HR P B1 OPIS IZUMA. Područje izuma. Izum je iz područja farmakologije.

Transcript

1 OPIS IZUMA Područje izuma Izum je iz područja farmakologije. Izum se odnosi na farmaceutsku smjesu za kožnu primjenu koja sadrži bar jedan vitamin D ili analog vitamina D i bar jedan kortikosteroid. Točnije, izum se odnosi na farmaceutske smjese koje sadrže dva ili više farmakološki aktivnih spojeva koji su slabo usklađeni s ph optimalne stabilnosti, poželjno, pri čemu navedeni farmakološki aktivni spojevi su bar jedan analog vitamina D i bar jedan kotikosteroid. Stanje tehnike Pri tretiranju određenih bolesti korištenjem kožnih pripravaka, npr. pri tretiranju psorijaze, često je indicirana primjena kombinacijskog tretmana koji uključuje ugradnju dviju ili više različitih farmakološki aktivnih spojeva. Dakle, pri tretiranju npr. psorijaze, uobičajeno je da se koristi kombinirani tretman koji uključuje steroidni spoj, kao što je kortikosteroidni spoj, te analog D vitamina kao što je kalcipotriol, a svaki aktivan spoj je formuliran u odvojenim pripravcima. Dosad nije opisana farmaceutska smjesa koja sadrži kombinaciju analoga vitamina D i topičkog steroida. Štoviše, ova dva tipa spojeva obično imaju ph vrijednosti optimalne stabilnosti koje se međusobno značajno razlikuju, što znači da priređivanje farmaceutskog pripravka koji sadrži steroidni spoj zajedno s analogom D vitamina nije očigledno. Američki patent br.,6,462 odnosi se na topičke farmaceutske smjese koje sadrže određene ksantinske spojeve, a navedene smjese mogu dodatno sadržavati aktivne spojeve, kao što su steroidi i derivati D vitamina. Međutim, nije opisana topička smjesa koja sadrži i steroid i vitamin D ili analog vitamina D ili derivat, niti je opisana metoda priređivanja takve smjese. Sljedeći primjer prikazuje poteškoće s kojima se susreće iskusna osoba koja želi prirediti kombinacijsku smjesu za topičku primjenu koja sadrži vitamin D ili analog vitamina D i topički steroid: Analog vitamina D kalcipotriol, kao i drugi primjeri analoga vitamina D, zahtijevaju ph vrijednost iznad 8 da se postigne maksimalna stabilnost, dok kortikosteroidi kao betametazon (9-fluor-11,17,21-trihidroksi-16-metilpregna-1,4-dien-3,-dion) zahtijevaju ph vrijednost u rasponu 4-6 da se postigne maksimalna stabilnost. Budući da osnovni pomoćni materijali i dodaci koji se standardno koriste za priređivanje topičkih formulacija, kao što su kreme i/ili pomasti, uključuju neku vrstu kisele ili bazične prirode ili reakcijske sposobnosti, pa prema tome nije moguće kombinirati dva aktivna spoja u jednu formulaciju uz zadržavanje dobre stabilnosti aktivnih spojeva. Sukladno tome, liječnici su bili prisiljeni bolesniku omogućiti dvokomponentni režim pri čemu se primjenjuju dvije kreme/pomasti, a svaka sadrži spoj koji je formuliran u svojoj ph vrijednosti maksimalne stabilnosti. Do može dovesti do nesnošljivosti pripravaka pa bolesnik mora, primjerice, primijeniti jednu kremu/pomast ujutro, a drugu uvečer. Nije potrebno reći, u takvim uvjetima je problem bolesnikovo praćenje uputa i točan način primjene doze. Richards, H. L. et al. navodi u J Am Acad Dermatol 1999 Oct; 41 (4):81-3 rezultate ispitivanja s bolesnicima koji boluju od psorijaze i njihove suradnje s liječnikom. On navodi slabo pridržavanje uputa u kroničnim slučajevima, kao što je psorijaza, što predstavlja glavni izazov za zdravstvene profesionalce. trideset devet posto sudionika navelo je da se nije pridržavalo preporučenih uputa liječenja. Skupina koja se nije pridržavala uputa imala je uznapredovalu psorijazu, bila je mlađa i u mlađoj dobi su joj se javili simptomi nego onoj koja se pridržavala uputa. Skupina koja se nije pridržavala uputa navela je da je psorijaza imala veći učinak na njihov svakodnevni život. Prema tome, cilj ovog izuma je da se načini farmaceutska smjesa za kožnu primjenu pri čemu navedena smjesa zaobilazi neadekvatnost dvokomponentnog ili višekomponentnog režima u tretiranju psorijaze ili drugih upalnih kožnih bolesti, uključujući bolesti noktiju. Izradom navedene smjese postiže se značajno poboljšanje kvalitete života za bolesnike koji boluju od psorijaze, posebice za skupinu koja ne slijedi terapijske upute, koja pokazuje veću uznapredovalost psorijaze, koja je mlađa i koja je bila mlađa kada su se pojavili simptomi bolesti. Rješenje tehničkog problema s primjerima izvođenja Da bi se prevladali gore navedeni problemi, ovaj izum definira farmaceutsku smjesu za kožnu primjenu, pri čemu se navedena smjesa sastoji od prva farmakološki aktivne komponente A koja sadrži bar jedan vitamin D ili analog vitamina D te drugu farmakološki aktivnu komponentu B koja se sastoji od bar jednog kortikosteroida. 2

2 Opis izuma Kao prva farmakološki aktivna komponenta A poželjno se koristi spoj koji je odabran iz skupa kojega sačinjavaju seokalcitol; kalcipotriol; kalcitriol; takalcitol, maksakalcitol; parikalcitol; falekalcitriol; 1α,24S-dihidroksi vitamin D2 i 1(S),3(R)-dihidroksi-(R)-[((3-(2-hidroksi-2-propil)fenil)-metoksi)-metil]-9,-seco-pregna-(Z),7(E),(19)-trien, te njihove smjese. Poželjnije, analozi vitamina D odabrani su iz skupa kojega sačinjavaju kalcipotriol, kalcitriol, takalcitol, maksakalcitol te 1(S),3(R)-dihidroksi-(R)-[((3-(2-hidroksi-2-propil)-fenil)-metoksi)-metil]-9,-seco-pregna-(Z),7(E),(19)-trien, kao i njihove smjese. Sintetski analozi D vitamina koji se nalaze u smjesama sukladno ovom izumu su poželjniji u odnosu na prirodne D vitamine ili derivate D vitamina, jer terapeutski učinak ovih posljednjih može biti manje selektivan u tretiranju kožnih bolesti kao što je psorijaza. Primjeri spojeva vitamina D, bez ograničenja, koji predstavljaju farmakološki aktivnu komponentu A, su sljedeći: alfakalcidol; 1α-hidroksi-vitamin D2; 1α-hidroksi-vitamin D; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(-etil--hidroksi-1-heptil)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(6-hidroksi-6-metil-1-heptil)-9,-secopregna-(2),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(6-hidroksi-6-metilhept-1(E)-en-1-il-9,)-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(6-etil-6-hidroksi-1-oktil)-9,)-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(7-hidroksi-7-metil-1-oktil)-9,)-secopregna-(2),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(7-hidroksi-7-metilokt-1 (E)-en-1-il-9,)-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(6'-metil-1'-heptil)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(S)-('-hidroksi-'-metil-1'-heksiloksi)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(4'-hidroksi-4'etil-1'-heksiloksi)-9,-seco-pregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(6'-hidroksi-1'-heksiloksi-9,-seco-pregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-('-hidroksi-'-etil-1'-heptiloksi)-9,-seco-pregna-(Z),7(E),,19-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-('-hidroksi-'-metil-1'-heksiloksi)-9,-seco-pregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-('-metil-1'-heksiloksi)-9,-seco-pregna-(Z),7(E),(19-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(4'-hidroksi-4'-(1"-propil)-1'-heptiloksi)-9,-seco-pregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(4'-hidroksi-4'-metil-1'-pentiloksi)-9,-seco-pregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(3'-hidroksi-3'-metil-1'-butiloksi)-9,-seco-pregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(S)-(4-hidroksi-4-metil-1-pentil)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(S)-(-etil--hidroksi-1-hept-il)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(S)-(-etil--hidroksi-hept-1 (E)-en-1-il),9,-secopregna-(2),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi--('-hidroksi-'-metil-heksa-1'(E),3'(E)-dien-1'-il)-9,-secopregna-(2),7(E),(19)-trien;, 1(S),3(R)-Dihidroksi--('-etil-'-hidroksi-hepta-1'(E),3'(E)-dien-1'-il)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi--(6'-hidroksi-hehsa-1'(E),3'(E)-dien-1'-il)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi--('-ciklopropil-'-hidroksi-penta-1'(E),3'(E)-dien-1'-il)-9,-secopregna-(Z)-7(E),,19-trien ('(R) i '(S) izomeri); 1(S),3(R)-Dihidroksi--(6'-hidroksi-6'-metil-hepta-1'(E),3"(E)-dien-1'-il)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(3-(2-hidroksi-2-pentil)-fenilmetoksi)-9,-seco-pregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(3-(3-hidroksi-3-propil)-fenilmetoksi)-9,-seco-pregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(4-hidroksi-4-metil-1-pentiloksimetil)-9,-seco-pregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(4-hidroksi-4-metil-1-pent-2-iniloksimetil)-9,-seco-pregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(4-hidroksi-4-trifluorometil-,,-trifluoro-1-pent-2iniloksimetil)-9,-seco-pregna- (Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-[3-(2-hidroksi-2-propil)-fenoksimetil]-9,-seco-pregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(3-hidroksi-3-etil-1-pentiltiometil)-9,-seco-pregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(3-hidroksi-3-etil-1-pentilsulfonilmetil)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(3-((1-hidroksi-1-metil)etil)fenilthiometil)-9,-seco-pregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(3,3-difluoro-4-hidroksi-4-metil-1-pentiloksimetil)-9,-secopregna-(Z)-7(E),(19)- trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(6'-etil-6'-hidroksi-okt-1'-in-1'-il)-9,-secopregna-(Z),7(E)-(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(7'-etil-7'-hidroksi-non-1'-in-1'-il)-9,-secopregna-(Z),7(E)-(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(1,-dihidroksi--etil-2-heptin-1-il)-9,-secopregna-(Z),7(E)-(19)-trien; izomer A; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(-etil--hidroksi-1-metoksi-2-heptin-1-il)-9,-seco-pregna-(Z),7(E)-(19)-trien; izomer A; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(1-etoksi--etil--hidroksi-2-heptin-1-il)-9,-seco-pregna-(Z),7(E)-(19)-trien; izomer A; 3

3 (S),3(R)-Dihidroksi-(R}-(1-metoksi-4-hidroksi-4-etil-2-heksin-1-il)-9,-seco-pregna-(Z),7(E)-(19)-trien; izomer A; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(1-etoksi-4-hidroksi-4-etil-2-heksin-1-il)-9,-secopregna-(Z),7(E)-(19)-trien; izomer A; 1(S),3(R)-Dihidroksi--(4-etil-4-hidroksi-1-heksin-1-il)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)17()(Z)-tetraen; 1(S),3(R)-Dihidroksi--(-etil--hidroksi-1-heptin-1-il)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19),17()(Z)-tetraen; 1(S),3(R)-Dihidroksi--(6-etil-6-hidroksi-1-oktin-1-il)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19),17()(Z)-tetraen; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(-etil-4,4-difluoro--hidroksi-heptiloksi)-9,-seco-pregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(4,4-diklor--hidroksi--metil-heksiloksi)-9,-seco-pregna-(Z),7(E)-(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(4,4-difluoro--hidroksi--metil-heksiloksi)-9,-seco-pregna-(Z),7(E)-(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(4-fluor-4-metil-pentil-oksi)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(4-etil-4-fluor-heksil-oksi)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(-ffuoro--metil-heksil-oksi)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R),(S)-Trihidroksi--(4-etil-4-hidroksi-1-heksil)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(S)-metoksi--(4-etil-4-hidroksi-1-heksil)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(S)-etoksi--(4-etil-4-hidroksi-1-heksil)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(S)-(3-(2-hidroksi-2-metil-1-propoksi)-prop-1E-en-1-il]-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)- trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(4-etil-4-hidroksi-1-heksiltio)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-[-metil--hidroksi-1-heksiltio]-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-[3-(1-metil-1-hidroksietil)benziltio]-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1 (S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(3-metil-3-hidroksi-1-butiltio)-9,-secopregna-(Z), 7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(-etil--hidroksi-hept-1(E)-en-3-in-1-il)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 24-okso-1(S),3(R),2-Trihidroksi-(S)-9,-seco-kolesta-(Z),7(E),,19-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(3-okso-4-hidroksi-4-etil-1-heksiloksi)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi--metil-18-(-metil--hidroksi-heksiloksi)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi--metil-18-(4-etil-4-hidroksi-heksiloksi)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi--metil-18-(4-etil-4-hidroksi-heks-2-iniloksi)-9,-seco-pregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi--metil-18-(4-hidroksi-4-metilpentiloksi)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi--metil-18-(4-hidroksi-4-metilpent)-2-in-1-iloksi)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi--metil-18-(3,1-hidroksi-1-metiletil)fenilmetiloksi)-9,-seco-pregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(1-metoksi-4-hidroksi-4-metil-1-pentil)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; izomer A; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(1-etoksi-4-hidroksi-4-metil-1-pentil)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; izomer A;, 1(S),3(R),2-Trihidroksi-((S)-9,-seco-kolesta-(Z),7(E),(19),23(E)-tetraen; 1(S),3(R)-Dihidroksi-((S)-(6'-hidroksi-6'-metil-4'(E)-hepten-1'-il)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19)-trien; 1(S),3(R),22(S),2-Tetrahidroksi-(R),9,-seco-kolesta-(Z),7(E),(19),23(E)-tetraen; 22(S)-Etoksi-1(S)-3(R),2-trihidroksi-(R)-,9,-seco-kolesta-(Z),7(E),(1,23(E)-tetraen; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(S)-(3-(1-hidroksi-1-metiletil)fenoksimetil)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19),16-tetraen ili odgovarajući (R) izomer; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(S)-(3-(1-hidroksi-1-metiletil)feniltiometil)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19),16-tetraen ili odgovarajući (R) izomer; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(S)-(4-hidroksi-4-metilpent-1-il)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19),16-tetraen; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(-etil--hidroksihept-1-il)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19),16-tetraen ili odgovarajući (S) izomer; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(-etil--hidroksihepta-1(E),3(E)-dien-1-il)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19),16-tetraen ili odgovarajući (S) izomer; 1(S),3(R)-Dihidroksi-(R)-(3-ciklopropil-3-hidroksiprop-1(E)-en-1-il)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19),16-tetraen (24(S) izomer) ili odgovarajući 24(R) izomer; i 1(S),3(R)-Dihidroksi-(1,-dihidroksi--etil-2-heptin-1-il)-9,-secopregna-(Z),7(E),(19),17()Z-tetraen, oba 22- izomera. Kao druga farmakološki aktivna komponenta B poželjno je koristiti skupinu I, II ili III topičkih steroida, poželjnije steroid koji je slabog do srednjeg djelovanja (skupine I i II). Komponenta B je poželjno odabrana iz skupa kojega sačinjavaju Betamethasone (9-fluor-11,17,21-trihidroksi-16-metilpregna-1,4-dien-3,-dio) i esteri kao što su 21-acetat, 17-adamantoat, 17-benzoat, 17-valerat i 17,21-dipropionat; Alclomethasone i njegovi esteri kao što su dipropionat; Clobetasole i njegovi esteri kao što su propionat; Clobetasone i njegovi esteri kao što su 17-butirat; Desoximetasone; Diflucortolon i njegovi esteri, Diflorasone i njegovi esteri kao što su diacetat; Fluocinonid; Flumetasone i njegovi esteri kao što su pivalat; Fluocinolon i njegovi esteri kao što su acetonid; Fluticasone i njegovi esteri kao što su propionat; Fluprednidene i njegovi esteri kao što su acetat; Halcinonide; Hydrocortisone i njegovi esteri kao što su -17-butirat; Mometasone i njegovi esteri kao što su furoat; and Triamcinolon i njegovi esteri kao što su acetonid; kao i njihove smjese. Poželjniji primjeri kortikosteroida su Betamethasone i njegovi esteri kao što su 17-valerat ili 17,21-dipropionat, 4

4 Clobetasole i njegovi esteri kao što su propionat, Triamcinolon ili njegocvi esteri kao što su acetonid ili acetonid-21-nbenzoil-2-metil-(3-alaninat ili acetonid-21-(3,3-dimetil(butirat), ili Hydrocortisone ili njegovi esteri kao što su 17-- butirat. Štoviše, izum se odnosi na farmaceutske smjese za kožnu primjenu koje sadrže bar jedan vitamin D ili analog vitamina D i bar jedan kortikosteroid, koje pokazuju veću učinkovitost pri tretiranju psorijaze i drugih upalnih kožnih bolesti u ljudi i drugih sisavaca nego kada se samostalno koriste pojedine farmakološki aktivne komponente. Navedena učinkovitost poželjno se mjeri kao postotak promjene PASI parametra za psorijazu i srodne kožne bolesti, kao što su sebo-psorijaza i seboreični dermatitis. PASI (indeks površine i uznapredovalosti) parametrom se procjenjuje doseg i uznapredovalost psorijaze u bolesnika. Za izračunavanje PASI parametra koristi se sljedeća formula: Ruke 0.2(R+T+S)E=X Trup 0.3(R+T+S)E=Y Noge 0.4(R+T+S)E=Z gdje je R=indeks crvenila, T=indeks debljine, S=indeks krastavosti, te E=indeks dosega koji ima vrijednost od 0 do 4, kako slijedi: 0=nije prisutno, 1=<%, 2=-29%, 3=-49% i 4=0-69%. Zbroj X+Y+Z daje ukupni PASI parametar koji može biti u rasponu od 0 do 64,8. Opis slika Slika 1 je grafički prikaz postotne promjene PASI parametra koja je dobivena tijekom 4 tjedna kliničke obrade pri čemu je uspoređena učinkovitost pripravka sukladno ovom izumu, koji sadrži kalcipotriol hidrat (2,2 µg/g) i betametazon dipropionat (0,643 mg/g), u odnosu na učinkovitost pripravka koji u identičnom nosaču sadrži samo kalcipotriol hidrat (2,2 µg/g) i pripravka betametazon dipropionata (0,643 mg/g). Slika 1 prikazuje učinkovitost pripravka izuma koja daleko premašuje učinkovitost dviju pripravaka s jednom komponentom. Promjena PASI parametra odražava u skupini bolesnika koji su tretirani pripravkom ovog izuma uspeh tretmana psorijaze koja se ne može postići komercijalnim pripravcima koji sadrže bilo kalcipotriol ili betametazon, ili izmjenjivim tretmanom s takvim komercijalnim pripravcima da se postigne boljitak pripravka koji sadrži dvije aktivne komponente (EOT=završetak tretmana). Slika 2 je tablica koja pokazuje postotnu promjenu PASI indeksa pri svakoj posjeti i na kraju tretmana za određeni klinički postupak kao što je opisano za sliku 1. Slika 3 je histogram koji pokazuje postotak pozitivnih odgovora kao rezultat procjene istraživača glede ukupne učinkovitosti za svaku posjetu i na kraju tretmana za određeni klinički postupak kao na slici 1. Kao pozitivan odgovor definirani su bolesnici sa značajnim poboljšanjem ili otklonom bolesti. Slika 4 je tablica koja prikazuje brojčano postotke pozitivnih odgovora kao rezultat procjene istraživača glede ukupne učinkovitosti za svaku posjetu i na kraju tretmana, usp. sliku 3, za određeni klinički postupak kao na sl. 1. Topičke formulacije U poželjnim realizacijama izuma definirana je topička farmaceutska smjesa u obliku pomasti, kreme, losiona, poželjno losiona za vlasište, ulja ili druge razmazive tekućine ili polutekućine kao pripravak koji je poželjno nevoden ili u obliku emulzije (ulje u vodi ili voda u ulju). U poželjnoj realizaciji smjesa izuma je jednofaznog sastava, tj. smjesa sadrži sustav jednog otapala, kao što je pomast. U daljnjim poželjnim realizacijama izuma definirana je nevodena farmaceutska smjesa za kožnu uporabu, pri čemu smjesa sadrži prvu farmakološki aktivnu komponentu A koja se sastoji od bar jednog analoga vitamina D; drugu farmakološki aktivnu komponentu B koja se sastoji od bar jednog kortikosteroida; razlika između ph optimalne stabilnosti prve farmakološki aktivne komponente A i ph optimalne stabilnosti druge farmakološki aktivne komponente B je bar 1; i te bar jedno otapalo, komponentu C, koje je odabrani iz skupa kojega sačinjavaju: (i) spojevi opće formule R 3 (OCH 2 C(R 1 )H) x OR 2 (I) gdje je x u rasponu 2-60, R 1 je u svakoj x jedinici neovisno H ili CH 3, R 2 je lančasti ili razgranati C 1- alkil ili benzoil, a R 3 je H ili fenilkarboniloksi; (ii) di-(lančasti ili razgranati)-c 4- alkilni esteri C 4 -C 8 dikarboksilnih kiselina; (iii) lančasti ili razgranati C alkil benzoati; (iv) lančasti ili razgranati C 2-4 -alkil esteri lančastih ili razgranatih C -18 -alkanolinih ili alkenoilnih kiselina; (v) propilenglikolni diesteri s C alkanskim kiselinama; i (vi) razgranati primarni C alkanoli, i

5 komponente A i B su kao što je gore definirano. Nađeno je da u takvim kombiniranim smjesama koje sadrže otapalo C, aktivne komponente mogu biti zajedno bez slabljenja, bez obzira na međusobno različite profile ph/stabilnost. Sklonost aktivnih spojeva da djeluju jedan na drugog obzirom na njihov ph je posve umanjena ili uklonjena. Poželjno je da maksimalna razlika ph optimalne stabilnosti za farmakološki aktivne spojeve bude bar 1,, poželjnije bar 2, konkretno bar 2,, ponajviše bar 3, posebice bar 4, kao što je bar 4,. U općoj formuli (I) koje je gore definirana, poželjno je da čimbenik x (koji označuje broj jedinica unutar zagrada) bude u rasponu 4-0, poželjnije 4-, konkretno 4-, osobito -2, ponajviše -, kao što je 1. Također je poželjno da R bude CH 3. Poželjno je da komponenta C bude odabrana između spojeva opće formule H(OCH 2 C(R 1 )H) x OR 2 (II) gdje su R 1, x i R 2 kao što je gore definirano, te njihovih smjesa. Kao specifični primjeri bez ograničenja za tipove (i)-(vi) komponente otapala C kao što je gore definirano mogu se navesti sljedeći, uključujući trgovačka imena: Arlamol E (polioksietilen(1) stearil eter); Arlamol DoA (diizooktil ester adipinske kiseline); Arlasolve 0 (polioksietilen--izoheksadecil eter); Eutanol G (2-oktildodekanol); Finsolv (izostearil benzoat); Finsolv P (polioksipropilen-1-stearil eter benzoat); Izoprilni esteri lančastih ili razgranatih C -C 18 alkanskih ili alkenskih kiselina kao što su izopropilni miristat, izopropilni palmitat, izopropilni izostearat, izopropilni linolat i izopropilni monooleat; Miglyol 8 (propilen glikol diester kaprilne kiseline i kaprinske kiseline); DPPG (propilen glikol dipelagonat); Procetyl AWS (CH 3 (CH 2 ) 14 CH 2 (OCH(CH 3 )CH 2 ) -(OCH 2 ) OH). Smjese ovog izuma mogu se prirediti sukladno metodama koje su dobro poznate osobama koje su educirane za ovo područje farmacije. Prema tome, nevodene smjese mogu se prirediti ugradnjom komponenata u dobro poznati bazični ekscipijent pomasti ili losiona kao što je bijeli parafin (također poznat kao vazelin) ili PlastibaseTM (osnovica koja je priređena iz polietilena (prosječna molekulska masa oko ) i tekući parafin) ili ESMA-PTM (mikrokristalni vosak). Kao primjer, priređivanje smjese sukladno ovom izumu tipično se vrši taljenjem bijelog mekog parafina, dodavanjem otopine (tipično u koncentracijskom području 0,000-2,% w/w) analoga vitamina D u potrebnoj količini otapala komponente C, npr. Arlamol E, nakon čega slijedi raspršenje kortikosteroidne komponente B u parafinskom ulju, tipično s veličinom čestica od 0,1 do µm, a zatim hlađenjem smjese. Tipičan raspon sadržaja različitih komponenti u konačnoj smjesi sukladno ovom izumu je od 0,00 do 0,1% (w/w) kortikosteroida komponente B, od 0,0001 do 0,02% (w/w) analoga vitamina D komponente A, te od 1 do % (w/w) otapala komponente C, a ostatak je tipično osnovni ekscipijent kao što je prije navedeni bijeli mekani parafin i/ili parafinsko ulje. Smjesa može također sadržavati ostale standardno korištene dodatke kao što su antioksidansi (npr. α-tokoferol). Smjesa sukladno ovom izumu uključuje sljedeće terapeutske prednosti pri tretmanu kožnih bolesti, kao što je psorijaza, sebopsorijaza i srodne bolesti, u usporedbi s terapijsom jednim spojem ili kombiniranom terapijom postojeće tehnike: Kliničko istraživanje je pokazalo da tretman bolesnika koji boluju od psorijaze sa smjesom ovog izuma koja sadrži kalcipotriol i betametazon rezultira bržom pojavom zascjeljenja i zacjeljenjem plakova u odnosu na bolesnike koji su tretirani samo jednim aktivnim spojem. Smjesa koja kombinira analog vitamina D i topički steroid postiže sinergiju u obliku dodatnog boljitka bolesniku bez obzira na izravnu terapeutsku vrijednost aktivnih tvari. Pokazalo se da se sporedni učinci nadražaja kože analoga D vitamina, kao što su kalcipotriol, mogu izbjeći istovremenom primjenom steroida, kao što je betametazone, na psorijatičnu kožu, a taj se učinak može postići samo primjenom dvokomponentnog ili višekomponentnog režima tretiranja kada se analog vitamina D i steroid ne mogu primijeniti istovremeno na oštećenu kožu zbog nesukladnosti pripravaka. Kada se analog vitamina D i topički steroid koriste u kombiniranom tretmanu psorijaze, nužno je koristiti odvojene primjene, tipično jedna ujutro i druga navečer, što onemogućuje pojavu sinergističkog učinka dviju tipova aktivnih spojeva (usp. Ortonne, J.P., Nouv. Dermatol., 1994, 13(}, p ). U slučaju određenog stupnja sinergističkog učinka, kao što je nadražaj kože, koji je uočen za dvokomponentni režim (usp. Kragbalie, K. et al. Br J Dermatol 1998 Oct; 139(4):6494, i Ruzicka, T. et Lorenz, B. Br J Dermatol 1998, 138(2), 24-8), značajan broj bolesnika neće imati boljitak zbog neprovođenja režima tretmana. 6

6 Zadovoljavajući medicinski tretman kožnih bolesti, kao što je psorijaza, može se postići u kraćem vremenu korištenjem smjese ovog izuma što rezultira smanjenjem sporednih učinaka steroida, kao što je atrofija kože i povratno djelovanje. Usput, može se predvidjeti da će čak blaži steroidi skupine I, kao što su hidrokrotizon koji se trenutačno ne primjenjuje u tretiranju psorijaze, biti učinkovit u smanjivanju ili čak uklanjanju nadražja kože koji se često javlja pri trtmanu kalcipotriolom. Dakle, tolerancija tretmana bit će značajno poboljšana zbog smanjenja sporednih učinaka aktivnih spojeva. 1 2 Upute o liječenju bit će jednostavnije kada je potreban jedan pripravak, što rezultira poboljšanim slijeđenjem uputa bolesnika te mogućnošću učinkovitijeg tretmana veće populacije bolesnika koji boluju od psorijaze. Upute o liječenju bit će jednostavnije kada je potreban jedan pripravak što rezultira poboljšanog sigurnošću bolesnika. Izum se također odnosi na poželjne farmaceutske pripravke sukladno izumu koji su posebno korisni za tretiranje psorijatičkih kožnih bolesti koje su usložnjene dodatnim gljivičnim inefekcijama, koji također sadrže protiv-gljivična sredstva koja su odabrana, primjerice iz skupine koju sačinjavaju mikonazol, klotrimazol, terbinafin, ciklopiroks, bifonazol, nistatin, ketokonazol, ekonazol i amorolfin. Poželjno, smjese sukladno ovom izumu ne sadrže druge terapeutski učinkovite spojeve koji su odabrani iz skupine koju sačinjavaju ksantinski derivati pentoksifilina, propentofilina i torbafilina, ili neki drugi ksantin ili derivat ksantina. Izum se također odnosi na metodu tretiranja psorijaze i srodnih kožnih bolesti što obuhvaća topičku primjenu učinkovite količine smjese sukladno ovom izumu bolesniku koji zahtijeva takav tretman. Navedena metoda poželjno obuhvaća topičku primjenu jednom ili dva puta dnevno medicinski dovoljne doze navedene smjese. Smjesa sukladno ovom izumu sadrži 0,001-0, mg/ g ili ml ili poželjnije 0,001-0,2 mg/g ili ml navedene komponente A i 0,0-0,1 mg/g ili ml navedene komponente B. Izum je u nastavku ilustriran sljedećim neograničavajućim primjerima Primjer 1 Pomast koja sadrži Kalcipotriol i Betamethasone dipropionat 919,3 g bijelog mekog parafina rastaljeno je na 80 C, nakon čega je ohlađen na 70 C i održavana je ta temperatura. Nakon toga, 2,2 mg kalcipotriol hidrata (0 mg Kalcipotriol) otopljeno je u 0 g Arlamol E (polioksipropilen-1- stearil eter) da se dobije otopina (otopina 1). Otopina 1 je zatim polako dodana u rastaljeni parafin, uz miješanje. Betametazon (0, g, u obliku 0,643 g svoga dipropionata) u čestičnom obliku (99% <1 µm) raspršeno je u g tekućeg parafina da se dobije disperzija 1. Disperzija 1, kao i mg α-tokoferola dodano je u parafin koji sadrži kalcipotriol uz miješanje, nakon čega je smjesa ohlađena na temperaturu ispod C da se dobije smjesa sukladno izumu sljedećeg sastava. 1 g pomasti sadrži: Betametazon (kao dipropionat 0,643 mg) 0, mg Kalcipotriol (kao hidrat 2,2 µg) 0 µg Parafin, tekući mg Polioksipropilen-1-stearil eter 0 mg α-tokoferol µg Bijeli mekani parafin da se dobije 1 g Primjer 2 Ispitivanje stabilnosti Kemijska stabilnost dviju aktivnih komponenti ispitana je nakon čuvanja 1 mjeseca na ºC i 3 mjeseca na 2ºC, odnosno ºC. Određen je kvantitativan sadržaj kalcipotriola pomoću HPLC. Kalcipotriol je ekstrahiran iz smjese metanola i 0,01 M diamonijeva hidrogenfosfata (70:) i kvantificiran je u sljedećim HPLC uvjetima: Kolona: oko 12 mm Ø 4 mm (unutrašnji promjer) kolona od nehrđajućeg čelika s LiChrospher RP-18, µm; pokretna faza: acetonitril-metanol-0,01 M vodena otopina amonijeva fosfata ph 6 (:0:); protok: oko 2 ml/min; detekcija: UV-detektor promjenjive duljine postavljen na 26 nm. Kalcipotriol i srodne tvari su odijeljen HPLC metodom obrnute faze koja je prije opisana; kolona: Superspher RP-18, 4 µm; protok: 1,2 ml/min. Kvantitativan sadržaj betametazon dipropionata određen je pomoću HPLC. 7

7 Betametazon dipropionat ekstrahiran je iz pripravka u smjesu acetonitril:voda (0:) i kvantificiran je u sljedećim HPLC uvjetima: Kolona: oko 12 mm Ø 4 mm (unutrašnji promjer) kolona od nehrđajućeg čelika koja je napunjena s LiChrospher RP-18, µm. Pokretna faza: acetonitril:voda (0:). Protok: 2 ml/min. Detekcija: UV-detektor promjenljive valne duljine koji je postavljen na 2 nm. Uz betametazon, srodne tvari određene su HPLC metodom obrnute faze koja je analogna gore navedenoj. Betametazon: Određen je kao što je gore opisano, uz izuzetak pokretne faze: acetonitril:metanol/0,0 M pufer ph 7 (2::70). Rezultati su prikazani u sljedećoj tablici 1. Tablica 1 Kalcipotriol Tvar srodna kalcipotriolu,% Betametazon dipropionat Tvar srodna µg/g mg/g betametazonu,% Početak 0,0 1,6 0,63 1,2 2ºC 3 mjeseca 0, 1,4 0,64 0,2 ºC 1 mjesec 48,0 2,1 0,64 0,6 3 mjeseca 49,7 1,8 0,64 0,2 1 Kao što se može vidjeti iz tablice 1, i ester kalcioitriola i ester betametazona su vrlo stabilni u uvjetima ispitivanja. Stabilnost kalcipotriola uspoređena je sa sličnim pomastima gdje je kao otapalo korišten propilen glikol, a lanolin kao emulgator. Sastav pomasti za usporedbu bio je identičan gore navedenoj u odnosu na kalcipotriol i betametazon dipropionat, kao i % (w/w) propilen glikol), % (w/w) bezvodni lanolin i 80% (w/w) bijeli mekani parafin. Pomast za uspoređivanje pohranjena je 2, mjeseci na ºC, odnosno ºC. Na gore opisani način određen je sadržaj samo tvari koje su srodne kalcipotriolu. Rezultati su prikazani u tablici 2. Tablica 2 2 Tvar srodna kalcipotriolu, % ºC ºC 96 Kao što se može vidjeti iz rezultata, kalcipotriol je razgrađen gotovo u potpunosti u smjesama koje su služile za usporedbu, za razliku od smjese ovog izuma, u kojoj je kalcipotriol sačuvan praktički bez razgradnje. Primjer Medicinski losion za kožu sadrži dvofazni sustav otapala. 1 g sadrži Betametazon (kao dipropionat 0,643 mg) Kalcipotriol (kao hidrat 2,2 µg) Dinatrijev fosfat dihidrat Diazolidinil urea Polioksipropilen-1-stearil eter (Arlamol E) Izoheksadekan (Arlamol HD) Polioksietilen-2-stearil eter (Brij 72) Voda se dobije 0, mg 0 mg 2, mg 3 mg 0 mg 0 mg mg 1 g Postupak za priređivanje 1 kg losiona: 2, g dinatrijeva fosfata i 3 g diazolidinil uree otopljeno je u oko 714 g vode. Otopina je zagrijana na 60-70ºC da se dobije vodena faza. g polioksietilen-2-stearil etera rastaljeno je zajedno s 0 g izoheksadekana na 60-70ºC, te je dodana otopina 2,2 mg kalcipotriol hidrata u 0 g polioksipropilen-1-stearil etera da se dobije uljasta faza. Dvije faze su pomiješane tijekom homogeniziranja, u smjesu je raspršeno 643 mg betametazon dipropionata i losion je ohlađen tijekom miješanja na sobnu temperaturu. Pripravak je bio stabilan na 2ºC tijekom više od 14 dana. PATENTNI ZAHTJEVI 8

8 Farmaceutska smjesa za kožnu primjenu, naznačena time što sadrži: prvu farmakološki aktivnu komponentu A koja sadrži bar jedan vitamin D ili analog vitamina D te drugu farmakološki aktivnu komponentu B koja sadrži bar jedan kortikosteroid, pri čemu je razlika između ph optimalne stabilnosti komponente A i ph optimalne stabilnosti komponente B bar jedan, a smjesa također sadrži bar otapalo - komponentu C, koje je odabrano iz skupa kojega sačinjavaju: (i) spojevi opće formule R 3 (OCH 2 C(R 1 )H) X OR 2 (I) gdje je x u rasponu 2-60, R 1 je u svakoj x jedinici neovisno H ili CH 3, R 2 je lančasti ili razgranati C 1- alkil ili benzoil, a R 3 je H; (ii) di-(lančasti ili razgranati)-c 4- alkilni esteri C 4 -C 8 dikarboksilnih kiselina; (iii) lančasti ili razgranati C alkil benzoati; (iv) lančasti ili razgranati C 2-4 -alkil esteri lančastih ili razgranatih C -18 -alkanoilnih ili alkenoilnih kiselina; (v) propilenglikolni diesteri s C alkanskim kiselinama; i (vi) razgranati primarni C alkanoli. 2. Smjesa prema zahtjevu 1, naznačena time što je navedeni analog vitamina D odabran iz skupa kojega sačinjavaju seokalcitol; kalcipotriol; kalcitriol; takalcitol, maksakalcitol; parikalcitol; falekalcitriol; 1α,24S-dihidroksivitamin D2 i 1(S),3(R)-dihidroksi-(R)-[((3-(2-hidroksi-2-propil)fenil)-metoksi)-metil]-9,-seco-pregna-(Z),7(E), (19)-trien, kao i njihove smjese. 3. Smjesa prema zahtjevu 2, naznačena time što je analog vitamina D odabran iz skupa kojega sačinjavaju kalcipotriol, kalcitriol, takalcitol, maksakalcitol i 1(S),3(R)-dihidroksi-(R)-[((3-(2-hidroksi-2-propil)fenil)- metoksi)-metil]-9,-seco-pregna-(z),7(e),(19)-trien, kao i njihove smjese. 4. Smjesa prema bilo kojem patentnom zahtjevu 1-3, naznačena time što je analog vitamina D učinkovit u odnosu na psorijazu i ostale kožne bolesti u ljudi i ostalih sisavaca.. Smjesa prema zahtjevu 4, naznačena time što je analog vitamina D kalcipotriol ili njegov hidrat. 6. Smjesa prema bilo kojem zahtjevu 1-, naznačena time što je navedeni kortikosteroid odabran iz skupine koju sačinjavaju Betamethasone, Clobetasol, Clobetasone, Desoximethasone, Diflucortolon, Diflorasone, Fluocinonid, Flumethasone, Fluocinolon, Fluticasone, Fluprednidene, Halcinonide, Hidrocortizon, Momethasone, Triamcinolon, te farmaceutski prihvatljivi esteri i acetonidi kao i njihove smjese. 7. Smjesa prema zahtjevu 6, naznačena time što su navedeni esteri ili acetonidi odabrani iz skupa kojega sačinjavaju 17-valerat, 17-propionat, 17,21-dipropionat, acetonid, acetonid-21-n-benzoil-2-metil-β-alaninat, acetonid-21-(3,3- dimetilbutirat) i 17-butirat. 8. Smjesa prema bilo kojem zahtjevu 1-, naznačena time što je navedeni kortikosteroid odabran iz skupa kojega sačinjavaju kortikosteroidi srednjeg do slabog djelovanja. 9. Smjesa prema zahtjevu 8, naznačena time što je navedeni kortikosteroid hidrokortizon ili njegov 17-butirat ester.. Smjesa prema bilo kojem zahtjevu 1-9, naznačena time što je u obliku nevodene smjese. 11. Smjesa prema zahtjevu, naznačena time što je pomast. 12. Smjesa prema zahtjevu 11, naznačena time što je sljedećeg sastava: Betamethasone (kao dipropionat 0,643 mg) 0, mg Calcipotriol (kao hidrat 2,2 µg) 0 µg Parafin, tekući mg Polioksipropilen-1-stearil eter 0mg α-tokoferol µg Bijeli parafin da bi se dobio 1 g. 13. Smjesa prema bilo kojem patentnom zahtjevu 1-9, naznačena time što je u obliku losiona. 14. Smjesa prema patentnom zahtjevu 13, naznačena time što ima sljedeći sastav: Betametazon (kao dipropionat 0,643 mg) 0, mg Kalcipotriol (kao hidrat 2,2 µg) 0 mg Dinatrijev fosfat dihidrat 2, mg Diazolidinil urea 3 mg Polioksipropilen-1-stearil eter (Arlamol E) 0 mg Izoheksadekan (Arlamol HD) 0 mg Polioksietilen-2-stearil eter (Brij 72) mg Voda, pročišćena se dobije 1 g. 1. Smjesa prema bilo kojem patentnom zahtjevu 1-14, naznačena time što pokazuje veću učinkovitost pri tretiranju psorijaze i srodnih kožnih bolesti u tretiranju psorijaze i srodnih bolesti u ljudi i ostalih sisavaca nego što je učinkovitost kada se koristi bilo koja smjesa koja sadrži samo komponente A i B. 16. Smjesa prema zahtjevu 1, naznačena time što se učinkovitost mjeri kao postotna promjena PASI parametra. 17. Smjesa prema zahtjevu 1, naznačena time što je navedena komponenta C odabrana između spojeva opće formule H(OCH 2 C(R 1 )H) X OR 2 (II) gdje su R 1, x i R 2 definirani u zahtjevu 1, te njihovih smjesa. 18. Smjesa prema zahtjevu 17, naznačena time što je R 1 CH 3 skupina. 19. Smjesa prema zahtjevu 17, naznačena time što je navedena komponenta C polioksipropilen-1-stearil eter. 9

9 . Smjesa prema bilo kojem patentnom zahtjevu 1-19, naznačena time što sadrži 0,001-0,2 mg/g ili ml navedene komponente A i 0, % (w/w) navedene komponente B. 21. Smjesa prema bilo kojem patentnom zahtjevu 1-, naznačena time što također sadrži sredstvo protiv gljivica koje je odabrano iz skupine koju sačinjavaju mikonazol, klotrimazol, terbinafin, ciklopiroks, bifonazol, nistatin, ketokonazol, ekonazol i amorolfin. 22. Smjesa prema bilo kojem patentnom zahtjevu 1-21, naznačena time što ne sadrži derivat ksantina koji je odabran iz skupine koju sačinjavaju pentoksifilin, propentofilin i torbafilin ili neki drugi ksantin ili derivat ksantina. 23. Uporaba smjese prema bilo kojem patentnom zahtjevu 1-22, naznačena time da se koristi za priređivanje medikamenta za topičko tretiranje psorijaze i srodnih kožnih bolesti u ljudi i drugih sisavaca.

10 CRTEŽI 11

11 12

12 13

13 14