KRTIKSTERIDI RMNI KRE NADUREŽNE ŽLEZDE, NASTAJU ISINTEZM IZ LESTERLA IZLVAN JE I IDENTIIKVAN K 50 RAZLIČITI RMNA MINERALKRTIKIDI (ALDSTERN) GLIKKRTIKIDI (IDRKRTIZN = KRTIZL) ISINTEZA olesterol a c, d AcoA j, k, l a) odvajanje bočnog lanca b) 17α hidroksilaza c) 5-en-β-hidroksisteroid dehidrogenaza Pregnenolon Progesteron Aldosteron d) -oksosteroid-4,5-izomeraza b c, d j, l 17a-idroksipregnenolon 17a-progesteron e c, d g idrokortizon e) 17,0-liaza f) 17β-hidroksisteroid dehidrogenaza g) aromataza h) estradiol dehidrogenaza i) 5α-reduktaza Dehidroepiandrosteron Androstendion f Estron h j) 1-hidroksilaza k) β-hidroksilaza (YP) i g l) 18-hidroksilaza 5a-Dihidrotestosteron Testosteron Estradiol
PRIMENA KRTIKSTERIDA MRUS ADDISNI (IPUNKIJA KRE NADUREGA) ALERGIJSKE I AUTIMUNE LESTI KLAGENSK-VASKULARNA LJENJA ČNE LESTI GASTRINTESTINALNA LJENJA EMATLŠKI PREMEĆAJI INEKIJE ZAPALJENJA KSTIJU I ZGLVA NEURLŠKI PREMEĆAJI TRANSPLATAIJA RGANA PLUĆNE LESTI LJENJA UREGA LESTI KŽE NEŽELJENI EEKTI SISTEMSKE PRIMENE KRTIKSTERIDA (U SLUČAJU DUGTRAJNE TERAPIJE): PEPTIČKI ULKUS USINGV SINDRM SUPRESIJA NADUREŽNE ŽLEZDE AKTERIJSKE I MIKTIČKE INEKIJE KATARAKTA I GLAUKM IPKALEMIJA I IPLREMIČKA ALKALZA SA PVIŠENJEM ARTERIJSKG KRVNG PRITISKA ATRIJA KŽE, STRIJE, AKNE, PURPURA (NEDVLJNA SINTEZA KLAGENA) USPREN ZARASTANJE RANA (ANTIPRLIERATIVNI EEKAT GK)
18 1 0 1 A 19 4 5 10 6 5α ili 5β 1 17 1 16 D 9 14 15 8 7 1 -PREGNAN SNVNE KARAKTERISTIKE STRUKTURE KRTIKSTERIDA glik KETL 17 A glik 4 -N-4-EN
1 A 19 4 5 10 ALDSTERN 6 9 8 7 1 1 1 0 18 17 16 14 15 (β)-,1-dihidroksi-,0- dioksopregn-4-en-18-al MINERALKRTIKIDI PLUAETAL intramolekulska ciklizacija nukleofilna adicija alkohola na karbonil aldehida 1 AETAT, PIVALAT ZAŠTITA D 1 KSIDAIJE DEKSIKRTIKSTERN 1-hidroksi-pregn-4-en-,0-dion -deoksi derivat kortikosterona LUDRKRTIZN 9α-fluoro-β,17α, 1-trihidroksi-4-pregnen-,0-dion 9α-fluor povećava MK ali i GK aktivnost
GLUKKRTIKIDI kortizol jači afinitet za receptor, cirkadijalni ritam gladovanje, stresne situacije, inhibicija upalnih i imunoloških reakcija organizma sintetski analozi (smanjena metabolička, a pojačana protivupalna i imunosupresivna aktivnost) KRTIZL (IDRKRTIZN) (β)-,17,1-trihidroksipregn- 4-en-,0-dion β-dehidrogenaza KRTIZN SNVNE KARAKTERISTIKE STRUKTURE GLUKKRTIKIDA (ARMAKRE KJE USLVLJAVAJU GK AKTIVNST) PRISUSTV 4-EN--N STRUKTURE U IKLUSU A PRISUSTV IDRKSILNE GRUPE β-rijentaije PRISUSTV α-ketla U 17 β-rijentaije 0 D A 5
β-hidroksisteroid dehidrogenaza idrokortizon (kortizol) 5β-reduktaza Kortizon α-hidroksisteroid dehidrogenaza Urokortizol (inaktivni metabolit) α hidroksi-5β-tetrahidrokortizol) 5β Dihidrokortizol (inaktivni metabolit) 0 D 0 * A 5 α, β 5α, 5β 0α, 0β 0R TETRAIDR DERIVAT (I AZA METALIZMA U JETRI)
α,5β TETRAIDRKRTIZL α,5β TETRAIDRKRTIZN 0 * KRTLNI (0α ili 0β) R EKSA METALIČKA KSIDAIJA ČNG LANA KRTIZLA Kortizol Aldehid Ketokiselina NEAKT. Kortienska kiselina
KRTIZL MDEL SUPSTANA GLUKKRTIKIDI IMAJU IMUNSUPRESIVN I ANTIINLAMATRN DELVANJE. MEANIZAM ANTIINLAMATRNG DELVANJA: 1) KRTIKSTERIDI PSREDN LKIRAJU ENZIM SLIPAZU A TIME I SINTEZU TZV. "MEDIJATRA UPALE (LEUKTRIENI, PRSTAGLANDINI I TRMKSANI). ) LKIRAJU AKTIVNST IKLKSIGENAZE (X). ) INIIRAJU AKTIVNST AZT-KSID SINTETAZE, A KJA JE DGVRNA ZA DILATAIJU KRVNI SUDVA U UPALI. ANTIINLAMATRNI STERIDI U DNSU NA NAČIN PRIMENE I PRIMARNI TERAPIJSKI EEKAT, ANTIINLAMATRNI STERIDI SE DELE NA: SISTEMSKE ANTIINLAMAT. STERIDE I IMUNSUPRESIVE LKALNE ANTIINLAMATRNE STERIDE U DNSU NA RASTVRLJIVST, ANTIINLAMATRNI STERIDI SE DELE NA: IDRSLUILNE (UVĐENJE JNSKI GRUPA U PL. 1) (INJEKINI I TALMLŠKI RZ ALI KRATKTRAJN DEJSTV) LIPSLUILNE
MDIIKAIJA RASTVRLJIVSTI KRTIZLA LIPILNI ESTRI (PVEĆANJE RESRPIJE): KRTIZL 1-AETAT KRTIZL 17-UTIRAT ILI KRTIZL 1-IPINAT KRTIZL 17-UTIRAT ILI 1-PRPINAT IDRILNI ESTRI (SLI ESTARA) KRTIZL 1-DINATRIJUM-SAT 0 D KRTIZL 1-NATRIJUM-SUKINAT KRTIZNAETAT (PER S) A 5 NEDSTAI KRTIZLA: NESELEKTIVNST MK I GK REEPTRA, METALIČKA NESTAILNST, NEDVLJNA LIPILNST ZA LKALN DELVANJE D D 1 A 1 A PREDNIZLN PREDNIZN β,17α,1-trihidroksi-pregna-1,4-dien-,0-dion,5 D 5 PUTA U DNSU NA KRTIZL
A 5α-pregnan--on pregn-4-en--on pregna-1,4-dien--on 1 1 Prednizolon Prednizon LIPILNI 1 ESTRI PREDNIZLNA: AETAT, PIVALAT, TER. UTILAT (TERUTAT), STEARILGLIKLAT (DVJNI ESTAR IDRKSISIRĆETNE I STEARINSKE KIS.) IDRSLUILNE ESTARSKE SLI SUKINAT-NATRIJUM I m-sulenzat-natrijum PRED 1-ESTARA PZNATI SU I 17-ESTRI Prednizon β-hidroksisteroid dehidrogenaza YP450 6β-idroksiprednizolon (aktivni metabolit) YP450 Prednizolon 0α/β-hidroksisteroid dehidrogenaza 16α-idroksiprednizolon (aktivni metabolit) 0α/β-hidroksiprednizolon (inaktivni metabolit)
PRMENE U STRUKTURI PREDNIZLNA 9 16 ALKILVANJE, KSIDAIJA 6 ALKILVANJE, ALGENVANJE 6 9 16 ALKILVANJE ALKILVANJE ALKILVANJE ALGENVANJE ALGENVANJE ALGENVANJE ALGENVANJE KSIDAIJA ALKILVANJE 6α-METILPREDNIZLN (URAZN-ANTIASTMATIK) 1-AETAT, SUKINAT-NATRIJUM, DINATRIJUM-SAT I AEPNAT (MEŠVITI DIESTAR 17 - PRPINAT I 1 - AETAT)
1 0 18 17 19 1 16 9 TRIAMINLN 19 9 + δ - 0 18 1 δ + 1 17 16 KETAL DIKSLAN IZPRPILIDEN TRIAMINLN AETNID (LKALN - 10X D TRIAMINLNA, SISTEMSKI - ISTA ANTIINLAMATRNA AKTIVNST) MN- i DILURIRANI DERIVATI ZA LKALNU PRIMENU 1 0 18 17 19 1 16 9 1 LUINLN 19 9 0 18 1 17 16 LUINLN AETNID
LUINNID LURMETLN 1 AETAT, U TALMLGIJI 17,1-DIPRPINAT 17-VALERAT 17-ENZAT 1-SAT-NATRIJUM ETAMETAZN DEKSAMETAZN kapi za oči, visoka resorpcija PARAMETAZN 6α, 16α
LUMETAZN PIVALAT (6α-LURDEKSAMETAZN) DILRAZN ANALG ETAMETAZNA, KRISTI SE DILRAZN DIAETAT, DERMSTERID ESTAR SA PIVALINSKM KIS.-DEP INALAINI I INTRANAZALNI GLUKKRTIKIDI S ST LEK 5 TPRNA NA IDRLIZU (STERNE SMETNJE) LUTIASN PRPINAT S (fluorometil)-6α,9-difluoro-β-hidroksi-16α-metil--okso-17α- (1-oksopropoksi) androsta-1,4-dien-17-karbotiolat ANTIALERGIK I ANTIASTMATIK (AERSLI ILI NAZALNE SUSPENZIJE), NE ISPLJAVA SISTEMSKU AKTIVNST PRI PER S PRIMENI! ZA LKALNU ANTIINLAMATRNU AKTIVNST JE ZNAČAJN DA 6α-PLŽAJ UDE SUPSTITUISAN.
l l MMETAZN URAT 7 R,S (smeša) R >>> S AINITET ZA REEPTR UDESNID 16α,17-[butilidenbis(oksi)-β,1-dihidroksipregna-1,4-dien-,0-dion NELURVANI UTILAETAL! TIREIDNI RMNI I I I ' 4' ' 1' I TIRKSIN 4 5' 5 1 N -(4-hidroksi-,5-dijodofenil)-,5-dijodo-L-tirozin I I ' 4' ' 1' 4 5' 5 I TRIJDTIRNIN -(4-hidroksi--jodofenil)-,5-dijodo-L-tirozin 1 N
SUPSTITUINA TERAPIJA: 1. LEVTIRKSIN (T 4 ) U LIKU Na-SLI SPRIJE DEJSTV, JAČE VEZIVANJE ZA PRTEIN TIREGLULIN - U RNIČNJ TERAPIJI ZA DRŽAVANJE PTIMALNI KNENTRAIJA TIRKSINA. LITIRNIN (T ) RZ I KRATKTRAJN DEJSTV, URGENTNA STANJA. LITRIKS SMEŠA Na-SLI T 4 I T U MASENM DNSU 4:1 4. DEKSTRTIRKSIN SINTETSKI D(+)-STEREIZMER TIRKSINA DNS STRUKTURA - DEJSTV TIREIDNI ANALGA X A R 1
1. ALANINSKI STATAK ČNG NIZA R 1 X A R 1 L-STEREIZMERI T 4 I T SU AKTIVNIJI D D-IZMERA NAJVEĆU TIREIDNU AKTIVNST IMAJU KISELINE SA I ATMA ANALZI T 4 I T SA ČNIM NIZM ETILAMINA MANJE AKTIVNI D ANALGA SA KARKSILNM GRUPM ZA DEJSTV NEPDAN ČNI NIZ U PLŽAJU 1. IKLUS A I PLŽAJI I 5 PRSTEN A MRA ITI SUPSTITUISAN ATMIMA JDA U PLŽAJIMA I 5 AK SE I ZAMENI r, ZADRŽAVA SE SMANJENA RMNSKA AKTIVNST SUPSTITUIJA VEĆIM ALKIL GRUPAMA NEAKTIVNI ANALZI USLV ZA DEJSTV:, 5-DISUPSTITUIJA SIMETRIČNIM LIPILNIM GRUPAMA KJE NE PRELAZE Van der Waalsov PREČNIK ATMA JDA. ATMSKI MST IZMEĐU IKLUSA A I X A R 1 DIENIL ANALG T 4 DIJEN UKLANJANJEM KISENIČNG MSTA JE NEAKTIVAN ZAMENM VEZUJUĆEG KISENIKA SUMPRM ILI METILENSKM GRUPM ANALZI SA RMNSKM AKTIVNŠĆU 4. IKLUS I PLŽAJI I 5' -IKLUS NEPDAN ZA RMNSKU AKTIVNST SUPSTITUIJA PLARNM GRUPM SMANJENJE AKTIVNSTI MNSUPSTITUISANI ANALZI SU AKTIVNIJI D, 5 ANALGA SA ISTIM ALGENM SUPSTITUENT U 5 SMANJUJE AKTIVNST DIREKTN PRPRINALN VELIČINI SUPSTITUENTA
5. 4 ENLNA GRUPA X A R 1 ESENIJALNA ZA PTIMALNU RMNSKU AKTIVNST ZAMENA AMIN GRUPM ZNATN SMANJENJE AKTIVNSTI 4 NESUPSTITUISANI DERIVAT - RMNSKA AKTIVNST (METALIČKA 4 - IDRKSILAIJA) 4 METILETAR IMA TIMIMETSKU AKTIVNST KSIDAIJA MLEKULA PREVĐENJE U INNSKU STRUKTURU TIRESTATII INIIIJA AKTIVNSTI TIRKSINA U ISREDINI (IPERUNKIJA-TIRETKSIKZA)-TIAMIDI (TIUREIDI, TIKARAMIDI) N N TIN TIL S N S N -TIURAIL S 4 N 5 1 N N 4 6 1 S N 5 S N N 6-PRPILTIURAIL (6-n-propil--tiouracil) METIMAZL (AVISTAN)