Tipovi reakcija u kemiji organskih spojeva

Tipovi reakcija u kemiji organskih spojeva J. Lovrić U stanicama se događaju mnogobrojne enzimski specifične reakcije: npr. razgradnja složenih molekula (ugljikohidrata ili proteina) do jednostavnih kao što su glukoza ili aminokiseline, razgradnja nukleotida ili lipida, dobivanje energije iz goriva, polimerizacija monomernih jedinica u makromolekule itd. Na sreću, postoji samo nekoliko tipova kemijskih reakcija unutar kojih su mnogobrojne sličnosti što znatno olakšava razumijevanje bioloških zakonitosti. Mnoge od navedenih reakcija mogu se svrstati u pet glavnih skupina: 1. oksidacijsko-redukcijske reakcije 2. stvaranje i pucanje - veze 3. intramolekularno pregrađivanje 4. prijenos grupa 5. kondenzacijske i eliminacijske reakcije Reakcije unutar svake navedene skupine obično slijede sličan mehanizam. 1. ksidacijsko-redukcijske reakcije uključuju prijenos elektrona Kada dva atoma iste elektronegativnosti dijele elektrone u kovalentnoj vezi tada je takova veza nepolarnog karaktera. Ako vezu čine atomi različite elektronegativnosti (kao što je npr. - veza), tada je veza polariziranaelektrone odvlači elektronegativniji atom. Kada je razlika u elektronegativnosti između atoma izrazito velika (metal-nemetal) tada je veza ionskog karaktera (npr. sol Nal). U -H vezi elektronegativniji je -atom te su elektroni iz zajedničke veze više na strani -atoma, dok su kod - veze elektroni odvučeni od atoma ugljika prema kisiku te se može reći da je ugljikov atom izgubio elektrone, odnosno da se oksidirao. pćenito, oksidacija je reakcija u kojoj dolazi do otpuštanja elektrona, a redukcija je reakcija primanja elektrona. Tablica 1. Elektronegativnost nekih elemenata Element Elektronegativnost Element Elektronegativnost F 4.0 2.5 3.5 H 2.1 l 3.0 P 2.1 N 3.0 Fe 1.8 S 2.5 Na 0.9 U spojevima -atom može biti u oksidacijskim stanjima od 4 do +4 ovisno o skupinama atoma koje ga okružuju i s kojima dijeli elektrone. U organskim molekulama -atom najčešće dijeli elektrone s drugim atomima ugljika i/ili s atomima: H, N, S ili. bzirom da postoji značajna razlika u elektronegativnosti između navedenih atoma i atoma ugljika, raspodjela elektrona je uglavnom nejednolika. Elektronegativniji atomi će elektrone iz zajedničkog para odvući na svoju stranu, te će se veza polarizirati. 4 H + 1 4 U metanu,, -atom je elektronegativniji od H-atoma pa na sebe privuče svih 8 e - iz zajedničkih veza, te je -atom u oksidacijskom stanju 4. U etanu, H 3 -H 3, elektroni su u - vezi ravnomjerno raspodijeljeni između atoma ugljika, a elektroni iz veza s vodikom su na strani -atoma pa tako svaki -atom posjeduje 7 od 8 veznih elektrona, a oksidacijsko stanje svakog -atoma je 3. H -3 + 1 + 1 1-2 + 1 3- H 3 H3 H 2 H U etanolu H 3 H, -1 atom je elektropozitivniji od kisika s kojim je vezan, te tako atomu kisika pripadaju 2 e - iz - veze, a -1 atomu ostaje 5 veznih elektrona, a oksidacijako stanje -1 atoma je 1. U aldehidima (- H) je oksidacijsko stanje -1 atoma +1, u karboksilnim kiselinama (- H) +3. +4 2 Najviše oksidacijsko stanje (+4) ugljik postiže u ugljikovom(iv) oksidu, 2. Prilikom svakog gubitka elektrona, -atom se podvrgava oksidaciji, čak i u slučaju kada kisikov atom nije prisutan kao npr. u oksidaciji alkana u alkene. 1

Svaku reakciju oksidacije prati reakcija redukcije. Naime, molekula akceptor (oksidans) prima elektrone donorske molekule (reducens). Važna karakteristika reakcija oksidacije je oslobađanje energije. Mnoge stanice dobivaju energiju za rad oksidacijom metabolita, npr. ugljikohidrata ili masti. Katabolitički put čine različite reakcije oksidacije. U tim reakcijama se iz molekule metabolita oslobađaju elektroni koji preko serije nosača (respiracijski lanac) dolaze do konačnog akceptora elektrona, a to je molekula kisika. Visoki afinitet kisika za elektrone čini ukupnu reakciju jako egzergonom (ΔG<0), te je na taj način omogućeno dobivanje energije npr. za sintezu ATP, centralne molekule energetskog metabolizma. U biološkom sustavu oksidacija često nije vezana na -atom, tako npr. kod stvaranja disulfidne veze iz 2 molekule cisteina, atom sumpora (a ne ugljika) je onaj na kojem se događa oksidacija. U metabolizmu su najzastupljeniji enzimi koji kataliziraju oksidacijsko-redukcijske reakcije. To je skupina enzima različite specifičnosti koji se zajedničkim imenom nazivaju oksidoreduktaze. Enzimi koji omogućavaju prijenos vodika i elektrona ili samo elektrona na molekularni kisik nazivaju se oksidaze. ksidaze su enzimi koji npr. kataliziraju stvaranje dvostruke veze u aktiviranim masnim kiselinama tijekom njihove oksidacije u peroksisomima. U toj reakciji se prenose 2 e - na H 2 dajući kao produkt H 2 2. itokrom-oksidaze sudjeluju u respiracijskom lancu, i prenose 2 e - na ½ 2 i reduciraju kisik u H 2. Elektroni se prenose s molekule donora na molekulu akceptora na jedan od četiri načina: a) direktno, preko redoks-para Fe 2+ + u 2+ Fe 3+ + u + b) prijenosom i elektrona i vodikovih atoma (hidrogeniranje=redukcija i dehidrogeniranje=oksidacija) AH 2 A + 2e - + 2H + (ne miješati s disocijacijom!) laktat piruvat U mnogim biološkim oksidacijama, molekule pored 2 elektrona gube i 2 vodikova iona, te se takve reakcije često nazivaju dehidrogenacija, a enzime koji ih kataliziraju nazivamo dehidrogenaze. Tako npr. laktatdehidrogenaza katalizira redukciju piruvata u laktat. c) prijenosom hidridnog iona (:H - ) koji nosi 2e -. U metabolizmu se hidridni ioni prenose s molekule supstrata na koenzim NAD + (nikotinamid-adenin-dinukleotid), pri čemu nastaje NADH. NAD + NADH 2

d) tijekom direktne reakcije s kisikom J. Lovrić R-H 3 + ½ 2 R- H U navedenom primjeru kisik se kovalentno ugrađuje u produkt. Ugljikovodik je u ovom slučaju donor e -, a kisik je akceptor elektrona. Enzimi koji uvode kisik u molekulu supstrata stvarajući na supstratu novu funkcionalnu skupinu npr. hidroksilnu ili karboksilnu, nazivaju se oksigenaze. Postoje dvije vrste oksigenaza: dioksigenaze koje uvode oba atoma kisika iz molekule kisika u molekulu supstrata i monooksigenaze koje uvode samo jedan atom kisika u supstrat dok se drugi atom kisika reducira u vodu. Monooksigenaze zahtijevaju postojanje 2 reducirajuća supstrata za dva atoma kisika. bzirom da mnoge monooksigenaze kataliziraju reakcije u kojima glavni supstrat postaje hidroksiliran, takove enzime često nazivamo hidroksilaze. Reakciju koju kataliziraju monooksigeneze možemo općenito napisati: AH + BH 2 + - A-H + B + H 2 Sva četiri načina oksidacije događaju se u stanicama. 2. Stvaranje i pucanje - veze (supstitucija ili zamjena i adicija ili dodavanje) Kovalentna veza može se cijepati na dva načina homolitički i heterolitički. Pri homolitičkom cijepanju veze svaki -atom zadržava po jedan e - iz zajedničke veze, te na taj način nastaju radikali. Heterolitičkim cijepanjem nastaju ioni. Ako se molekula sastoji od atoma različite elektronegativnosti tada kod heterolitičkog cijepanja elektronegativniji atom zadržava oba e - iz zajedničke veze i pri tom postaje anion, a manje elektronegativan atom ostaje bez e - i postaje kation. U organizmu se mogu događati cijepanja veze na oba načina. Stvaranje novih veza često se događa supstitucijskim mehanizmom. Supstitucijske reakcije su pretežito nukleofilnog karaktera, a događaju se kada jedna elektronima bogata skupina ili atom zamjenjuje drugi atom ili skupinu koja je bogata elektronima. Mnoge metaboličke reakcije uključuju interakcije između nukleofila, funkcionalnih skupina koje su bogate elektronima te se ponašaju kao donori e - i elektrofila-elektron deficijentnih (siromašnih) skupina, koji se ponašaju kao akceptori elektrona. Funkcionalne skupine koje sadrže N, S ili su važni biološki nukleofili. Najčešći elektrofil je vodikov ion (H + ). -atom može biti nukleofilnog i elektrofilnog karaktera ovisno o funkcionalnim skupinama s kojima je okružen. Tablica 2. Nukleofilni reagensi (Lewisove baze) voda H 2 cijanidni ion N - hidroksidni ion H - karboksilat R - hidroksil (alhohol) RH imidazol alkoksil R - pirol sulfhidril (tiol) RSH 2- anorganski ortofosfat HP 3 amin RNH 2 ugljikov(ii) oksid Reakcije supstitucije mogu se odvijati putem 2 osnovna mehanizma koji objašnjavaju zamjenu jedne nukleofilne skupine drugom. U prvom (slika a), izlazna skupina (W:) se udaljava s parom elektrona, ostavljajući molekulu kao metastabilan karbokation ( +, elektrofil), prije nego supstitucijska grupa Z dođe do -atoma S N 1 mehanizam (S označava supstituciju, N označava da se radi o nukleofilnoj supstituciji a 1 je oznaka za monomolekularnu reakciju-odnosno da je samo jedan reaktant uključen u prijelazno stanje). U drugom mehanizmu supstitucijskih reakcija (slika b), nukleofil Z dolazi da -atoma prije nego ga napusti izlazna skupina (:W) i pri tom 3

se stvara prijelazno pentakoordinirano stanje S N 2 mehanizam (bimolekularna nukleofilna supstitucija). U prijelaznom stanju dolazi do isovremenog kidanja jedne veze i stvaranja druge veze. Takovim S N 2 mehanizmom dolazi do promijene (inverzije) konfiguracije molekule. S N 2 mehanizmu su najčešće podložni primarno supstituirani -atomi. Ako je supstrat optički aktivna molekula, kod reakcija koje teku S N 1 mehanizmom, obično dolazi do racemizacije produkta (dobije se smjesa obje konfiguracije). S N 1 mehanizmu su osobito podložni tercijarno supstituirani -atomi. Spojevi sa sekundarno supstituiranim -atomima mogu reagirati preko oba mehanizma. S N 1 S N 2 Aldolna kondenzacija (adicija), reakcija koju kataliziraju enzimi aldolaze, dobar je primjer za nukleofilne supstitucije, a stanice je koriste za stvaranje - veze. U metabolizmu su reakcije aldolne adicije vrlo česte. Tako se npr. tijekom glikolize u reverzibilnoj reakciji fruktoza-1,6-bisfosfat cijepa na 2 trioze, koje u povratnoj reakciji (glukoneogeneza) ponovo daju heksozu. Supstitucijske reakcije mogu biti i elektrofilnog karaktera a mogu se događati i mehanizmom slobodnih radikala. Elektrofilne supstitucije su karakteristične za aromatske spojeve. Kao što je već navedeno, najčešći elektrofilni reagens je vodikov ion (H + ), a elektrofilni karakter imaju i alkilni ioni (R + ), nitronium ion (N 2 + ), ioni prijelaznih metala kao što su npr. Fe 2+ ili u 2+, sumporov(vi) oksid i dr. pćenito, elektrofilni karakter (Lewisove kiseline) imaju neutralne molekule ili kationi koji mogu primiti par elektrona. Elektrofilne supstitucije se događaju preko kratkoživućeg međuprodukta. Na slici dolje prikazana je reakcija dobivanja benzensulfonske kiseline elektrofilnom supstitucijom. U organizmu se također odvijaju elektrofilne supstitucije, npr. biosinteza aminokiselina. Na slici desno prikazan je posljednji korak u biosintezi triptofana - vezanje serina na heterociklički prsten indola. 4 Triptofan

Reakcije adicije su reakcije u kojima dolazi do promjene broja atoma ili skupina vezanih za -atome. Događaju se na višestrukim vezama i vrlo su česte u metabolizmu; npr. u ciklusu limunske kiseline (fumarat - malat) ili metabolizmu ugljikohidrata. J. Lovrić ikličke strukture monosaharida aldoznog tipa (glukoza, riboza) nastaju reakcijom karbonilne skupine s hidroksilnom skupinom na -4 ili -5 atomu iste molekule - intramolekularna nukleofilna adicija. Fruktoza je monosaharid ketoznog tipa (ketoheksoza) koja se ciklizira adicijom -2 atoma s hidroksilnom skupinom na -5 atomu. α-d-glukopiranoza β-d-glukopiranoza Veliki broj različitih biološki važnih spojeva sadrži nukleofilni atom dušika (obično je dio amino-skupine). Adicija amina na karbonilnu skupinu događa se na isti način kao i adicija s kisikovim ili ugljikovim nukleofilima a razlikuje se od njih po tome što adiciju obično prati eliminacija vode i po tome što nastaje produkt koji ima dvostruku vezu. Spojevi koji sadrže vezu =N nazivamo imini ili Schiffove baze. Imini su u pravilu relativno nestabilni spojevi ali su ipak važni međuprodukti enzimskih reakcija. U reakcijama adicije, molekula koja posjeduje karbonilnu skupinu može biti neki monosaharid ili neki drugi prirodni aldehid ili keton, a amino skupina koja se adira na karbonilnu često potječe od aminokiselina. α-ketoglutarat glutamat 3. Prijenos elektrona unutar molekule dovodi do internog pregrađivanja. Intramolekularno pregrađivanje je slijedeći primjer reakcija koje se događaju u stanicama. Preraspodjela elektrona unutar molekule može uzrokovati: izomerizaciju, premještanje dvostruke veze i cis-trans pregrađivanja dvostruke veze. 5

Reakcije izomerizacije uključuju pomak atoma ili grupa unutar molekule (intramolekularni pomak). Izomerizacija se događa u metabolizmu ugljikohidrata u kojem se manoza i galaktoza epimeriziraju u glukozu. Reakciju kataliziraju enzimi epimeraze. Izomerizacija se događa i prilikom nastajanja ketoza iz aldoza npr. fruktoze-6-fosfata iz glukoze-6-fosfata tijekom glikolize. U toj reakciji atom -1 se reducira (iz aldehida u alkohol) a atom -2 se oksidira (iz sekundarnog alkohola u keton). Tijekom ove reakcije dolazi do premještanja dvostruke veze. glukoza-6-fosfat fruktoza-6 fosfat Premještanja dvostruke veze događaju se tijekom razgradnje (β-oksidacija) nezasićenih masnih kiselina i tijekom biosinteze kolesterola. 4. Reakcije prijenosa skupina Transferaze su nakon oksidoreduktaza najveća skupina enzima. ne su biokatalizatori u reakcijama u kojima dolazi do prijenosa skupina kao što su: metilna, formilna, karboksilna, fosfatni ostatak ili čak cijela molekula monosaharida. Prijenosom različitih skupina na molekulu akceptora dolazi do stvaranja novih veza i to: -, -N i -. Najčešći akceptori dolazeće skupine su molekule nukleofilnog karaktera. Anorganski ortofosfati su dobre izlazne skupine, te se u metabolizmu često premiještaju s ATP na alkohol ili karboksilnu kiselinu dajući ester ili anhidrid. Prijenos fosfata kataliziraju enzimi iz skupine kinaza (grč. kinein = premještati). Esteri i anhidridi fosfatne kiseline, kao i tioesteri (acetil-oa) su nezamjenljive molekule u staničnom metabolizmu. 5. Reakcije kondenzacije i eliminacije Reakcije polimerizacije su reakcije u kojima iz monomernih jedinica kondenzacijom (spajanjem) nastaju polimeri uz izlazak (eliminaciju) malih molekula. Najčešći eliminacijski produkt je voda, ali se vrlo često izdvajaju i neke druge molekule kao npr. fosfatni ion, amini, alkoholi, ugljikov(iv) oksid idr. Stvaranje ATP iz ADP i anorganskog fosfata uz eliminaciju H 2 klasični je primjer reakcije polimerizacije. 6

Polimerizacijom aminokiselina nastaju proteini uz izlazak vode. Prema dogovoru prva aminokiselina u proteinu je ona koja ima slobodnu amino-skupinu (amino-terminalni kraj) a posljednja je ona koja ima slobodnu karboksilnu skupinu (-terminalni kraj). Nukleinske kiseline (poliesteri) kao i polisaharidi (poliacetali) također su produkti polimerizacije. Kondenzacijom aktiviranih molekula glukoze u jetri i mišićima skladišti se rezervni polisaharid - glikogen, čija je razgranata struktura prikazana na slici. glikogen U metabolizmu se događa još niz drugih reakcija polimerizacije. Tako npr. kondenzacijom aktiviranih izoprenskih jedinica (2-metil-1,3-butadien) nastaje skvalen, molekula koja je preteča u biosintezi kolesterola, steroidnih hormona, vitamina D itd. U reakcijama kondenzacije uz izdvajanje vode nastaju i esteri. 7

Izrazito veliki broj prirodnih spojeva su esteri kako karboksilnih kiselina tako i anorganskih kiselina (fosfatne, sulfatne, nitratne...). Najpoznatiji esteri anorganskih kiselina su: ATP, DNA, RNA, glicerol-1-fosfat, glukoza-6- fosfat, glicerofosfolipidi, proteoglikani (heparin, hondroitin sulfat, dermatan sulfat), koenzimi NAD +, FAD itd. Neutralne masti - triacilgliceroli, su uz acetil-oa najznačajniji primjeri estera karboksilnih kiselina. tracilglicerol acetil-oa (acetil-koenzima) Enzimi koji kataliziraju cijepanje biopolimera pomoću molekula vode nazivaju se hidrolaze. U reakcijama hidrolize voda je nukleofil koji istiskuje monomernu jedinicu ili polimerni fragment iz makromolekula, koje se tako cijepaju na osnovne, manje jedinice iz kojih su makromolekule nastale. Reakcije hidrolize su u pravilu egzergone. U reakcije eliminacije ubrajaju se i reakcije dekarboksilacije ili dezamiacije. Na slici je prikazana reakcija dekarboksilacije u kojoj iz piruvata nastaje produkt acetaldehid uz izdvajanje (eliminaciju) 2. 8

U reakcijama eliminacije osim vode može doći i do izdvajanja atoma vodika, npr. kod reakcija sa slobodnim radikalima. Slobodni radikal je atom ili molekula koja ima nespareni elektron te je zbog toga u pravilu vrlo reaktivna kemijska vrsta. Biološki važan primjer reakcije sa slobodnim radikalima je tzv. lipidna peroksidacija (LP). Lipidna peroksidacija je lančana reakcija. Karakteristika svih lančanih reakcija je da se događaju u više koraka. Prvi korak je homolitičko cijepanje pri čemu nastaju radikali. U biološkom sustavu nastajanje radikala može potaknuti povišena temperatura, apsorpcija elektromagnetskog zračenja ili oksidacijsko-redukcijske reakcije koje se događaju tijekom normalnih fizioloških procesa ili metabolizmom egzogenih kemijskih tvari. Nakon inicijacije slijedi napredovanje reakcije ili progredacija. Završni korak reakcije je zaustavljanje reakcije ili terminacija. Najčešće lančana reakcija završava spajanjem slobodnih radikala pri čemu nastaje stabilan (ili stabilniji) produkt. U reakciji lipidne peroksidacije, neposredno nakon nastanka, slobodni hidroksilni radikal (. H) izdvaja iz nezasićene masne kiseline, atom vodika s atoma ugljika u susjedstvu dvostruke veze i stvara novi radikal. Reakcije LP događaju se u biološkim membranama i ako se na samom početku ne zaustave djelovanjem antioksidansa, dovest će do oštećenja membrana što ima za posljedicu djelomični ili potpuni gubitak njihove fiziološke funkcije. brambeni mehanizam organizma od djelovanja slobodnih radikala su antioksidansi, molekule koje su prisutne u svim stanicama i izvanstaničnim tekućinama. Najčešći antioksidansi su: vitamini, A ili E, polifenoli, mokraćna kiselina, peptidi poput glutationa, dok enzimi kao što su katalaza, superoksid-dizmutaza ili glutationperoksidaza kataliziraju reakcije razgradnje oksidirajućih vrsta (slobodnih radikala i drugih oksidansa poput H 2 2 ). H H H H 3 1 H H H 2 H H H H 3 2 2 H H H H H 3 Na slici desno je shematski prikazana reakcija napredovanja LP: 1. oduzimanje vodika iz nezasićene masne kiseline; 2. stvaranje peroksidnog radikala; 3. oduzimanje drugog vodika iz masne kiseline; 4. stvaranje novog radikala uz pomoć Fe 2+ ; 5. nastajanje reaktivnog aldehida i radikala. H 3 LH L H 2 H H H H 3 L 4 Fe 2+ Fe 3+ H H H H H 3 + H - 5 H H H H + H 3 Literatura: 1. V. Hankonyi; rganska kemija za studente medicine, Zagreb 1996. 2. J. M. Berg, J. L. Tymoczko, L. Strayer, Biochemistry, sixth edition, New York, 2006. 3. P. Karlson; Biokemija za studente kemije i medicine, Školska knjiga, Zagreb, 1993. 4. D. L. Nelson, M. M. ox; Lehninger Principles of Biochemistry, New York, Worth Publishers, 2000. 5. T. Mc Kee, J. R. Mc Kee; Biochemistry, WB, Publishers, 1996. 9