΔΙΑΜΕΤΡΟΥ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΕΡΟΥ ΚΟΛΠΟΥ ΜΕ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΥΣ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΟΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑΣ ΚΟΠΩΣΗΣ Από τους 553 ασθενείς του δείγματος της μελέτης, 154 υποβλήθηκαν σε καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης. Με γραμμική ανάλυση παλινδρόμησης φάνηκε ότι η διάμετρος του αριστερού κόλπος έτεινε να συσχετίζεται γραμμικώς με την ικανότητα για άσκηση όπως αυτή αντικατοπτρίζεται από το πηλίκο μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου/προβλεπόμενη (%peakvo2), χωρίς όμως να επιτυγχάνεται στατιστική σημαντικότητα (p=0.086). (Πίνακας 5). Πίνακας 5. Προβλεπτικοί παράγοντες της ικανότητας για άσκηση και των επιπέδων αερισμού με μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική γραμμική ανάλυση παλινδρόμηση (forward multivariate linear regression). Μονοπαραγοντική ανάλυση Πολυπαραγοντική ανάλυση %peakvo2 VE/VCO2 slope %peakvo2 (R 2 = 0.37) VE/VCO2 (R 2 = 0.21) R P R P B P B P LAD -0.14 0.086 0.35 <0.001 NI NI 2.13 <0.001 Θήλυ φύλλο -0.41 <0.001 0.21 0.011-17.90 <0.001 1.63 0.048 Κλάση κατά -0.39 <0.001 0.33 <0.001-13.01 <0.001 2.17 0.005 NYHA >I Ηλικία 0.19 0.017 0.23 0.005 0.39 0.001 NI NI MWT -0.28 <0.001 NS NS -7.37 0.01 NI NI Αποφρακτικός -0.25 0.002 0.18 0.028-8.80 0.01 NI NI φαινότυπος Β-αναστολείς 0.22 0.005-0.23 0.004 NI NI NI NI Ε/Εmean -0.29 <0.001 NS NS NI NI NI NI Κολπική μαρμαρυγή -0.18 0.028 0.21 0.08 NI NI NI NI %peakvo2:ικανότητα για άσκηση, VE/VCO2 slope: επίπεδα αερισμού, E/Emean: μέση τιμή των Ε/Εivs και E/Elat LAD: διάμετρος του αριστερού κόλπου, MWT: μέγιστο πάχος τοιχωμάτων, ΝΙ: δεν συμπεριλήφθηκε στο μοντέλο, NS: μη στατιστικώς σημαντικό, NYHA: New York Heart Association Η διάμετρος του αριστερού κόλπου είχε στατιστικά σημαντική γραμμική συσχέτιση με τα επίπεδα του αερισμού, όπως αυτή αντικατοπτρίζεται από το πηλίκο αερισμός/αποβολή διοξειδίου του άνθρακα (VE/VCO2 slope). Στο πολυπαραγοντικό μοντέλο το μέγεθος του αριστερού κόλπου παρέμεινε ανεξάρτητος προβλεπτικός παράγοντας (Πίνακας 5). 32

3.4. ΠΡΩΤΕΥΟΝΤΑ ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ H ολική, η καρδιαγγειακή, η θνητότητα από καρδιακή ανεπάρκεια και ο αιφνίδιος θάνατος μελετήθηκαν στον πληθυσμό μας σε μια μέση διάρκεια παρακολούθησης 7.6±4.6 έτη. Από το σύνολο του δείγματος, 43 (7.8%) ασθενείς απεβίωσαν, 32 (5.8%) απεβίωσαν από καρδιαγγειακή αιτία, 14 (2.5%) απεβίωσαν από καρδιακή ανεπάρκεια και 13 (2.3%) από αιφνίδιο θάνατο. Με μονοπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης COX, η διάμετρος του αριστερού κόλπου ήταν προγνωστικός παράγοντας για την ολική, την καρδιαγγειακή και τη θνητότητα από καρδιακή ανεπάρκεια (Πίνακας 6) ενώ δεν ήταν σημαντική η προβλεπτική του αξία για τον αιφνίδιο θάνατο (HR: 0.87, 95% CI: 0.39-1.95; p=0.74). Σε πολυπαραγοντικό μοντέλο, η διάμετρος του αριστερού κόλπου παρέμεινε προγνωστικός παράγοντας ολικής θνητότητας, ανεξάρτητος από την παρουσία κολπικής μαρμαρυγής, από τη διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, την κλάση κατά ΝΥΗΑ των ασθενών και το ιστορικό μη-εμμένουσας κοιλιακής ταχυκαρδίας, με οριακή όμως στατιστική σημαντικότητα (Πίνακας 6). Για την καρδιαγγειακή και την θνητότητα από καρδιακή ανεπάρκεια το πολυπαραγοντικό μοντέλο σταθμίστηκε με τις πιο σημαντικές από τις ανωτέρω μεταβλητές διότι ο χαμηλός αριθμός των γεγονότων κάθε θνητότητας δεν επέτρεπε τη χρησιμοποίηση όλων των μεταβλητών. Έτσι, η διάμετρος του αριστερού κόλπου είχε σημαντική προγνωστική αξία για την καρδιαγγειακή θνητότητα ανεξάρτητα από την παρουσία κολπικής μαρμαρυγής, τη διαστολική δυσλειτουργία της κοιλίας και την κλάση κατά NYHA των ασθενών, ενώ για την θνητότητα από καρδιακή ανεπάρκεια ανεξάρτητα από την παρουσία κολπικής μαρμαρυγής (Πίνακας 6). 33

Πίνακας 6. Προγνωστική σημασία της διαμέτρου του αριστερού κόλπου με μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση COX. Μονοπαραγοντική ανάλυση Πολυπαραγοντική ανάλυση Ολική Θνητότητα Καρδιαγγειακή θνητότητα Θνητότητα από καρδιακή Ολική Θνητότητα Καρδιαγγειακή θνητότητα Θνητότητα από καρδιακή HR (95% CI) LAD 1.97 (1.38-2.82) Κλάση κατά NYHA (I/II-III/IV) Κολπική μαρμαρυγή 2.00 (1.01-4.00) 3.99 (2.19-7.26) E/Emean 1.06 (1.01-1.11) Μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία 2.45 (1.13-5.30) P HR (95% CI) <0.001 2.21 (1.48-3.30) 0.048 2.65 (1.25-5.60) <0.001 4.91 (2.44-9.89) 0.01 1.06 (1.01-1.11) 0.02 2.43 (1.00-5.92) P ανεπάρκεια P HR (95% CI) <0.001 3.32 (2.01-5.50) 0.01 7.72 (2.78-22.38 ) <0.001 6.72 (2.25-20.10 0.01 1.10 (1.03-1.16) 0.05 1.72 (0.38-7.70) HR (95% CI) <0.001 1.52 (0.98-2.34 P HR (95% CI) 0.06 1.68 (1.03-2.74) P ανεπάρκεια P HR (95% CI) 0.038 2.92 (1.67-5.10) <0.001 <0.001 NS NS NS NS NI NI 0.001 3.01 (1.60-5.67) 0.001 3.56 (1.70-7.43) 0.001 4.12 (1.35-2.61 0.01 0.003 NS NS NS NS NI NI NS NS NS NI NI NI NI CI: διάστημα εμπιστοσύνης, HR: Hazard ratio, Ε/Εmean: μέση τιμή των Ε/Εivs και E/Elat, LAD: διάμετρος του αριστερού κόλπου, NS: μη στατιστικώς σημαντικό, NI: δεν συμπεριλήφθηκε στο μοντέλο, NYHA: New York Heart Association Η διακριτική ικανότητα της διαμέτρου αριστερού κόλπου για την πρόβλεψη της θνητότητας, όπως προέκυψε από την καμπύλη ROC, ήταν σημαντική (AUC: 0.66, 95% CI: 0.57-0.74) με βέλτιστη τιμή τα 44mm (Ευαισθησία: 60%, Ειδικότητα: 70%) (Εικόνα 5). 44mm AUC: 0.66 95% CI: 0.57-0.74 Εικόνα 5. ROC καμπύλη της διαμέτρου του αριστερού για την πρόβλεψη της ολικής θνητότητας 34

Από την καμπύλη Kaplan Meier, φαίνεται η διαφορά στην επιβίωση ανάμεσα στους ασθενείς που είχαν διάμετρο κόλπου περισσότερο ή λιγότερο από 44mm (Εικόνα 6). Log rank p < 0.001 Εικόνα 6. Καμπύλη Kaplan Meier της ολικής επιβίωσης ανάμεσα στους ασθενείς με LAD > 44mm και LAD 44mm. LAD: διάμετρος του αριστερού κόλπου 3.5. ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΝΤΑ ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ Από το σύνολο του πληθυσμού της μελέτης, 38 (6.9%) απεβίωσαν από καρδιακή ανεπάρκεια ή υπεβλήθησαν σε θεραπείες μείωσης μεσοκοιλιακού διαφράγματος λόγω επιδεινούμενης συμπτωματολογίας. Συγκεκριμένα, 14 (2.5%) απεβίωσαν από καρδιακή ανεπάρκεια, 23 (4%) υπεβλήθησαν σε μυεκτομή και 1 υπεβλήθη σε κατάλυση με αλκοόλη. Η διάμετρος του αριστερού κόλπου ήταν σημαντικός προγνωστικός παράγοντας του ανωτέρω καταληκτικού σημείου στη μονοπαραγοντική ανάλυση COX (Πίνακας 7). Σε πολυπαραγοντικό μοντέλο αναδείχθηκε ότι η προβλεπτική της αξία ήταν ανεξάρτητη από την επίδραση της κολπικής μαρμαρυγής, της διαστολικής δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας, της κλάσης κατά NYHA, και της παρουσίας αποφρακτικής νόσου (Πίνακας 7). 35