Epilepsija eurolološka bolest koju karakterišu epizodni napadi gubljenja svesti, nenormalni EEG i motorni poremećaji. povećana transmisija ekscitatornih aminokiselina, oslabljena inhibitorna transmisiji (GABA) ili poremećena električna svojstva zahvaćenih neurona eurohemijska osnova nestabilnog membranskog potencijala nije dovoljno ispitana. Status epilepticus
Traumatični porodjaj Povreda glave Tumor mozga Jak udarac Trovanje alkoholom Infekcija mozga asledni faktor ipoksija mozga Zloupotreba lekova Metabolički poremećaj Kod 70 % dijagnostikovanih pacijenata uzrok epilepsije se ne zna! Epilepsija Vs. napadi soba koja ima jedan napad ne mora obavezno imati epilepsiju. Epilepsija se dijagnostikuje posle dva ili više napada. Epilepsija = ponovljeni napadi Antiepileptici Lekovi koji smanjuju učestalost i jačinu napada kod ljudi sa epilepsijom. Povećavaju prag akcionog potencijala. Savremeni tretman-simptomatska terapija (ne uklanja uzrok epilepsije). ilj: poboljšati kvalitet života.
R / R Derivati barbiturne kiseline,,6(,,)-pirimidintrion,,6-trioksoheksahidropirimidin,,6-trihidroksipirimidin Malonska kis. Urea 86, Adolf von Baeyer 90 barbiton, preko 0 analoga
Mesto GABA vezivanja Mesto vezivanja barbiturata fenobarbiton femiton primidon produžavaju vreme otvorenosti hloridnih kanala Fizička i psihička zavisnost! Terapogena grupa ostatak karbamida Fenacemid (fenilacetilkarbamid)
Derivati hidantoina R ' + R ' - karbamid ije antiepileptik Produžavaju inaktivacioni period jonskih kanala za natrijum. e izazivaju sedaciju, indukuju MEJ, vezuju se za proteine plazme. R' R aziv R R Fenitoin kiseo 6 6 Mefenitoin 6 6 Etotoin 6 e pokazuju sedativni efekat i primarno su tretirani kao manje toksični lekovi. sulfonamidi, aspirin, antidijabetici za per os primenu, triciklični antidepresivi istiskuju fenitoin!
Izosteri hidantoina R' X aziv idantoini ksazolidin-,-dioni Tiazolidin-,-dioni X -- -- -S- Sukcinimidi (pirolidin-,-dioni) - ksazolidindioni (X = --) R' R aziv R R Trimetadion Parametadion ež ef: aplastična anemija, fotofobija, hemeralopija. Kod pacijenata na koje ne deluju sukcinimidi ili valproinska kiselina.
Sukcinimidi (X = --) R, R aziv R R Etosuksimid Svih vrsta epilepsije Fensuksimid 6 Metosuksimid 6 -dealkilacijom-aktivni metaboliti. Benzodiazepini (,) l 7 6 l 7 6 Terapogena grupa r r l lordiazepoksid Diazepam Klonazepam Iv u status epilepticusu
Derivati dibenzoazepina f b Karbamazepin -dibenzo[b,f]azepin--karboksamid 0 0 karbamazepin karbamazepin- 0,-epoksid trans-0,-dihidroksi karbamazepin Blokira natrijumske kanala. Ima dugo bpe (t/ u plazmi je -7 časova). Kao monoterija ili u kombinaciji. e kombinuje se sa MA inhibitorima. Struktura okskarbamazepina
Derivati sulfonamida (inhibitori karboanhidraze) S Sultiam S T erapogena grupa -(tetrahidro--,-tiazin--il)- benzensulfonamid-s,s-dioksid ež: anoreksija Derivati dipropilsirćetne kiseline (DPA) GABA Valproinska kiselina (inhibitor MEJ, može se kombinovati ) -propilpentanska kiselina Karakteristike tradicionalnih antiepileptika Prednost edostatak Široka rasprostranjenost Poznata efikasnost Iskustvo u terapiji Mala cena Indukuju (fenobarbiton,fenitoin, karbamazepin, primidon) ili inhibiraju (valproinska kiselina) hepatične enzime Pokazuju interakciju sa drugim lekovima (varfarin, oralni kontraceptivi, antagonisti a- kanala)
oviji antiepileptici Felbamat (99) -fenil-,-propandioldikarbamat anoreksija, insomnia, aplastična anemija, oštećenje jetre, lab. monitoring l Gabapentin l 6 Deluje na a kanale Lamotrigin (99) Može se kombinovati sa inhibitorima i induktorima MEJ...nastavak S S S Topiramat (00) estar sulfaminske kiseline, višestruko delovanje Vigabatrin Tiagabin (inhibira reuptake GABA) Pregabalin Inhibitor GABA transaminaze.
Br Bretazenil t-butil-8-bromo-,,,a-tetrahidro-9-okso-9- imidazo(,-a)- pirolo(,-c)(,) benzodiazepin--karboksilat Bretazenil primarno razvijan kao anksiolitik. Registrovan u našoj zemlji 00. godine. Deluje kao parcijalni antagonist GABA receptora. oviji antiepileptici Prednost edostatak Podjednako su efikasni kao i tradicionalni Manje izraženi neželjeni efekti Bolja podnošljivost eznatan uticaj na metabolizam Manje izražene interakcija Manje izražena sedacija na S isu jeftini
. Fenitoin je derivat i koristi se kao. acrtajte strukturu fenitoina. bjasnite na koji način priroda supstituenta u položaju - u strukturi barbiturne kiseline utiče na hipnotično delovanje barbiturata.. a slici su prikazane strukture jedinjenja koja pripadaju grupi. va jedinjenja su analozi neurotransmitera gabapentin vigabatrin pregabalin. Predstaviti fenobarbiton, objasnite mogućnost gradjenja soli i laktamlaktim tautomeriju.. a slici je prikazana opšta struktura derivata. Zaokružite i imenujte prisutne funkcionalne grupe. R' R 6. Primidon (na slici) je derivat. avedite reakcije biotransformacije primidona.
A 6 6 D S B S Terapogenagrupa E f b. Enzimski inhibitori su A B D E. značite derivat/e hidantoina. Jedinjenje E je hemijski (nomenklatura) i podleže metaboličkoj reakciji.. bjasnite reakciju biotransformacije jedinjenja. Zaokružite terapogenu grupu jedinjenja D
ipnotici-sedativi. Za lečenje nesanice, skraćuju vreme ulaska u san i produžavaju vreme trajanja sna. esanica (insomnia) je lakši duševni poremećaj. Ali... Lekovi koji lako stvaraju zavisnost. Svi hipnotici menjaju fiziološki izgled sna jer skraćuju deo sna - skraćuje se tzv. REM faza sna. ipnotici otklanjaju simptom a ne leče uzrok. Barbirurati, benzodiazepini, piperidindioni, derivati hinazolina, ureidi, uretani, alkoholi, aldehidi... BARBITURATI (IKLIČI UREIDI) dietil-dietilmalonat + a Sinteza barbitona barbiton 6 barbiturna kiselina monolaktim dilaktim trilaktim (s) (l) Kiselost barbiturne kiseline se objašnjava prisustvom aktivnih vodonika metilenske grupe u položaju.
R' 6 R' - + (a + ) Barbiturna kiselina nije ni sedativ ni hipnotik. Barbiturati su slabo kisela jedinjenja, ali ipak kiseliji (pka=7,), od fenola (pka=9,9), pa lako grade soli, parenteralno. Kiselost barbiturata je rezultat deprotonovanja -grupe. SAR Barbiturna kiselina, -monoalkil, -monoaril derivati su bez dejstva.,-disupstituisani derivati imaju depresivno dejstvo na S (izuzev,-dimetilbarbiturne kiseline koja ima vrlo slabo dejstvo). Ugljovodonični lanac: -8 (za oba radikala na ), prisustvo nezasićenih veza, račvanje, ciklični radikali, uvođenje halogena (brom, hlor) potenciraju hipnotičko dejstvo. Prisustvo aromatičnog radikala uslovljava pojavu antiepileptičkog dejstva (fenobarbiton).
Uvođenje polarnih grupa u lanac (-, ==, -, - )-smanjenje dejstva zbog smanjenja liposolubilnosti. Uvođenjem alkil radikala na, smanjuje se kiselost barbiturata, molekul postaje asimetričan i manje stabilan. Dejstvo se pojačava, ali je kratkotrajno. Izosternom zamenom kiseonika na položaju sumporomtiobarbiturati sa kratkim i ultrakratkim dejstvom - opšti anestetici (narkotici). Prema mestu supstitucije: Podela barbiturata Disupstituisani barbiturati Trisupstituisani barbiturati Tiobarbiturati (uvek i samo disupstituisani). Prema dužini dejstva: Barbiturati sa dugim dejstvom (6 h); barbiton i fenobarbiton, 0% nepromenjeni Barbiturati sa srednje dugim dejstvom (-6 h), 0-0% Barbiturati sa kratkotrajnim dejstvom (trisupstituisani) do h, % Tiobarbiturati su sa ultrakratkim dejstvom (0- minuta)- opšti anestetici (narkotici). Brzina prodiranja barbiturata u S zavisi od rastvorljivosti u lipidima, a to utiče i na dužinu trajanja dejstva.
,-disupstituisani derivati barbiturne kiseline ' Dugog dejstva može doći do kumulacije R' Barbiton Fenobarbiton 6 Pentobarbiton Alobarbiton =- - =- - oktal ( ) -- Br Srednje dugog dejstva Vinilbiton (Vinilbital) =- iklobarbiton (iklobarbital) eptabarbiton a -radikali sa većim brojem - atoma, račvasti lanci, nezasićene dvogube veze; lipofilni su i brzo prodiru u S. Dejstvo nastupa posle pola sata, a traje -6 časova. Malo su toksični. Izlučuju se urinom, 0-0 % nepromenjeni.
Biotransformacija barbiturata ω oksidacija ω- oksidacija ω oksid. ω oksidacija Pentobarbiton oksidacija iklobarbiton iklobarbiton Konjugovani keton Konjugovani keton Liposolubilnost znatno utiče na farmakokinetičke karakteristike pojedinih barbiturata. 0,0 g kao fenobarbitona deluje kao sedativ, a 0, g kao hipnotik. Barbiturati razvijaju toleranciju (indukuju enzime jetre). Produžavaju inhibitorno dejstvo GABA. Mnogi lekovi potenciraju dejstvo barbiturata: etanol, rezerpin, fenotiazini, drugi sedativi i hipnotici. eželjeni efekti:prekomerna pospanost i zavisnost. Predoziranje dovodi do jake inhibicije S, kome, pa čak i do smrti. Barbiturati spadaju u grupu trigonika (lekovi koji znatno utiču na psihofizičku aktivnost). Simptomatski!
BEZDIAZEPII Benzodiazepini su najvažniji hipnotici (nitrazepam, lorazepam, flurazepam). male doze benzodiazepina dovode do smirenja, veće doze prouzrokuju san. izazivaju i blagu relaksaciju skeletnih mišića. Prednosti u odnosu na barbiturate: Benzodiazepini nisu opšti depresori S-a, kao što su to barbiturati. ne indukuju mikrozomalne enzime u jetri, dovode do sna koji je najsličniji prirodnom snu, manje su toksični. značajno povišena doza posle postizanja hipnotičkog efekta ne prouzrokuje anesteziju i komu. Koma Lek A Anestezija S efekat ipnoza Sedacija Lek B Doza
R 7 7 6 R R aziv R R R 7 itrazepam 6 Lorazepam o-l- 6 l Flurazepam - -( ) o-f- 6 l itrazepam:,-dihidro-7-nitro--fenil--,- benzodiazepin--on Flurazepam: 7-hloro--[-(dietilamino)etil]--(- fluorofenil)-,-dihi-dro--,-benzodiazepin--on Lorazepam: 7-hloro--(-hlorfenil)--dihidro-- hidroksi--,-benzodiazepin--on.
Selektivni agonisti benzodiazepinskih receptora su derivati supstituisanog imidazopiridinacetamida: 6 l l Zolpidem Alpidem,,6-trimetil--(- metilfenil)-imidazo[,- a]piridin--acetamid ne deluje miorelaksantno i antikonvulzivno skraćuje vreme uspavljivanja... 6-hloro--(-hlorfenil)-,- dipropilimidazo- [,-a]piridin--acetamid PIPERIDIDII Slabiji hipnotici, daju se u većim dozama. Brzo metabolišu i izlučuju iz organizma i ne postoji opasnost od kumulacije. I piperidindioni su induktori mikrozomnih enzima. dihiprilon antitusik Derivati,-piperidindiona iprilon * Metiprilon jači, GIT, mamurluk,-dietil-,-diokso-,,, -tetrahidropiridin,-dietil--metil-piperidin-,-dion
Derivati,6-piperidindiona analeptik Glutetimid Glutarna kiselina Imid glutarne kiseline -etil--fenil-,6-piperidindion Induktor MEJ, ako se daje zajedno sa kodeinom-stimuliše - dealkilaciju kodeina! * (+)-enantiomer Glutetimid (-)-enantiomer hidroksiglutetimid
DERIVATI IAZLIA + d a benzen + pirimidin hinazolin (benzo-d-pirimidin) Metakalon (960) -(-etilfenil)--metil- () hinazolinon -(-metilfenil-metil-() hinazolinon hidrohlorid Etakalon Kod zavisnosti na barbiturate (supstitucija); relaksacija, pospanost, ali i euforija, afrodizijak (zloupotreba). Ureidi AIKLIČI IPTII KJI SADRŽE AZT + + Br Br Br Br α-bromizovalerijanska -brom--metilbutirilkarbamid -bromo--karbamoil--metilbutanamid Bromural (Bromival) Br Br + + Br Br -bromo--karbamoil--etilbutanamid -brom--etil-butirilkarbamid Br Acetilkarbromal Karbromal -bromo--etilbutiriolacetilkarbamid
Uretani Etiluretan ugljena kiselina karbaminska kiselina diamid urea Za brzu i duboku narkozu eksperimentalnih životinja. a čoveka deluje slabo sedativno i hipnotički. Etinamat, -etinil-cikloheksanolkarbamat Deluje brzo, ali kratkotrajno. ema neželjenih sporednih dejstava. ALKLI I ALDEIDI ipnotički efekat raste sa povećanjem oksidacionog stupnja: alkoholi< aldehidi< ketoni. Kod alkohola hipnotički efekat raste od primarnih do tercijarnih, a opada sa povećanjem broja hidroksilnih grupa, zbog smanjenja rastvorljivosti u lipidima. U grupi alkohola, kao hipnotici, terapijski značaj imaju tercijarni alkoholi kao i nezasićeni halogeni derivati tercijernih alkohola. Prisustvo nezasićenih veza i halogena potenciraju hipnotičke osobine. Praktični značaj ima samo ethlorvinol.
l Po dejstvu sličan barbituratima. -hloro--etil--penten--il--ol (86 g.) Ethlorvinol nestabilnost l l l + l l l loral (trihloracetaldehida),,-trihloro-,-etandiol loralhidrat, caps. Trihloretanol, akt. GIT Gem diol alkoholdehidrogenaza l l l P - a + Esterifikacija trihloretanola fosfornom kiselinom i neutralizacija do monobaznog fosfata. Triklofos-natrijum e iritira GIT mononatrijumova so,,,-trihloroetanoldihidrogen-fosfata 6 Paraldehid,,6-trimetil-,, trioksan Paraldehid je ciklični trimer acetaldehida. eprijatan i karakterističan miris graničava upotrebu u lečenju delirium tremensa.
. apišite reaklcije biotransformacije prikazanih jedinjenja. - - iklobarbiton. acrtajte strukturu barbiturne kiseline, tautomerne oblike i objasnite kiselost.. Prikazana jedinjenja se razlikuju po dužini delovanja. značite barbiturate dugog delovanja. 6 6 - - = - -. Glutetimid ima hiralan centar i dva stereoizomera koji metabolišu na različite načine. bjasnite. Glutetimid. apišite strukturu hloralhidrata i objasnite delovanje.