ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΕΣ Σε ποιες περιπτώσεις είναι απαραίτητος ο γενετικός έλεγχος; Κοτσακά Ξανθίππη, MRes
ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΕΣ! Μυοκαρδιακές διαταραχές που δεν εξηγούνται από διαταραχές των καρδιακών βαλβίδων και στεφανιαία νόσο.! Βασικοί τύποι μυοκαρδιοπαθειών 1. Υπερτροφική (HCM), 2. Αρρυθμιογόνος (ACΜ), 3. Διατατική (DCM), 4. Μη-συμπαγές μυοκάρδιο (LVNC), και 5. Περιοριστική (RCM) Guttmann et al, Heart, 2014 / www.ekkan.med.uoa.gr/ypertrofiki.html
ΚΟΙΝΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Οι κληρονομικές αυτές οντότητες :! Συνδέονται με τον αιφνίδιο θάνατο, ειδικά στους νέους.! Είναι κλινικά ετερογενείς καταστάσεις.! Η κλινική αξιολόγηση της οικογένειας είναι απαραίτητη για τη διάγνωση.! Η γενετική διάγνωση είναι εφικτή. Γενετική διαφοροποίηση Αφορά όλη την οικογένεια Monserrat et al, Cardiogenetics, 2011
ΚΑΤΑΝΟΗΣΗ ΤΗΣ ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗΣ
ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΕΥΚΡΙΝΕΙΑ ΓΕΝΕΤΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (HCM) MYBPC3 Μυοσίνη συνδεόμενη με την πρωτεΐνη C 20% 45% MYH7 Βαρία άλυσος της β-μυοσίνης 15% 20% TNNT2 Τροπονίνη T τύπου 2 1% 7% 60-70% TNNI3 Τροπονίνη I τύπου 3 1% 7% Αρρυθμιογόνος Μυοκαρδιοπάθεια της Δεξιάς Κοιλίας (ARVC) PKP2 Πλακοφιλίνη 2 25% 40% DSG2 Δεσμογλεϊνη 2 5% 10% DSP Δεσμοπλακίνη 2% 12% 50-65% DSC2 Δεσμοκολλίνη 2 2% 7% Διατατική Μυοκαρδιοπάθεια (DCM) Κανένα από τα 25 κύρια γονίδια που έχουν συσχετιστεί με τη DCM δεν αντιστοιχεί σε 5% της νόσου. Διατατική Μυοκαρδιοπάθεια (DCM) + διαταραχές κολποκοιλιακής αγωγής LMNA Λαμίνη A/C 5% 10% 30-50% SCN5A α-υπομονάδα των καρδιακών καναλίων νατρίου (Nav1.5) 5% 10% Ackerman et al., Europace 2011
ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΕΥΚΡΙΝΕΙΑ ΓΕΝΕΤΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ Μη συμπαγές μυοκάρδιο της δεξιάς κοιλίας (LVNC) LBD3 Περιοχή πρόσδεσης LIM 3 (Cypher/ZASP) 5% 15-20% Περιοριστική Μυοκαρδιοπάθεια (RCM) MYH7 Βαρία άλυσος της β-μυοσίνης 5% TNNI3 Τροπονίνη I τύπου 3 5% NA
ΔΙΕΘΝΕΙΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΣΥΣΤΑΣΗ ΓΕΝΕΤΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ Class I Class IIa Class IIb HCM ARVC ARVC (1M ή 2ε) DCM+CCD DCM RCM Μέλη οικογένειας LVNC Elliott et al., eurheartj, 2014 / Ackerman et al., Europace 2011
ΧΡΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΓΕΝΕΤΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ Να επιβεβαιωθεί η ΔΙΑΓΝΩΣΗ σε ένα άτομο που έχει κληρονομική καρδιακή νόσο Να ΔΙΕΥΚΡΙΝΙΣΤΕΙ Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ σε άτομο με υποψία κληρονομικής καρδιακής νόσου Να εντοπιστούν τα ΜΕΛΗ ΤΗΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΣ που είναι ΣΕ ΚΙΝΔΥΝΟ, ανεξάρτητα από την κλινική έκφραση Να συμβάλει στον ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΙΣΜΟ Cirino & Ho, Circulation, 2013
HCM ERT / Kishnani et al. 2006 / Biegstraaten et al. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2015
ΔΙΑΦΟΡΟΔΙΑΓΝΩΣΗ HCM vs Αθλητική καρδιά vs Υπερτασικη καρδιοπάθεια Maron et al, JACC, 2012
ΣΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΦΟΡΕΙΣ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΩ! ECHO! Ε.Φ.Ο.! ΗΚΓ! Ε.Φ.Ο.! ΑΘΛΗΤΙΚΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ??? Χαμηλού κινδύνου USA vs EU
ESC CONGRESS 2012 HCM ARVC DCM (LMNA) Positive probands (%) 13/18(72.2%) 23/46(50%) 2/3(66.7%) No of relatives from positive probands (Range per family) Mut(+)Phen(+)% total fam members) Mut(+)Phen(-)% (of total fam members) (of 52 (0-10) 79 (0-12) 6 (3) 23.1% 15.2% 67.0% 26.9% 39.2% 0.0% Mut(-)Phen(-)% (of total fam members) 50.0% 45.6% 33.0%
ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΟΣΤΟΥΣ-ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΚΟΤΗΤΑΣ
Η ΧΡΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΓΕΝΕΤΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΣΤΟΝ ΕΛΕΓΧΟ ΤΗΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΣ
ΑΙΦΝΙΔΙΟΣ ΘΑΝΑΤΟΣ ΑΠΌ ΜΥΟΚΑΡΔΊΤΙΔΑ; Κορίτσι 14 ετών - SCD
ΚΛΙΝΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΣ ΠΑΤΕΡΑΣ (43 ΕΤΩΝ) - ΑΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ
ΠΑΤΕΡΑΣ ECHO
ΠΑΤΕΡΑΣ CMR
ΠΑΤΕΡΑΣ HOLTER ΡΥΘΜΟΥ Κ/Α ΚΟΠΩΣΗ Ηolter 24h: SR. Κατεγράφησαν 1123 VΕ s /24ωρo. Καρδιοαναπνευστική Κόπωση: αραιή εκτακτοσυστολική κοιλιακή αρρυθμία (μονόμορφες) η οποία εξαφανίσθηκε στο μέγιστο της άσκησης. Κ/Α κόπωση λειτουργικά φυσιολογική, με καλή χρονότροπο και ινότροπο απάντηση.
ACM ΜΕ ΚΥΡΙΑ ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΤΗΣ ΑΡ. ΚΟΙΛΙΑΣ ΑΕΕ 44y 73y SD ΟI 35-40y 60y SD 43y SD 14y = Φυσιολογικό άτομο = Υπερκερατώσεις παλαμών και πελμάτων = Άτομο με δομικές διαταραχές μυοκαρδιακή ίνωση LDAC
ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΣΗ ACM-LDAC DSP gene Desmoplakin Trp180Stop
ΓΕΝΕΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΣ ΑΕΕ 44y 73y SD ΟI 35-40y 60y + SD 43y + - SD 14y = Φυσιολογικό άτομο = Υπερκερατώσεις παλαμών και πελμάτων = Άτομο με δομικές διαταραχές μυοκαρδιακή ίνωση LDAC + = Άτομο που ελέγχθηκε γενετικά και ανευρέθη μετάλλαξη - = Άτοµο που ελέγχθηκε γενετικά και δεν ανευρέθη µετάλλαξη
ΕΝΤΟΠΙΣΜΟΣ ΦΟΡΕΩΝ ΕΝ ΔΥΝΑΜΕΙ ΣΕ ΚΙΝΔΥΝΟ ΚΟΡΗ ΦΟΡΕΑΣ (9y πρώτη αξιολόγηση) Echo καρδιάς: Ε.Φ.Ο. Holter ρυθμού: χωρίς αρρυθμίες CMR: χωρίς παθολογικά ευρήματα Κ/Α κόπωση: Ε.Φ.Ο. S-A-ECG: αρνητικό για όψιμα δυναμικά
ΚΟΡΗ ΦΟΡΕΑΣ, CMR 9y 11y
ΕΚΔΗΛΩΣΗ ΑΡΡΥΘΜΙΟΓΕΝΕΙΑΣ ΑΝΑΔΥΟΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ Ηolter 24h (08/2013): 176/24 Η VEs (δεν υπήρχαν σε προηγούμενα holter) Ηolter 24h (02/2014): 201/24 Η VEs Ηolter 24h (07/2014): 761/24 Η VEs Ηolter 24h (03/2015): 1975/24 Η VEs Ηolter 24h (03/2016): 2002/24 Η VEs
ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΟΥ ΓΕΝΕΤΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΣΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ
SCD ΑΝΔΡΑΣ 28 ΕΤΩΝ Ι avr V1 ΙΙ avl V2 ΙΙΙ V4 avf Ι V3 ΗΚΓ 3 ΧΡΟΝΙΑ ΠΡΙΝ V5 ΙΙ PR= 200msec V6 ΙΙΙ
ΝΕΚΡΟΤΟΜΙΚΆ ΣΤΟΙΧΕΊΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΟΜΙΚΗ ΚΑΡΔΙΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΑΓΓΕΙΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΠΕΡΙΟΧΙΚΗΣ ΙΝΩΣΗΣ ΘΑΝΑΤΟΣ ΑΓΝΩΣΤΟΥ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑΣ
ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΣΥΓΓΕΝΩΝ - ΠΑΤΕΡΑΣ ΗΚΓ
ECHO ΚΑΡΔΙΑΣ & CMR - ΠΑΤΕΡΑΣ CMR
HOLTER ΡΥΘΜΟΥ ΔΟΚΙΜΑΣΊΑ ΚΟΠΩΣΗΣ Holter ρυθμού 116/24 Η VEs ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΚΟΠΩΣΗΣ
ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΚΟ ΔΕΝΤΡΟ ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ 70y >90y 90y Όχι καρ/ κα αίτια 94y 85y Αρρυθµία (?) 6 αδέλφια εν ζωή Δυσλιπιδαιµια ΑΥ 80y Ca 60y Ca 76y Ca Ca Αναφέρονται Ε.Φ.Ο. 40d AY 28y - SCD = Άτοµο µε SCD διαταραχές στο ΗΚΓ ηρεµίας = Άτοµο µε ενδείξεις µυοκαρδιοπάθειας = Φυσιολογικό άτοµο
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ ΓΕΝΕΤΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ PROBAND Γονίδια που σχετίζονται με τις μυοκαρδιοπάθειες Παθογόνος γενετική διαφοροποίηση p.arg25cys του γονιδίου PLN (φωσφολαμπάνη) Ισχυρή σύνδεση με τη DCM, και μάλιστα με αρρυθμιογόνες μορφές της (προδιάθεση για κοιλιακή ταχυκαρδία)
70y >90y 90y Όχι καρ/ κα αίτια ΚΛΙΝΙΚΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΣΥΣΧΈΤΙΣΗ 94y 85y Αρρυθµία (?) ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΣ 6 αδέλφια εν ζωή Δυσλιπιδαιµια ΑΥ 80y + Ca 60y Ca 76y Ca Ca Αναφέρονται Ε.Φ.Ο. 40d + - AY 28y - SCD = Άτοµο µε SCD διαταραχές στο ΗΚΓ ηρεµίας = Άτοµο µε ενδείξεις µυοκαρδιοπάθειας = Φυσιολογικό άτοµο + = Άτοµο που ελέγχθηκε γενετικά και εντοπίστηκε µετάλλαξη - = Άτοµο που ελέγχθηκε γενετικά και δεν εντοπίστηκε µετάλλαξη
ΣΥΜΒΟΛΗ ΓΕΝΕΤΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΣΤΟΝ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΙΣΜΟ
DCM - LMNA μετάλλαξη Q312X του γονιδίου LMNA
ΑΠΟΚΤΗΣΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΑΠΟΓΟΝΟΥ
ΝΕΕΣ ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΕΣ ΠΡΟΕΜΦΥΤΕΥΤΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ
ΑΠΟΚΤΗΣΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΑΠΟΓΟΝΟΥ + s - - = Άτομο που ελέγχθηκε γενετικά και δεν εντοπίστηκε μετάλλαξη
ΣΎΝΟΨΗ Class I Class IIa Class IIb 1. HCM 1. ARVC 1. ARVC (1M ή 2ε) 2. DCM+CCD 2. DCM 2. RCM 3. Μέλη οικογένειας 3. LVNC ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΜΕΛΗ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΣ ΣΕ ΚΙΝΔΥΝΟ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΚΟΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΙΣΜΟΣ
ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΚΛΙΝΙΚΟΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗΣ ΑΣΘΕΝΗΣ ΜΕ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟ- ΠΆΘΕΙΑ ΚΛΙΝΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙ- ΑΣ ΓΕΝΕΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΙ ΕΝΤΟΠΙΣΜΟΣ ΥΠΟΨΗΦΙΩΝ ΜΕΤΑΛΛΑ- ΞΕΩΝ ΕΛEΓΧΟΣ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΩΝ ΣΤΑ ΜΕΛΗ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΚΑΙ ΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΣΤΗΝ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑ ΑΥΤΟ ΤΟ ΤΜΗΜΑ ΤΗΣ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑΣ ΔΙΕΝΕΡΓΕΙΤΑΙ ΣΤΟ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟ ΤΕΛΙΚΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΓΕΝΕΤΙΚΟΥ ΥΠΟΣΤΡΩΜΑΤΟΣ ΝΟΣΟΥ
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΉ ΣΑΣ