FARMAKOTERAPIJA KOŽNIH OBOLJENJA Miroslav Savić Katedra za farmakologiju Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu Lojne žlezde Folikul dlake Stratum corneum (0.8mm 0.006mm) Epidermis Dermis (3 5mm) Potkožno tkivo Matriks dlake Ekkrine znojne žlezde
D Dermat(olog)ici D01 Antifungalni lekovi za dermatološku primenu D01A Antifungalni lekovi za topikalnu primenu D01B Antifungalni lekovi za sistemsku primenu D02 Emolijensi i protektivi D02A Emolijensi i protektivi D02B Protektivi protiv UV-zračenja D03 Preparati za lečenje rana i ulcera D03A Cikatrizanti D03B Enzimi D04 Antipruritici, uključujući antihistaminike, anestetike i dr. D05 Antipsorijatici D05A Antipsorijatici za topikalnu primenu D05AA Katrani D05AC Derivati antracena D05AD Psoraleni za topikalnu primenu D05AX Ostali antipsorijatici za topikalnu primenu D05B Antipsorijatici za sistemsku primenu D05BA Psoraleni za sistemsku primenu D05BB Retinoidi za lečenje psorijaze D05BX Drugi antipsorijatici za sistemsku primenu D Dermatologici D06 Antibiotici i hemoterapeutici za dermatološku primenu D06A Antibiotici za topikalnu primenu D06B Hemoterapeutici za topikalnu primenu D06C Antibiotici i hemoterapeutici, kombinacije D07 Kortikosteroidi, dermatološki preparati D07A Kortikosteroidi, monokomponentni D07B Kortikosteroidi, kombinacije sa antisepticima D07A Kortikosteroidi, kombinacije sa antibioticima D07B Kortikosteroidi, ostale kombinacije D08 Antiseptici i dezinficijensi D09 Lekoviti zavoji D10 Preparati protiv akni D10A Preparati protiv akni za topikalnu primenu D10B Preparati protiv akni za sistemsku primenu D11 Ostali dermatološki preparati
DEMATOLOŠKA NEŽELJENA DEJSTVA LEKOVA -primeri Penicilinom izazvana urtikarija (levo) i angioedem (dve slike desno) Pigmentacija izazvana amjodaronom
Erythema multiforme sa konjunktivitisom Stevens- Johnsonov sindrom izveštavan (vrlo retko) pri primeni brojnih lekova Bakterijske infekcije kože Impetigo Angulus infectiosus SSSS (Staphylococcal scalded skin syndrome, Pemphigus neonatorum) Cellulitis Folliculitis Furunculus Erythrasma Lupus vulgaris Lyme borreliosis
Impetigo vulgaris (contagiosa) s. Streptococcica (Tilbury Fox) Streptococcus β-haemolyticus grupe A, Staphylococcus aureus Impetigo bullosastaphylococcica Staphylococcus aureus phage II
Impetigo: Terapija PRANJE (voda, sapun, antiseptička sredstva) Otvaranje bula, pustula, mehaničko uklanjanje krusta Lokalni antibiotici i antiseptičke boje (2% sol. Eosini aq.) OPŠTA (SISTEMSKA) ANTIBIOTSKA TERAPIJA (prevencija glomerulonefritisa) CELLULITIS Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureus Lice, donji ekstremiteti Mikrotrauma kože Dermatoze: ulcus cruris, limfedem, tinea, ekcemi... Difuzni edem i eritem, neoštre granice Lezije tople, bolne na palpaciju
Cellulitis: terapija Prokain penicilin 1,6 2,4 mil IU im + Metronidazol 10 dana, eventualno na kraju terapije benzatin penicilin Klindamicin 2x600 mg im 10 dana Blaži obilici mogu se lečiti peroralim antibioticima (cefalosporini, eritromicin...) Analgetici, antipiretici, hladne obloge... Folliculitis Staphylococcus aureus
Sycosis barbae staphylococcica FURUNCULUS Staphylococcus aureus
CARBUNCULUS = aglomerat furunkula Potencijalne prednosti i nedostaci sistemske i lokalne (topikalne) antibakterijske terapije Sistemska primena Lokalna primena Prednosti Penetracija u kompletnu kožu Mali rizik od sistemskih neželjenih efekata Nema topikalne senzitizacije Visoke koncentracije na površini kože Nema uticaja na intestinalnu floru Mogućnost primene sistemski neaktivnih antibiotika Nedostaci Sistemski neželjeni efekti Potencijal senzitizacije (iritantni ili alergijski kontaktni dermatitis) Razvoj rezistencije Moguć brz razvoj rezistencije Mala penetracija u inficirano Neki antibiotici slabo penetriraju u nezapaljeno tkivo tkivo Primena na pojedine segmente kože (zahtevnije za primenu)
DERMATITISI: sva lokalna zapaljenja kože koja obuhvataju epidermis i dermis i imaju polimorfni obrazac javljanja Grupa dermatitisa/ekcema ekcema Dermatitis e contactu allergica Dermatitis e contactu irritativa Dermatitis atopica Eczema dyshidroticum Dermatitis coccica Eczema nummulare
EKCEMI Pruriginozne dermatoze: Ograničeni na kožu Uzrokovani su specifičnim egzogenim agensima (kontaktni dermatitis) ili imaju multiplu etiologiju (atopijski dermatitis) Mogu biti nasledni (atopijski dermatitis) ili stečeni (kontaktni dermatitis) Imaju tendenciju ka hronicitetu Dermatitis e contactu allergica Egzogeni dermatitis IV tip preosetljivosti Slabiji alergeni alergijska reakcija posle duže ekspozicije i obrnuto Razvoj CAD lakši je na atopskom terenu i hroničnom dermatitisu šaka (domaćice) Čest kod odraslih, ređi kod dece
Akutni CAD 24 48 h posle kontakta sa alergenom; eritem, vezikule, skvame, kruste Pruritus; uklanjanje alergena ozdravljenje Subakutni CAD Nema vezikula, prisutna lihenifikacija (znak dugotrajnije inflamacije i pruritusa) Često, ekpozicija alergenu je epizodična ili je alergen slab
Hronični CAD Eritem, lihenifikacija, zadebljanje kože, ragade Lokalizacija Najintenzivnije promene su na mestu kontakta Širenje: rukama alergen se prenosi na druge delove tela; hematogeno (cirkulišući T ly) bivaju zahvaćeni drugi delovi tela (periokularne regije i fleksorne strane podlaktica)
Histopatološki nalaz Epiderm spongioza, vezikula, akantoza, parakeratoza; Derm vazodilatacija, edem u papilama, perivaskularni mononuklearni infiltrat sa eozinofilima Dijagnoza Anamneza Epikutano, patch testiranje Najčešći alergeni: K-bihromat, kobalt-hlorid, Ni-sulfat, guma, neomicin, peru balsam, formaldehid Patch testiranje Alergen se u određenoj koncentraciji aplikuje na zdravu kožu Alergen se odstranjuje posle 48h; reakcija se čita posle 48, 72, 96 h i posle 7 dana
Rezultati testiranja: Negativan ( ) Slabo pozitivan (+) slab eritem Pozitivan (++) eritem, edem, vezikule Jako pozitivan (+++) bule, vezikule, erozije Komplikacije bakterijske superinfekcije, generalizacija promena (eritrodermija)
Patogeneza Ag male molekule koje prolaze epiderm Langerhansove ćelije obrađuju Ag i prezentuju Th 1 limfocitima u limfnim nodusima Th 1 Ly prepoznaju Ag pri sledećem kontaktu Sistemski korikosteroidi Sistemska AB terapija Lokalno obloge Kortikosteroidni kremovi ili ung Terapija
Dermatitis e contactu irritativa Akutni i hronični (kumulativni) CDI je najčešće uzrokovan prethodnom upotrebom sredstava za pranje oštećuju zaštini keratinski sloj Jači alergen 1 2 ekspozicije; slabiji kumulativno delovanje Klinički suvoća, pucanje kože; promene jasno ograničene, ne šire se na okolnu kožu; prisutan osećaj pečenja (nije prisutan pruritus) Patch test: alergijska i iritantna reakcija Simptomi Alergijska reakcija Iritantna reakcija Razvoj lokalne reakcije 96 časova 24 časa Širenje van mesta testa + Perzistiranje reakcije duže vremena 3 4 dana Pogoršanje test mesta pri izlaganju alergenu + Reakcija kontrolnih osoba +
Dermatitis atopica Odlike atopije: Sklonost ka stvaranju visokog titra IgE Porodična pojava Udruživanje respiratornih i kožnih manifestacija Etiopatogeneza atopskog dermatitisa Teren Genetika Imunološki poremećaji humoralni imunitet celularni imunitet Beta-adrenergični receptori Provocirajući faktori Iritacija (sapun, vuna, znoj) Emotivni stres Infekcija Klima (vlaga, hladnoća) Alergija (polen, dermatophagoides, kontaktna alergija)
Klinički znaci atopskog dermatitisa (modifikovano, Hanifin IM, Rajka G. 1980) Major znaci 1) Pruritus 2) Tipična morfologija i lokalizacija 3) Hronični recidivirajući tok 4) Pozitivna porodična ili lična atopska anamneza (astma, rinitis, AD) Minor znaci 1) Kseroza, ihtioza; pozitivni scrach testovi na multiple alergene 2) Visok serumski IgE 3) Početak pre 5. godine života 4) Sklonost kožnim infekcijama 5) Nabor donjih očnih kapaka (Dennie-Morgan-ova brazda) 6) Rekurentni konjunktivitis 7) Keratoconus, katarakta 8) Cheilitis 9) Hronične ekcemske promene na mamilama 10) Pityriasis alba 11) Bledo lice 12) Nespecifični dermatitis šaka i stopala 13) Intolerancija prema vuni, znojenju Klinička slika Do 2. godine Eczema infantum lice, ekstenzorni aspekti ekstremiteta, trup eritem, vezikule, kruste
Klinička slika Posle 2. godine Prurigo Besnier vrat, prekubitalno, poplitealno, okolina zglobova plakovi sa lihenifikacijom i deskvamacijom Lečenje Upoznati prirodu bolesti; oblozi emolijentni kremovi sa 2 3% uree; Kortikosteroidni kremovi klase IV i III Antihistaminici; retko kortikosteroidi PUVA posle puberteta
Lečenje atopijskog dermatitisa Težina bolesti Suva koža Svrab i/ili rani znaci zapaljenja Razvijeni oblik TRETMAN Raimer SS. Clin Pediatr 2000; 39: 1 14 Emolijensi Topikalni steroidi Topikalni imunomodulatori: takrolimus i pimekrolimus predstavljaju dodatnu terapijsku mogućnost Kod teških, refraktornih slučajeva: UV zračenje, oralni kortikosteroidi, ciklosporin, azatioprin, metotreksat, interferon-gama Dermatitis seborrhoica Hronično no zapaljenje kože e na područjima gde su lojne žlezde najbrojnije i najgušće: seboroične regije Pogađa najmanje 10% populacije, a gljivica Malassezia (Pityrosporum) ovale se smatra kauzalnim organizmom; ipak, postoje i drugi organizmi uključeni u etiologiju, kao što je grinja Demodex folliculorum
Corona seborrhoica
Psoriasis Hronično zapaljenjsko, u osnovi autoimunsko, oboljenje kože koje karakterišu povratne egzacerbacije i remisije jasno odvojenih, eritematoznih papula i plakova, koji su često pokriveni srebrnasto-belim ljuspama Patološka aktivacija T ćelija koje stvaraju citokine odgovorne za hipeproliferaciju keratinocita, što rezultuje (približno) sedmostrukim ubrzanjem proliferacije epidermalnih ćelija, u poređenju sa normalnim epidermom Udubljenja na noktima prominentan znak u 25% slučajeva
Psorijaza tipa plaka: najčešći oblik
inveterata Corona psoriatica
Psoriasis inversa
Psoriasis unguium
Psoriasis pustulosa
Terapijske mogućnosti Naldi L and Rzany B. Clinical Evidence 2006;15:1-4 Lokalno Sistemski/bolnički Emolijensi Topikalni katran kamenog uglja Topikalni ditranol Topikalni vitamin D i analozi Topikalni kortikosteroidi Topikalni retinoidi plus kombinacije Fototerapija Metotreksat Oralni retinoidi Ciklosporin Hidroksiureja Azatioprin Sistemski steroidi TNF-alfa lekovi T-limfocitni lekovi efalizumab, alefacept Lečenje psorijaze Topikalna terapija: keratolitici, kortikosteroidi,analozi vitamina D (kalcipotrien i kalcitriol), tazaroten, katran kamenog uglja, antralin, inhibitori kalcineurina Sistemska terapija: acitretin; ciklosporin, takrolimus, metotreksat, mikofenolat mofetil, sulfasalazin, 6-tioguanin, hidroksiurea... Biološka terapija: rekombinantni humani citokini, humanizovana monoklonska antitela (infliksimab...): utiču na aktivnost T limfocita; izuzetno visoki zahtevi za efikasnost u proceduri registracije PUVA (oralni metoksalen + UVA): podaci o povećanoj učestalosti melanoma, određeni izveštaji i o riziku od nemelanomskih kožnih kancera
Retinoidi kod psorijaze Acitretin je jedini retinoid za peroralnu primenu kod psorijaze Osnovna indikacija: palmo-plantarna pustularna psorijaza, teška, ekstenzivna i rezistenta na druge oblike terapije. Rizik od teratogenosti traje dve godine od završetka terapije! Uobičajeni terapijski odgovor na acitretin sastoji se od deskvamacije (sa eritemom ili bez njega) koju sledi reepitelizacija. Od retinoida, kod psorijaze se topikalno može primeniti tazaroten, za lečenje blagih do umerenih psorijatičnih plaka Kontraindikovan kod trudnoće i dojenja Vrlo često se javljaju pruritus, eritem, peckanje, iritacija OBOLJENJA SEBACEALNIH ŽLEZDA SEBORRHOEA SEBOSTASIS ACNE VULGARIS ACNE MEDICAMENTOSA ACNE OLEOSA ROSACEA DERMATITIS PERIORALIS (Dermatitis steroides)
ACNE VULGARIS Androgen zavisno oboljenje koje se javlja u pubertetu i adolescenciji u seboroičnim regijama, a karakteriše se komedonom kao početnom promenom ETIOPATOGENEZA Retenciona folikularna hiperkeratoza Hiperfunkcija sebacealnih žlezda Propionibacterium acnes Androgeni ACNE VULGARIS Etiologija i patogeneza vulgarnih akni
ACNE VULGARIS Mehanizam nastajanja ACNE VULGARIS
ACNE VULGARIS ACNE VULGARIS
Lečenje akni vulgaris Blage akne se leče sa topikalnim retinoidima, topikalnim amtimikrobnim lekovima, salicilnom kiselinom ili azelainskom kiselinom Umerene akne se leče sa topikalnim retionoidima u kombinaciji sa oralnim antibioticima i/ili benzoil peroksidom Teške akne se često leče sa oralnim izotretinoinom Većina intervencija primarno sprečava stvaranje novih akni, a ima minimalni uticaj na postojeće lezije Otuda, za postizanje vidljivih rezultata može da bude potrebno i 8 nedelja tretmana ACNE VULGARIS TERAPIJA LOKALNA Neinflamovane akne Topikalni retinoidi (tretinoin 0,01%, adapalen 0,1%, tazaroten 0,1%) Azelainska kiselina (20% krem) Inflamovane akne Benzoil peroksid (2,5%, 5%, 10%) Lokalni antibiotici: tetraciklin, eritromicin, klindamicin (1-4% losion) Azelainska kiselina Istovremene inflamovane i neinflamovane akne Lokalni retinoid (ujutru) Benzoil peroksid ili lokalni antibiotik (uveče)
TERAPIJA ACNE VULGARIS OPŠTA Antibiotici Tetraciklini (tetraciklin, oksitetraciklin, doksiciklin, minocilklin) tetraciklin 1g/dan (3 meseca) 500 mg/dan (3 meseca) doksiciklin, minocilklin 100mg/dn eritromicin 1g/dan (3 meseca) 500 mg/dan (3 meseca) Izotretinoin 0,5-1mg/kg (ukupna doza 120-150mg/kg) (kontraindikovan u trudnoći) Hormoni (daju se samo ženama) Estrogen Antiandrogen Spironolakton Sistemski kortikosteroidi Prednizolon (kratkotrajno) ROZACEA Inflamatorna dermatoza hroničnog toka lokalizovana na licu kod osoba oba pola (češće žena) srednje životnog doba ETIPATOGENEZA Konstitucija crveno lice Sklonost ka naletima facijalnog eritema (emocije, začini, alkohol) Seboreja (kod rinofime) Demodex folliculorum (akneinfomne promene)
ROZACEA TERAPIJA OPŠTE MERE HIGIJENSKO DIJETETSKI REŽIM Izbegavati: Alkohol, kafu, duvan, topla pića, začine, sunce, vazodilatatore LOKALNA Metronidazol u gelu (0,75%) ili kremu (1%) Eritromicin ili klindamicin (1-3%) u losionu Ihtiol 3% u miksturi Preparati za zaštitu od sunca SPF > 15 DERMATITIS PERIORALIS (Dermatitis steroides) Inflamatorna dermatoza nastala kao posledica dugotrajne lokalne upotrebe najčešće fluorisanih kortikosteroida, koji su primenjeni zbog prethodne najčešće banalne dermatoze Prekid lokalne kortikosteroidne terapije dovodi do egzarcerbacije promena Rebound - fenomen
DERMATITIS PERIORALIS (Dermatitis steroides) OPŠTE MERE Lokalnu kortikosteroidnu terapiju treba odmah obustaviti i pacijentu objasniti prirodu pogoršanja (rebound fenomen) Do izlečenja dolazi za nekoliko meseci (3-6) posle prekida korikosteroidne terapije LOKALNA Eritromicin ili klindamicin (1-3%) u losionu Ihtiol 3% u miksturi Indiferentni kremovi OPŠTA (SISTEMSKA) Tetraciklin (eritromicin) 1g/dan (3-6 meseci) Doksiciklin 100mg/dan Metronidazol 200-400mg/dan Prekancerozne lezije i karcinomi kože Karcinom skvamoznih ćelija Invazivni oblik na usnama In situ
Karcinom bazalnih ćelija Karcinom bazalnih ćelija Najčešći oblik kancera kod kavkaske rase Prevalencija jednaka svim drugim slučajevima kancera zajedno
Displastični mladeži Melanom sa površinskim širenjem koji nastaje u okviru displastičnog mladeža
mladež melanomi