ANTIPARAZITICI - lijekovi za liječenje parazitoza enje parazitoza - Prof. dr. sc. Frane Božić Zavod za farmakologiju i toksikologiju Veterinarski fakultet Sveučili ilišta u Zagrebu
Razvrstavanje parazita 1) ENDOPARAZITI 2) EGZOPARAZITI
Paraziti 1) ENDOPARAZITI Nematodi s. helminti (oblići) Trematodi (metilji) Cestodi (trakavice)
Antiparazitici Antiendoparazitici Antiegzoparazitici 1. Antinematodi (anthelmintici) 2. Antitrematodi 3. Anticestodi
Antinematoda Razvrstavanje antinematoda: Fenotiazin Piperazin Benzimidazoli Nikotinski anthelmintici Makrociklični laktoni
FENOTIAZIN Prvi sintetski anthelmintik Anthelmintik uskoga spektra djelovanja Djeluje samo na adultne oblike oblića Hemonkus Ezofagostomum Mali strongilidi Relativno toksičan za konje
Farmakokinetika: FENOTIAZIN Primjena per os...uglavnom kao suspenzija u obliku drenča kod preživača ili u obliku praška za umješavanje u hranu, odnosno kao mineralni dodatak (fenotiazin nije topiv u vodi...peradi se također primjenjuje u hrani (profilaksijski)
FENOTIAZIN Farmakokinetika: Dobra raspodjela Metabolizira se u fenotiazin sulfoksid (u epitelu crijeva) Kod ovaca se metabilizira samo djelomice (resorbira se uglavnom nepromijenjen) Fenotiazin sulfoksid podliježe oksidaciji u jetri
FENOTIAZIN Nuzdjelovanje: Vrsne i individualne razlike Najotporniji: ovce, koze i ptice Goveda su osjetljivija Svinje su osjetljivije od goveda Konji su veoma osjetljivi na štetno djelovanje fenotiazina (anoreksija, slabost, oligurija, opstipacija, kolike, groznica, anemija, ikterus, hemoglobinurija)
FENOTIAZIN Nuzdjelovanje: Fotosenzibilizacija: fenotiazin sulfoksid se resorbira u krv, dospijeva u očnu vodicu i pod utjecajem sunca uzrokuje alergijski keratitis (ulceracija rožnice) t e l a d koze perad
FENOTIAZIN Kontraindikacije: Kod pasa i mačaka fenotiazin se ne primjenjuje!!! Kahektične, iznurene životinje Anemične životinje Životinje s opstipacijom Gravidne životinje Istodobna primjena OF spojeva
PIPERAZIN Anthelmintik uskoga spektra djelovanja i velike terapijske širine Anthelmintik za a s k a r i d e...i oksiuride Primjenjuje se svinjama, konjima, psima, mačkama, pticama i čovjeku U prometu je u obliku vodotopivih soli (osim piperazin fosfata koji se otapa < 5%)
Farmakokinetika PIPERAZIN Primjenjuje se per os u vodi za piće ili u hrani (piperazin fosfat koji je slabo topiv u vodi) Psima i mačkama... u obliku tableta Dobro se resorbira iz crijeva Metabolizira se 60-70% primjenjene doze Izlučuje se u mokraći (8 sati nakon primjene, a za 24 sata posve se izluči; može ga se utvrditi već nakon 30 min.)
PIPERAZIN Mehanizam djelovanja: Agonist GABA-e Uzrokuje hiperpolarizaciju membrane živčane stanice i paralizu parazita Paraziti bivaju izbačeni iz crijeva peristaltikom Paraliza parazita je reverzibilna Ako je peristaltika oslabljena, parazitoza može recidivirati
PIPERAZIN Mehanizam djelovanja: Piperazin djeluje samo na odrasle oblike parazita Piperazin ne djeluje na larvalne stadije...pa ga se može kombinirati s drugim anthelminticima, pr. s fenotiazinom, benzimidazolima (tiabendazol) i triklorfonom
PIPERAZIN Nusučinci: Piperazin je anthelmintik vrlo velike terapijske širine Nusučinci se pojavljuju rijetko (povraćanje, proljev, inapetenca, potištenost)...može ga se koristiti kod gravidnih i mladih životinja
PIPERAZIN Interakcije: Pirantel (nikotinski anthelmintik) može umanjiti učinkovitost piperazina
DIETILKARBAMAZIN... derivat piperazina Protiv askarida Protiv filarija (Dirofilaria immitis; larva 3 0 i 4 0 i preadulti) Potiče urođenu imunost invadiranih pasa Koči stvaranje PGI 2 i PGE 2 u endotelnim stanicama i uzrokuje vazokonstrikciju te agregaciju granulocita i krvnih pločica oko mikrofilarija Toksičan za pse
BENZIMIDAZOLI 1. Tiabendazol 2. Oksibendazol 3. Mebendazol 4. Flubendazol 5. Fenbendazol 6. Albendazol 7. Febantel (pro-benzimidazol)
BENZIMIDAZOLI Selektivno toksični anthelmintici Od 1961. (tiabendazol) Inicijalno za preživače Potom za ostale vrste (i čovjeka) Indikacija: helminti i protozoi
BENZIMIDAZOLI Mehanizam djelovanja: 1. Remete funkciju diobenog vretena osjetljivih parazita Selektivno se vežu na β-tubulin parazita (afinitet 25-400 x jači nego za tubulin sisavaca) Tubulin: proteinska podjedinica mikrotubula Benzimidazoli koče polimerizaciju tubulina i stvaranje mikrotubula Uzrokuju smrt stanica koje se intenzivno dijele
BENZIMIDAZOLI Mehanizam djelovanja: 2. Remete homeostatske mehanizme stanica koje nisu u intenzivnoj diobi 3. Koče aktivnost fumarat reduktaze
BENZIMIDAZOLI Farmakokinetika: Slabo topivi u vodi Slaba resorpcija iz probavnog trakta (resorpciju pospješuje masna hrana) Biotransformacija se odvija u jetri Izlučuju se uglavnom izmetom ili mokraćom (albendazol) Sistemni klirens kod pasa i mačaka je brz, a crijevni ovisi o resorpciji
BENZIMIDAZOLI Farmakokinetika: Mehanizam djelovanja uvjetuje optimalnu učinkovitost (doza i režim doziranja!!!) Valja ih primjenjivati višekratno Farmakokinetika fenbendazola: sistemna bioraspoloživost ne ovisi linearno o dozi (povećanje doze ne uzrokuje povećanje con. u krvi)
BENZIMIDAZOLI Nusučinci: Visoke doze djeluju toksično na stanice domaćina koje se intenzivno dijele: Hematopoetske stem stanice Epitelne stanice crijeva Dlaka Potencijalna teratogenost Fenbendazol i febantel posredstvom sulfoksidnog metabolita oksfendazola Albendazol
NIKOTINSKI ANTHELMINTICI 1) Tetrahidropirimidini 1. Pirantel 2. Oksantel 2) Imidazotiazoli 1. Levamisol
NIKOTINSKI ANTHELMINTICI Mehanizam djelovanja: Parcijalni agonisti nachr (nikotinski receptori acetilkolina) Depolarizacija membrane Spastična paraliza Visoke doze polučuju kontraefekt (desenzitizacija receptora) Inhibicija fumarat reduktaze Imunomodulacijsko djelovanje (levamisol)
NIKOTINSKI ANTHELMINTICI Indikacije: Želučano-crijevni paraziti preživača i ptica (levamisol) Ancylostoma caninum i Trichuris vulpis (pirantel, oksantel) Pirantel u kombinaciji s febantelom polučuje bolji anthelmintski učinak
NIKOTINSKI ANTHELMINTICI Farmakokinetika: Slabo topivi u vodi Mala sistemna bioraspoloživost... što povećava granicu sigurnosti i učinkovitost protiv crijevnih parazita Topive soli pirantela (tartarat i citrat) i sužavaju granicu sigurnosti i povećavaju toksičnost
NIKOTINSKI ANTHELMINTICI Farmakokinetika: Levamisol: lijevi izomer tetramisola Levamisol se brzo resorbira s mjesta primjene (s.c., i.m., p.o) Vršnu con. u krvi postiže već za 1 sat Brzo se metabolizira Izlučuje se mokraćom (t/ 2 eliminacije = 4 h)
NIKOTINSKI ANTHELMINTICI Mehanizam djelovanja: 1. Koči fumarat reduktazu 2. Imunomodulacijsko djelovanje (2.5 mg/kg t.m.) Potiče staničnu imunost Aktivira makrofage i T limfocite Adjuvantno djelovanje tijekom cijepljenja