Hemostaza i zgrušavanje krvi Doc. dr. Darija Baković Kramarić Zavod za fiziologiju Medicinski fakultet u Splitu
hemostaza zaustavljanje krvarenja 1) grč žile 2) stvaranje trombocitnog čepa 3) stvaranje ugruška (zgrušavanje krvi) 4) urastanje vezivnog tkiva u ugrušak (trajno)
Stezanje žile odmah po njenom pucanju ili presijecanju živčani refleks, lokalni miogeni spazam i lokalni humoralni čimbenici (trombociti tromboksan A 2 i oštećeno tkivo) veće oštećenje jači grč (rez/gnječenje) traje više minuta, pa i sati
Stvaranje trombocitnog čepa često (1000x na dan); za zatvaranje sitnih razdora trombociti krvne pločice (1-4 μm, nastaju iz megakariocita, 150-300 x 10 9 ) nemaju jezgru i ne mogu se dijeliti
Funkcionalna svojstva 1) molekule aktina i miozina, trombostenin kontraktilnost 2) ostaci endoplazmatske mrežice i Golgijeva aparata enzimi i ioni kalcija 3) mitohondriji i enzimatski sustavi ATP 4) enzimi za sintezu prostaglandina 5) faktor stabilizacije fibrina 6) čimbenik rasta endotelne stanice, glatki mišić i fibroblasti
glikoproteinski omotač prianjanje uz oštećena područja krvne žile (kolagen) fosfolipidi aktivne strukture; poluvijek 8-12 dana; tkivni makrofazi ih uklanjaju (2/3 u slezeni)
trombociti u dodiru s kolagenskim vlaknima stijenke krvne žile posve promjene svojstva 1) počnu bubriti 2) poprimaju nepravilne oblike, izdanci 3) kontrakcija kontraktilnih bjelančevina 4) otpuštanje zrnaca s aktivnim čimbenicima 5) postaju ljepljivi 6) luče ADP i tromboksan A 2 aktivacija drugih trombocita
Vezivna organizacija ili otapanje 1) u ugrušak prodiru fibroblasti koji stvore vezivno tkivo u cijelom ugrušku (čimbenik rasta) 2) otapanje ugruška (ukoliko je krv istekla u tkivo, na nepoželjna mjesta)
Mehanizam zgrušavanja krvi više od 50 tvari, prokoagulancije, antikoagulancije (ravnoteža!) 1) prekidanje žile ili oštećenje krvi složena kaskada kemijskih reakcija aktivator protrombina 2) protrombin trombin 3) trombin (enzim) pretvara fibrinogen u fibrinske niti
Pretvorba protrombina u trombin stvaranje aktivatora protrombina + Ca (korak koji ograničuje zgrušavanje) za 10-15 s polimerizacija fibrinogena u fibrinske niti važna uloga trombocita (oslobadaju faktor stabilizacije fibrina,vezivanje protrombina)
Protrombin i trombin protrombin α 2 -globulin (68700, 0,15 g/l), stvara se u jetri, potreban vitamin K, u krvi ga ima dostatno za jedan dan trombin 33700
Fibrinogen fibrinogen 340000, 1-7 g/l, stvara se u jetri, velika masa onemogućuje prijenos u međustaničnu tekućinu (koja se ne zgrušava) trombin odcjepljuje 4 peptida od fibrinogena i stvara fibrinski monomer automatska polimerizacija fibrin
u početku nekovalentne vodikove veze faktor stabilizacije fibrina (iz plazme i trombocita) aktivira ga trombin kovalentno vezivanje fibrinskog monomera
Krvni ugrušak mrežica fibrinskih niti, krvne stanice, trombociti, plazma prianjanje mrežice za oštećene žile
Retrakcija ugruška. Serum nakon nekoliko minuta započne za 20-60 min iz ugruška se istisne tekućina (serum) neophodnost trombocita (trombostenin, aktin i miozin; Ca) začarani krug pozitivna povratna sprega
Započinjanje zgrušavanja stvaranje aktivatora protrombina započinjanje zgrušavanja: 1) ozljeda žilne stijenke i okolnih tkiva 2) ozljeda krvi 3) dodir krvi s oštećenim endotelnim stanicama ili s kolagenom (i dr.) stvaranje aktivatora protrombina (faktori zgrušavanja): 1) vanjski put (1) 2) unutarnji put
Vanjski put zgrušavanja krvi oštećenje stijenke ili tkiva: 1) otpuštanje tkivnog faktora (tkivnog tromboplastina) fosfolipidi (membrane) i lipoproteinski kompleks (proteolitički enzim) 2) aktivacija faktora X lipoproteinski kompleks se spaja s faktorom VII i u prisutnosti Ca 3) aktivirani faktor X se spaja s fosfolipidima (tkivni faktor i trombociti) i s faktorom V kompleks aktivator protrombina
!
Unutarnji put zgrušavanja krvi ozljeda krvi ili njezino izlaganje kolagenu: 1) ozljeda krvi aktivacija faktora XII i oslobađanje trombocitnih fosfolipida (lipoprotein trombocitni faktor 3) 2) aktivacija faktora XI od strane faktora XII, potreban i kininogen velike molekularne mase, ubrzava je prekalikrein 3) aktivacija faktora IX od strane aktiviranog faktora XI
4) aktivacija faktora X od strane aktiviranog faktora IX, aktiviranog faktora VIII, trombocitnim fosfolipidima i faktorom 3 (faktor VIII nedostaje u klasičnoj hemofiliji) 5) korak istovjetan vanjskom putu aktiviran faktor X, faktor V i trombocitni fosfolipidimi stvaraju kompleks aktivator protrombina
Uloga iona Ca potrebni za odvijanje ili ubrzavanje svih stadija zgrušavanja krvi (osim prva dva unutarnjeg puta) rijetko u organizmu toliko padne da izazove poremećaj po vađenju se može iskoristiti (vezanjem za citrate ili precipitacija s oksalatima)
Međudjelovanje vanjskog i unutarnjeg puta pri oštećenju krvne žile djeluju istodobno vanjski put može biti eksplozivan djeluje već za 15 s unutarnji sporiji 1-6 min
Sprječavanje zgrušavanja krvi intravaskularne antikoagulancije 1) glatkoća endotela 2) sloj endotelnog glikokaliksa (mukopolisaharid) odbija faktore zgrušavanja i trombocite 3) bjelančevina trombomodulin veže trombin (odstranjenje trombina i aktivacija proteina C koji inaktivira faktore V i VIII)
Antitrombinski učinci 1) fibrinske niti (85-90% trombina u ugrušku hvataju; sprječavanje širenja ugruška) 2) antitrombin III (α-globulin, kofaktor antitrombin-heparin, tijekom 12-20 min)
Heparin snažna antikoagulancija, mala koncentracija u krvi; velika primjena u medicini konjugirani polisaharid s jakim negativnim nabojem sam ima slab ili nikakav učinak 100-1000x pojačava učinak antitrombina III osim trombina uklanja i faktore XII, XI, X i IX stvaraju ga bazofilni mastrociti (česti u jetri i plućima otapanje ugrušaka)
Otapanje ugruška plazmin u plazmi se nalazi plazminogen (profibrinolizin) aktivacija plazmin (fibrinolizin) nalik tripsinu; probavlja fibrinske niti fibrinogen, faktore V, VIII, XII
Aktivacija plazminogena oštećena tkiva i žilni endotel tkivni aktivator plazminogena (t-pa) ponovno otvaranje mnogih malih žila u kojima su ugrušci zaustavili protok
Stanja s obilnim krvarenjima 1) krvarenje zbog manjka vitamina K 2) hemofilija 3) trombocitopenija (manjak trombocita)
Krvarenje zbog manjka vitamina K uz nekoliko iznimaka svi faktori nastaju u jetri hepatitis, ciroza manjak vitamina K: protrombin, faktori VII, IX, X, protein C sintetiziraju ga bakterije u crijevima (novorođenčad, nedostatak žuči operacije)
Hemofilija bolest krvarenja; gotovo isključivo u muškaraca u 85% slučajeva poremećaj ili nedostatak faktora VIII (hemofilija A ili klasična) u 15% slučajeva faktor IX recesivno nasljeđivanje na X kromosomu (žene prenosioci)
krvarenje različito izraženo faktor VIII se sastoji od dva dijela: mani dio (230000) klasična hemofilija veći dio (milijuni) von Willebrandova bolest liječenje primjena faktora VIII (skupo, opasnosti)
Trombocitopenija smanjen broj trombocita u krvi obično krvarenje iz brojnih malih venula ili kapilara mala točkasta krvarenja trombocitopenijska purpura krvarenje ispod 50 x 10 9 /L (10 x 10 9 /L smrtonosno) u većini idiopatska trombocitopenija (protutijela, autoimunost) splenektomija
Tromboembolijska stanja tromb abnormalni ugrušak u krvnoj žili embolusi slobodno ploveći trombi sistemska i plućna embolija uzroci: 1) hrapava endotelna površina krvne žile (arterioskleroza, infekcija ili trauma) 2) spor protok krvi (povećanje koncentracije prokoagulancija)
Primjena t-pa t-pa dobiven genskim inženjerstvom selektivna primjena kateterom potrebno brzo djelovanje (unutar 1 h) streptokinaza aktivira plazminogen u plazmin (stvaraju je neke vrste β- hemolitičkih streptokoka)
tromboza femoralne vene i masivna plućna embolija (nepokretno ležanje u krevetu, uz podizanje nogu, u 1/10 bolesnika masivna plućna embolija) diseminirano intravaskularno zgrušavanje aktivacija mehanizama zgrušavanja u većim područjima (prisustvo velikih količina ozljeđenog ili mrtvog tkiva septični šok (endotoksini), paradoksalno krvarenje)
Antikoagulancije za kliniku 1) heparin (od životinja, gotovo čisti; 0,5-1 mg/kg, trajanje 1,5-4 h) 2) kumarini (vafarin) smanjuju protrombin i faktore VII, IX i X potiskuju njihovo stvaranje u jetri (kompeticija s vitaminom K), djelovanje nakon nekoliko sati, traje 1-3 dana
Sprječavanje zgrušavanja izvan tijela u staklenoj epruveti zgrušavanje za 6 min u silikonskoj epruveti više od 1 h (sprječavanje kontaktne aktivacije trombocita i faktora XII) dodavanje heparina (stroj srce-pluća, hemodijaliza) oksalati (toksični), citrati (tetanija, smrt u grčevima)
Testovi zgrušavanja vrijeme krvarenja nakon uboda 1-6 min vrijeme zgrušavanja uzimanje krvi u čistu staklenu epruvetu, uz prevrtanje svakih 30 s 6-10 min protrombinsko vrijeme ili određivanje samih faktora zgrušavanja