ANTINEOPLASTICI NEOPLAZME

Σχετικά έγγραφα
BETA ADRENERGIČKI BLOKATORI

MEHANIZMI DEJSTVA LEKOVA NA MOLEKULARNOM NIVOU

Aminokiseline. Anabolizam azotnihjedinjenja: Biosinteza aminokiselina, glutationa i biološki aktivnih amina

ENZIMI KAO CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA. Enzimi kao ciljna mesta dejstva lekova

Farmacija i njena uloga u leĉenju tumora

SEKUNDARNE VEZE međumolekulske veze

virusi - virion Faze u razvoju virusne infekcije:

CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA

8-OKSO-5-TIA-1-AZABICIKLO[4.2.0]OKTEN-2

RECEPTORI KAO CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA. Kako se prenose informacije u organizmu? Predavač: Doc. dr Slavica Erić FARMACEUTSKA HEMIJA 1

Mehanizmidejstvaenzima. Himotripsin

Kiselo bazni indikatori

3. razred gimnazije- opšti i prirodno-matematički smer ALKENI. Aciklični nezasićeni ugljovodonici koji imaju jednu dvostruku vezu.

A L D O L N A R E A K C I J A

ANTIMIKROBNI LEKOVI -ANTIBIOTICI-

NOMENKLATURA ORGANSKIH SPOJEVA. Imenovanje aromatskih ugljikovodika

Supstituisane k.k. Sinteza Aminokiseline Biodegradabilni polimeri Peptidi. Industrijska primena Aminokiseline Stočarstvo Hiralni katalizatori

STVARANJE VEZE C-C POMO]U ORGANOBORANA

ОРГАНСКA ХЕМИЈA ХАЛОГЕНАЛКАНИ

Dobrodošli na predavanje. Molekulski mehanizam delovanja lekova. Cilj:

VODA ELEKTROLITI I ACIDO-BAZNA RAVNOTEŽA...

Osnovne karakteristike 3-D strukture molekula DNK i RNK

Delotvornost aktivnih biljnih principa trenutna dostignuća

Osnovni primer. (Z, +,,, 0, 1) je komutativan prsten sa jedinicom: množenje je distributivno prema sabiranju

ALFA ADRENERGIČKI BLOKATORI

SEMINAR IZ KOLEGIJA ANALITIČKA KEMIJA I. Studij Primijenjena kemija

Kaskadna kompenzacija SAU

RASTVORLJIVOST LEKOVA

ISPITNA PITANJA ZA USMENI DIO ISPITA

C C C C C C C C C C C C H C CH 2 H 3 C H. Br C CH 2. 1 konjugovane 2 izolovane 3 kumulovane C=C veze. C=C veze. C=C veze. 1,3-cikloheksadien

INTELIGENTNO UPRAVLJANJE

PITANJA ZA USMENI ISPIT IZ BIOHEMIJE

MATRICE I DETERMINANTE - formule i zadaci - (Matrice i determinante) 1 / 15

CIKLUS LIMUNSKE KISELINE (CLK)

-NH 3. Degradación de aminoácidos. 1) Eliminación del NH 3. 2) Degradación de esqueletos carbonados. Ac. grasos c. cetónicos glucosa.

DIURETICI PODELA DIURETIKA PREMA MEHANIZMU DEJSTVA PODELA:

Pismeni ispit iz matematike Riješiti sistem jednačina i diskutovati rješenja sistema u zavisnosti od parametra: ( ) + 1.

Eliminacijski zadatak iz Matematike 1 za kemičare

Zadaci sa prethodnih prijemnih ispita iz matematike na Beogradskom univerzitetu

FTN Novi Sad Katedra za motore i vozila. Teorija kretanja drumskih vozila Vučno-dinamičke performanse vozila: MAKSIMALNA BRZINA

Implementacija HE4 i ROMA indeksa u Klinici za tumore Centru za maligne bolesti KBCSM

Kardiotonični glikozidi

SADRŽAJ PREDMETA PREDAVANJA ~ PRINCIPI HEMIJSKE RAVNOTEŽE ~ KISELINE, BAZE I SOLI RAVNOTEŽA U VODENIM RASTVORIMA ~ RAVNOTEŽA U HETEROGENIM SISTEMIMA

ADICIJA AMINA NA KARBONILNU GRUPU. AldehIdi i ketoni

Kvantitativni odnosi strukture i dejstva

HORMONSKA REGULACIJA METABOLIZMA

Teorijske osnove informatike 1

STEROIDI. Koja jedinjenja imaju steroidnu strukturu? Od koliko i kojih ciklusa se sastoji steroidno jezgro?

Dinamika strukture DNK helix coil (razvijeni niz) prelazi. Reakcije baza: mutacije/oštećenja DNK

S t r a n a 1. 1.Povezati jonsku jačinu rastvora: a) MgCl 2 b) Al 2 (SO 4 ) 3 sa njihovim molalitetima, m. za so tipa: M p X q. pa je jonska jačina:

Apsolutno neprekidne raspodele Raspodele apsolutno neprekidnih sluqajnih promenljivih nazivaju se apsolutno neprekidnim raspodelama.

KVANTITATIVNI ODNOSI STRUKTURE I DEJSTVA LEKOVA

3.1 Granična vrednost funkcije u tački

DIURETICI PODELA DIURETIKA PREMA MEHANIZMU DEJSTVA PODELA:

Hormoni ženskog reproduktivnog sistema

Iskazna logika 3. Matematička logika u računarstvu. novembar 2012

REAKCIJE ADICIJE. Karakteristične reakcije adicije su adicije na alkene

TRANSLACIJA. Doc. dr Snežana Marković

IspitivaƬe funkcija: 1. Oblast definisanosti funkcije (ili domen funkcije) D f

Računarska grafika. Rasterizacija linije

18. listopada listopada / 13

ÂÓÈÎ ÁÈ ÙÔ K ÙÙ ÚÔ 1 Ô KÂÊ Ï ÈÔ 1.1 E Ë Î ÙÙ ÚˆÓ ÚÔÎ Ú ˆÙÈÎ Î ÙÙ Ú

numeričkih deskriptivnih mera.

PROTEINI kao ciljna mesta dejstva leka

Betonske konstrukcije 1 - vežbe 3 - Veliki ekscentricitet -Dodatni primeri

Endokrini pankreas-insulin i glukagon. Lekovi za lečenje dijabetes melitusa-insulini i oralni antidijabetici

ELEKTROTEHNIČKI ODJEL

REAKCIJE ELIMINACIJE

2 tg x ctg x 1 = =, cos 2x Zbog četvrtog kvadranta rješenje je: 2 ctg x

Pismeni ispit iz matematike GRUPA A 1. Napisati u trigonometrijskom i eksponencijalnom obliku kompleksni broj, zatim naći 4 z.

Nukleinske kisline. ribosomska informacijska prenašalna

IZVODI ZADACI ( IV deo) Rešenje: Najpre ćemo logaritmovati ovu jednakost sa ln ( to beše prirodni logaritam za osnovu e) a zatim ćemo

Ugljeni hidrati. Uvod. masti, belančevine CO 2. O + hν + hlorofil fotosinteza + H 2. glukoza. skrob. ishrana. ishrana glikogen. celuloza.

Sekundarne struktura proteina Fibrilni proteini

1. Mehanizmi antihipertenzivnog delovanja tijazidnih diuretika su: 4. Hipotenzivni efekat inhibitora angiotenzin konvertaze posledica je :

Ciklus limunske kiseline-1 KOMPLEKS PIRUVAT DEHIDROGENAZE

Osnove organske hemije. Halogenalkani (alkil-halogenidi) Aril-halogenidi

HEMIJSKA VEZA TEORIJA VALENTNE VEZE

O ili S kao nukleofili-acetali, ketali i hidrati (Adicija alkohola, vode, adicija tiola)

BIOREGULATORI 13.XII.2016.

LANCI & ELEMENTI ZA KAČENJE

OM2 V3 Ime i prezime: Index br: I SAVIJANJE SILAMA TANKOZIDNIH ŠTAPOVA

UNIVERZITET U NIŠU ELEKTRONSKI FAKULTET SIGNALI I SISTEMI. Zbirka zadataka

SISTEMI NELINEARNIH JEDNAČINA

Zavrxni ispit iz Matematiqke analize 1

PARNA POSTROJENJA ZA KOMBINIRANU PROIZVODNJU ELEKTRIČNE I TOPLINSKE ENERGIJE (ENERGANE)

Novi Sad god Broj 1 / 06 Veljko Milković Bulevar cara Lazara 56 Novi Sad. Izveštaj o merenju

Strukture podataka i algoritmi 1. kolokvij 16. studenog Zadatak 1

Trigonometrija 2. Adicijske formule. Formule dvostrukog kuta Formule polovičnog kuta Pretvaranje sume(razlike u produkt i obrnuto

M086 LA 1 M106 GRP. Tema: Baza vektorskog prostora. Koordinatni sustav. Norma. CSB nejednakost

Elementi spektralne teorije matrica

5. Karakteristične funkcije

41. Jednačine koje se svode na kvadratne

POTPUNO RIJEŠENIH ZADATAKA PRIRUČNIK ZA SAMOSTALNO UČENJE

DIMENZIONISANJE PRAVOUGAONIH POPREČNIH PRESEKA NAPREGNUTIH NA PRAVO SLOŽENO SAVIJANJE

Pošto pretvaramo iz veće u manju mjernu jedinicu broj 2.5 množimo s 1000,

Ćelijska signalizacija

Konstruisanje. Dobro došli na... SREDNJA MAŠINSKA ŠKOLA NOVI SAD DEPARTMAN ZA PROJEKTOVANJE I KONSTRUISANJE

IMOBILIZACIJA AKTIVNIH TVARI ZA BIOLOŠKO PREPOZNAVANJE

BIOTRANSFORMACIJA (METABOLIZAM) LEKOVA

Transcript:

ATIEPLASTII EPLAZME ZDRAVE ĆELIJE Biohemijska kontrola rasta i diferencijacije ćelija stimulisanje rasta faktori rasta apoptoza (programirana smrt ćelije) KAERGEE ĆELIJE ekontrolisan rast i deoba ćelija -utrošak energije, gubitak strukture i funkcije ćelije -poremećaji u regulaciji apoptoze Uzroci kancera -hemijski, okruženje, virusi, mutageneza -aberacije u ekspresiji protoonkogena onkogeni kancer 1

DEBA ĆELIJE G 0 faza faza mirovanja G1 faza presintetska faza (produkcija enzima za sintezu nukleinskih kiselina) S-faza - sinteza nukleinskih kiselina, 10-20 h G2-faza produkcija RK, kritičnih enzima, mitotičkih enzima, do 10 h (period izmeñu S-faze i ćelijske deobe) M-faza mitoza ćelije (0.5-1 h ) antineoplastici specifični za odreñenu fazu ćelijskog ciklusa: antimetaboliti (S-faza), antimitotici (M-faza) - administracija antineoplastika u osetljivoj fazi ćelijskog ciklusa antineoplastici nespecifični za ćelijski ciklus (alkilujući agensi, većina antineoplastičnih antibiotika) primena u bilo kojoj fazi tumori kod kojih se ćelije brzo dele (agresivni tumori) najosetljiviji na dejstvo antineoplastika sporo rastući tumori, veliki tumori mala efikasnost antineoplastika metastaze, TM karakterizacija, faze I-IV TERAPIJA KAERA terapija kancera: operacija, zračenje, antineoplastici, imunomodulatori ATIEPLASTIK protiv novog rasta MEAIZAM ITTKSIČG DEJSTVA interferencija u sintezi ćelije ili funkciji RK, DK i proteina -toksičnost antineoplastika IDEALA ATIEPLASTIK specifičan za tkivo (deluje samo na obolelo tkivo ili fiziološki sistem) specifičan za ćeliju (deluje samo na maligne ćelije) TKSIČST ATIEPLASTIKA (mehanizam toksičnosti): -na zdrave ćelije koje se ubrzano dele (GIT, kosa, koža, koštana srž) - specifična toksičnost 2

PDELA ATIEPLASTIKA (MEAIZAM DEJSTVA I PREKL) alkilujući agensi (nitrogen mustardi, aziridini, epoksidi, derivati nitrozouree, hidrazini, kompleksi platine, α,β-nezasićeni ketoni i dr.) antimetaboliti (antagonisti folne kiseline, pirimidinskih i purinskih baza i dr.) antibiotici (bleomicin, antraciklini, mitomicin i dr.), alkaloidi (vinka alkaloidi, kolhicin) i drugi biljni proizvodi (glikozidi), steroidi (glikokortikoidi i seksualni hormoni) i antihormoni ostali citostatici (enzimi, imunobiloški preparati, interferoni i dr). 3

PDELA ATIEPLASTIKA (ILJA MESTA DEJSTVA) nukleinske kiseline (DK, RK) specifični enzimi mikrotubule receptori hormona/faktora rasta UKLEISKE KISELIE Mehanizmi dejstva hemoterapeutika koji deluju na DK: Alkilujući agensi Interkalatni agensi štećenje DK 4

ALKILUJUĆI AGESI -alkilovanje nukleofilnih baza ( 6 i 7 položaj guanina) -mono- i bifunkcionalni agensi -inhibicija replikacije DK smrt ćelije S iperit 2 guanin ITRGE MUSTARDI ITRZUREE PRKARBAZIDI - 2 2 3 R 2 sporo + 3 R u - brzo R + + 3 2 2 : u Alkilujući agensi koji deluju po S1 mehanizmu (alkil i aril nitrogen mustardi) Alklujući agensi koji deluju po S2 mehanizmu (epoksidi, aziridini, metansulfonati, derivati nitrozoureje i drugi ALKILUJUĆI AGESI - mehanizam dejstva nitrogen mustardi-bis(β-haloalkil) amini -degradacija aziridinijum jona (--) u vodenom okruženju, stvaranje neaktivnog dehalogenovanog diola puferovani slabo kiseli rastvori stabilizuju mustard 5

ITRGE MUSTARDI - SAR R Bis-β-haloalkil amin R-alifatičan -alkil R - donori elektrona, povećava se nukleofilni karakter elektronskog para -δ + β brzo i nespecifično podleže napadu, reaguje sa DK i drugim u grupama u enzimima i membranskim receptorima reakcija je brza, nije specifična za ćelije i tkiva, ozbiljni neželjeni efekti, velika toksičnost R-aromatičan -fenil R - konjugacija sa mustarda, stabilizacija jonskog para -smanjena brzina u napada -kontrolisana reaktivnost, per os povećana selektivnost na tkiva stabilnost u vodenom rastvorima (puferovani ili slabo kiseli rastvori, protonovan ) SPEIFIČI ITRGE MUSTARDI + R 3 mehloretamin -jedini alifatični mustard na US tržištu -očkinsova bolest (MPP-vinkristin, prokarbazin, prednizon) -IV i I u obliku soli -brza reaktivnost na ćelijske u (inter i intra ukrštanje DK) -velika toksičnost, neželjeni efekti: muka, povraćanje, mijelosupresija (limfocitopenija i granulocitopenija), alopecija, mijelogena leukemija -primena kod kancera krvi -R=, nerastvoljiv u vodi - R=, neaktivan hlorambucil -hlorambucil razdvojena od Ar -primena kod hroničnih leukemija -R (buterna kiselina) modifikuje rastvorljivost i metabolizam (aktivan metabolit nastaje kao proizvod β-hidroksilacije - mustard fenilsirćetne kiseline) -dodir sa kožom, neutralizacija sa %a 2 S 2 3 6

SPEIFIČI ITRGE MUSTARDI bendamustin -stabilniji hidroksi metabolit, ne transformiše se do analoga sirćetne kiseline SPEIFIČI ITRGE MUSTARDI 2 2 melfalan -specifičan transport (L-Phe) -oralno aktivan, nepredvidiva apsorpcija, -formulacija za IV primenu- rizik od neželjenih efekata -konjugacija sa fenil R, sporije formiranje aziridinijum jona, manja reaktivnost-veća mogućnost distribucije u tumorsku ćeliju -manje toksičnih efekata: smanjena muka i povraćanje, mijelosupresija, leukemija -glutation-s-transferaza sistem za detoksikaciju ćelije -melfalan-s kompleks inaktivan proizvod 7

SPEIFIČI ITRGE MUSTARDI prolek 3 estramustin -dizajniran kao prolek, ne dolazi do stvaranja aziridinijum jona pre hidrolize, stabilizovan zbog ( I) karbonilne grupe -per os primena -nedovoljna hidroliza za stvaranje mustarda u biosredini (ne hidrolizuje nakon vezivanja za estrogene receptore) -protein nosač za estradiol selektivno distribuira lek u steroid-zavisne tumore prostate -mehanizam dejstva: antimitotik (mikrotubule) -ne može se koristiti za estrogen-zavisne tumore -osloboñen estradiol-povećanje krvnog pritiska, infarkt miokarda, hepatotoksičnost SPEIFIČI ITRGE MUSTARDI prolek P ciklofosfamid P ciklofosfamid ciklofosfamid 2 2 2 2 2 - P + 2 2 aziridinijum jon fosfamid mustarda aktivacija YP2B6: pre ulaska u ćeliju P 2 2 2 2 karbinolamin -oštećenje ćelija bubrega i bešike -fatalne hemoragije aziridinijum jon fosforamid mustarda mala hepatotoksičnost, alkohol dehidrogenaza u jetri metaboliše ciklofosfamid 2 - P 2 2 2 2 2 akrolein - + 2 hloracetaldehid YP3A4 -nefrotoksičan -neurotoksičan -alkilacija ćelijskih proteina 2 2 P 2 2 2 aldoforamid 2 2 2 P 2 2 fosforamid mustard fosforamid mustard pk-4.3, anjonski oblik 8

MESA Mesna (natrijum-2-merkaptoetansulfonat) za detoksikaciju akroleina SPEIFIČI ITRGE MUSTARDI P -za testikularne kancere ifosfamid -spora metabolička aktivacija, veće doze -veća količina hloracetaldehida (nefron) -veći rizik za toksičnost (bubrezi i bešika) -rastvorjiviji u vodi (konc. u bubrezima) -akrolein -jače doze u odnosu na ciklofosfamid za postizanje istog antineoplastičnog efekta -S toksičnost 9

AZIRIDII P Trietilenemelamin (2,4,6-tris(1-aziridinil) -1,3,5-triazin, TEM) S P Trofosfamid (,,3-tris(2-hloretil)tetrahidro-2-1,3,2-oksaza fosforin-2-amin-oksid) P Trietilentiofosforamid (1,1,1 -fosfinotioilidintriaziridin, Tiotepa) ITRZUREE Degradacija metilnitrozouree 3 2 2 3 + diazohidroksid izocijanska kiselina + 3 + 2 metilkarbonijum jon + - 3 + - metildiazonijum jon citotoksični elektrofili alkilovanje nukleofila 10

ITRZUREE karmustin lomustin 3 streptozocin -za očkinsov limfom, multipli mijelom -karmustin lipofilan, IV (10% etanol), implantat u S lomustin- per os -trombocitopenija, leukopenija hemoragije, masivne infekcije -pulmonarna toksičnost (kasni efekat) -glukopiranoza specifičnost za ćelijska ostrvca -veća rastvorljivost -metastatski karcinomi ostrvca ćelija pankreasa -IV -slabija reaktivnost (bez 2-hloroetil supstituenta)- retka mijelotoksičnost -renalna toksičnost kumulativna 2 2 + 2 2 2 2 oksazolidin 2 + + 2 + 2 2 2 + + 2 vinil karbonijum jon vinildiazohidroksid Pretpostavljena razgradnja karmustina hloroetilizocijanat 2 2 + 2 2 3 2-hloretilamin 11

DERIVATI IDRAZIA ( 3 ) 2 3 2 prokarbazin -očkinsova bolest -kombinacija sa nitrogen mustardom, inhibitorom mitoze (vinkristin) i prednizonom -alkilacija RK i DK, inhibicija sinteze novih proteina i DK -metilacija 6 guanin nukleotida - 6 metil guanin, vezivanje za timin -inhibicija monoaminooksidaze potencijalno fatalne lek-lek i lek-hrana interakcije -inhibicija enzima koji učestvuju u metabolizmu alkohola/ upotreba alkohola (crveno lice), -rezistencija: aktivacija 6 alkilguanin DK alkiltransferaze -ireverzibilna aktivacija (gubitak sposobnosti reparacije DK) DERIVATI IDRAZIA Mehanizam aktivacije prokarbazina 3 3 2 oksid. 3 2 R 3 azoprokarbazin + 2 + 3 3 metildilan oksid. 3 2 + metilhidrazin R 2 3 3 Dakarbazin (5-(3,3-dimetil-1-triazenil)-1imidazol-4-karboksamid) 12

METABLIČKA AKTIVAIJA DAKARBAZIA leukopenija, trombocitopenija, hepatotoksičnost ( 7 ) BUSULFA alkilsulfonat hronična mijelogena leukomija IV infuzija ili per os hipoplazija koštane srži i mijelosupresija monoalkilacija i dialkilacija 13

KMPLEKSA JEDIJEJA PLATIE -Pt deficitarna u elektronima -bifunkcionalni kompleksi (2 DK u) -2 guanina ili guanin i adenin -ukrštanja u lancu i izmeñu lanaca -Pt (II), klinička faza Pt (IV) -koordinacija vezanih DK baza, cis, promena konformacije DK -ireverzibilno vezivanje u sa Pt -jon-dipol veze DK-Pt kompleksa sa fosfatima DK isplatin -veoma aktivan -kratko poluvreme života -nefrotoksičan (diuretici, a 2 S 2 3 u renalnim tubulama) -mijelosupresija i ototoksičnost -reakcija sa Al, fotosenzitivan Pt Karboplatin 3 3 (SP-4-2)-diamino[1,1-ciklobutandikarboksilato(2-)-, ]platina -sporije se stvaraju citotoksični radikali, manje potentan -hematološki toksičan -ototoksičan, nefrotoksičan -kod kancera ovarijuma 14

KMPLEKSA JEDIJEJA PLATIE 3 Pt 3 Pt 2 2 oksaliplatin -trans (R,R)-DA, G-G, A-G, G-X-G konformacione razlike kompleksa: oksaliplatin DK (31 0 savijanje DK) cisplatin-dk (60 0 do 80 0 savijanje DK) trans -oksaliplatin-dk kompleks manje prepoznatljiv od proteina reparacije manja REZISTEIJA na lek -manje izražena mutageneza, nefrotoksičnost, hematotoksičnost i ototoksičnost -za hormon-zavisne kancere prostate (ovarijumi, pluća) -Pt (IV) kompleks -per os satraplatin -matabolizam u krvi, 6 metabolita -blaga toksičnost: mijelosupresija (neutropenija i trombocitopenija) ATIBITII Mehanizam antineoplastičnog dejstva antibiotika: -interkalatni agensi -inhibitori topoizomeraze II -slobodni radikali koji kidaju lance DK -alkilovanje DK (mitomicin) 15

ITERKALATI AGESI -upliću se izmeñu parova baza duž DK lanaca -sprečavaju delovanje polimeraza i drugih proteina da vrše svoju funkciju -lekovi odgovarajućeg oblika, planarne strukture ATRAIKLII pšta formula antraciklina 2 R 2 Antraciklinon R 1 R 3 3 R 4 Daunozamin šećer -orjentacija za interkaliranje (blizu guanina i citozina) -inhibicija topoizomeraze II 2 Daunorubicin Doksorubicin R 1 = 3, R 2 =, R 3 =, R 4 = Daunorubicin R 1 = 3, R 2 =, R 3 =, R 4 = Idarubicin R 1 = R 2 = R 3 =, R 4 = Epirubicin R 1 = 3, R 2 =, R 3 =, R 4 = ((8S-cis)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-trideoksi-α-L-liksoheksopiranozil) oksi]- 7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroksi-1-metoksi-5,12-naftacendion) 16

ATRAIKLII Kardiotoksičnost: nedostatak katalaza u srčanom tkivu 2 2 Fentonova reakcija, stvaranje radikala 2 - i - Kumulacija Fe jona Primena sa deksrazoksanom (antioksidans, helator Fe) -oksid sintaze, ciljno mesto za smanjenje kardiotoksičnosti Mijelosupresija, mukozitis hemoragije, alopecija, mučnina ATRAIKLII Mitoksantron elimfatična leukemija, kancer prostate Antracendion, ne sadrži šećer Interkalacija DK i inhibicija topoizomeraze II Stabilnost hinoskog prstena (intramolekulske -veze) -rezistentan na ADP/YP450 reduktaze-ne stvaraju se radikali -manji rizik od ulceracija, nekroza Mijelosupresija (zavisna od doze) 17

3 3 2 Pirarubicin 3 3 2 2 3 Thr D-Val Pro MeVal Thr D-Val Pro MeVal Sar Sar Daktinomicin (Aktinomicin D) -za čvrste tumore, IV, direktno u tumor -oštećenja tkiva -fotosenzitivan 2 3 Mitomicin -stvaraju se slobodni radikali iz superoksida -aromatizacija indola (izdvaja se metanol) -nekroza kože, pulmonarna toksičnost Interkalacija u DK ATIBITII 2 2 2 R 2 3 2 3 S 3 3 S R = terminalni amin bleomicin Terapija ćelijskih kancera glave i vrata, genitalni karcinomi, očkinsov i neočkinsov limfom smeša prirodnih glikopeptida interkalacija DK, nema inhibicije topoizomeraze II disaharidi, poliamin, imidazol i pirimidin stvaraju helate sa intracelularnim Fe2+, oksidacija do Fe3+, strvaranje slobodnih radikala slobodni radikali kidaju DK lanac (guanin-citozin, guanin-timin) bleomicin hidraze-neaktivan metabolit rizik od renalne toksičnosti (produženje t1/2) helati sa Fe, stvaranje slobodnih radikala, kidanje lanaca DK 18

ATIMETABLITI Supstitucija normalnog metabolita antimetabolitom u biosredini dovodi do strukturnih promena proizvoda i biohemijskih osobina esencijalnih metabolita, značajnih za kompleksne ćelijske procese Kompetitivno vezivanje antimetabolita umesto prirodnog metabolita (supstrata) za aktivni centar enzima, dovodi do promene aktivnosti enzima i njegove biohemijske uloge, Privremeno okupiranje katalitičkog mesta značajnih enzima u različitim fazama deobe ćelije, Inaktivacija enzima. Antimetaboliti koji imaju terapijsku primenu mogu se podeliti na: a) antimetaboliti folne kiseline b) antimetaboliti pirimidinskih baza c) antimetaboliti purinskih baza ATIMETABLITI FLE KISELIE -Folna kiselina tetrahidrofolna kiselina (aktivni oblik) -aktivacija folne kiseline: dihidrofolat reduktaze, timidilat sintetaze i izomeraze -tetrahidrofolna kiselina aktivni folati (prenosioci monokarbonskih struktura) ajznačajnije metaboličke reakcije koje su zavisne od aktivnih folata kao koenzima su: biotransformacija serina u glicin (u prisustvu TFA ), biosinteza timina (u prisustvu 5,10metilen-TFA), metabolizam histidina i biosinteza glutaminske kiseline, biosinteza purina ( u prisustvu formil-tfa i hidroksimetil-tfa), biosinteza holina, metionina. 19

Antimetaboliti folne kisline Folna kiselina [(2-amino-4-hidroksi-6-pteridinilmetil)aminobenzoilglutaminska kiselina] R 1 R 3 2 R 2 aziv R 1 R 2 R 3 Folna kiselina Aminopterin 2 Metotreksat 2 3 Denopterin 3 3 Aminopterin (4-deoksi-4-aminofolna kiselina) Metotreksat (4-deoksi-4-amino-10-metilfolna kiselina; S-740) Inhibitor DFR Parenteralno, a so 3 S 3 Raltitreksed-folatni inhibitor timidilat sintetaze K m aziv 1,1 x 10-7 1,0 x 10-5 folna kiselina dihidrofolna kiselina 6 x 10-10 aminopterin 6 x 10-10 metotreksat 2 Folinska kiselina (Leukoverin) (5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofolna kiselina) 20

UKLEZIDI Dezoksiriboza + baza (purinske i pirimidinske baze) deoksiadenozin ADEZI deoksiagvanin GVAI deoksitimidin TIMI 5-demetiltimin - URAIL deoksicitidin ITZI ATAGISTI PIRIMIDISKI BAZA Pirimidinske baze: uracil [2,4(1,3)-pirimidindion], citozin [4-amino-2(1)- pirimidinon] i timin (5-metil-2,4(1,3)-pirimidindion) 5-fluorouracil FU Ribonukleotid reduktaza Mehanizam aktivacije 5-fluorouracila F PRPP d-ribozo-pp aktivacija ribozo-p 5-fluorouridinmonofosfat FUMP 5-fluorodeoksiuridindifosfat FdUDP F F ATP 5-fluorouridindifosfat FUDP ribozo-pp d-ribozo-p 5-fluorodeoksiuridinmonofosfat FdUMP F F timidilat sintetaza timin 21

1 F F 2 2-deoksiriboza Floksuridin (2'-deoksi-5-fluorouridin; FUDR) -nukleozid fluorouracila -parenteralno Trifluorouridin F 3 Tegafur [5-fluoro-1-(tetrahidro-2-furanil)-2,4- (1,3)-pimidindion; ftorafur] 2 itarabin Arabinoza -epimer riboze itozin arabinozid -ne podleže deaminaciji -prednost u terapiji iklocitidin 2 -veći broj azota -subkutano kod leukoza 5-azacitidin (Azacitidin) (4-amino-1β-D-ribofuranozil-1,3,5-triazin-2(1)-on) 22

ATAGISTI PURISKI BAZA purinske baze: ADEI, GVAI -ATIMETABLITI: struktirne modifikacije u 6 purina, izosterna zamena (8-aza derivati), modifikacije pentoze u 9. S Merkaptopurin (6-merkaptopurin) -dva tautomera: tiookso i tiolni -lipofilne osobine -teško rastvoran u vodi, lako u alkalijama -per os za leukoze 2 S Tiogvanin -derivat gvanina (6 S) -transformacija do bioaktivnog ribonukleotida -inhibicija sinteze DK i RK Pentostatin ATAGISTI PURISKI BAZA Alopurinol (1-pirazolo[3,4-]pirimidin) 2 8-Azaguanin (5-amino-1,4-dihidro-7-1,2,3- triazolo-[4,5-d]pirimidin-7-on) -iz smeše Streptomyces albus -lipofilne osobine 23

ATAGISTI PURISKI BAZA 2 Vidarabin (Adenin arabinozid) l 2 -arabinoza -kompetitivni inhibitor DK polimeraze -i antivirusna aktivnost -rezistencija, povećana koncentracija adribin (2-hlor-2 -deoksiadenozin) -leukoze F 2 Fludarabin (9β-D-arabinofuranozil-2- fluoro-9-purin-6-amin) -2-fluoro vidarabin -kod hronične limfocitne leukemije -inhibira enzime za reparaciju DK BILJI PRIZVDI -prirodni polazni proizvod za polusintezu etopozida i tenipozida -izolovan iz rizoma Podophyllum peltatum -polimorfizam 3 3 3 -lipofilne osobine -uklanjanje bradavica izazvanih virusima Podofilotoksin ([5R-(5α,5aβ,8aα,9α)]-5,8,8a,9-tetrahidro-9-hidroksi-5-(3,4,5-trimetoksi fenil)furo[3,4 :6,7]nafto[2,3-d]-1,3-dioksol-6(5a)-on) 24

3 S 3 3 Etopozid 3 3 Tenipozid β-tenilid -bolje farmakoterapijske osobine od podofilotoksina -inhibiraju enzim topoizomerazu II, u G2 fazi Vinka alkaloidi Vinca rosea (zimzelen): vinkristin vinblastin vindezin 3 3 R 13 Paklitaksel (Taksol) Taxus brevifolia, Taxaceae 10 3 3 3 7 3 3 3 3 -inhibira deobu mitotskog vretena -izrazito lipofilne osobine -infuzija u hidrogenizovanom ricinusovom ulju -leukemija, kancer grlića materice -kombinacija sa doksorubicinom, cisplatinom Taksol Taksoter Docetaksel (taksoter) manje izražena nehematološka toksičnost 25

Derivati pirano[3,4 :6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-9-il estra R 2 R 1 R 3 9 11 12 6 2 5 13 14 5 4 1 Kamptotecin R 1 = R 2 = R 3 = Topotekan R 1 =, R 2 = - 2 ( 3 ) 2, R 3 = Irinotekan R 1 = - 2 5, R 2 =, R 3 = -kamptotecin: hinolinski derivati, izolovan iz kineskog drveta amptotheca sp. -inhibitori enzima topoizomeraze I -irinotekan polusintetski derivat, estar kamptotecina hidroliza estra u biosredini - aktivan metabolit RMI 3 3 3 antagonisti estrogenih receptora hormon-zavisni tumori dojke Tamoksifen ((Z)-2-[4-(1,2-difenil-1-butenil)fenoksi]-,dimetiletan amin) 3 3 Toremifen (Z)-2-[4-(4-hloro-1,2-difenil-1-butenil) fenoksi]-,- dimetiletanamin 26

2 F 3 antagonisti androgenih receptora kanceri prostate Flutamid 3 3 (2-metil--[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]propanamid) F 3 3 S Bikalutamid ((±)--[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4- fluorofenil)sulfonil]-2-hidroksi-2-metilpropanamid) F 3 Antagonista androgenih receptora 3 F 3 ilutamid 2 (5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-trifluorometil)-fenil]-2,4- imidazolidindion) ( 3 ) 3 3 3 Inhibitor 5α-reduktaze Finasterid ((5α,17β)--(1,1-dimetiletil)-3-okso-4- azaandrost-1-en-17-karboksamid) 27

PEPTIDI RMI 5-oxoPro is Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly 2 L-R hormon 5-oxoPro is Trp Ser Tyr D-Leu Leu Arg Pro 2 5 Leuprolid (FS-L antagonist) nonapeptid Steroidni hormoni Testosteronpropionat (androgen, u terapiji karcinoma dojke) Dromostanolonpropionat Progesteron Megestrenolacetat 28

STIMULAIJA IMUG SISTEMA: Interferoni, interleukini 2 IMUSUPRESIVI Azatioprin (Imuran) 3 S (6-[(1-metil-4-nitro-1- imidazol- 5-il)-tio]-1-purin) 3 3 3 Mikofenolna kiselina ((E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6-metoksi-7-metil-3-okso-5- izobenzo furanil)-4-metil-4-heksenoatna kiselina) 3 3 3 MeLeu MeVal Abu MeGly MeLeu D-Ala Ala MeLeu Val MeLeu yclosporin A 29

IIBITRI TUMRSKE AGIGEEZE Angiogeneza: - stvaranje novih krvnih sudova iz postojećih -neovaskularizacija je uslov za rast tumora Faze angiogeneze: -spor rast tumora bez krvnih sudova -oslobañanje faktora rasta -endotelne ćelije, endotelni ćelijski matriks (EM)-kapilari, krvni sudovi iljna mesta: faktori rasta i receptori, enzimi i signalni transmiteri IIBITRI Bcr-abl i Src KIAZA 30