ΠΔΡΙΛΗΦΗ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΗΡΙΣΙΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΙΟΝΣΟ

Transcript

1 ΠΔΡΙΛΗΦΗ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΗΡΙΣΙΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΙΟΝΣΟ

2 1. ΟΝΟΜΑΙΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΙΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ innohep anti Xa IU/0.5ml PF.SYR. Δλέζηκν δηάιπκα innohep anti Xa IU/0.7ml PF.SYR. Δλέζηκν δηάιπκα innohep anti Xa IU/0.9ml PF.SYR. Δλέζηκν δηάιπκα 2. ΠΟΙΟΣΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΟΣΙΚΗ ΤΝΘΔΗ Tinzaparin sodium anti-xa IU/ml Έθδνρα κε γλσζηέο δξάζεηο: Sodium metabisulphite (1,83 mg/ml) θαη ε νιηθή πνζφηεηα λαηξίνπ είλαη κηθξφηεξε απφ 1 mmol λάηξην (23 mg) αλά δφζε, δει. νπζηαζηηθά είλαη «ειεχζεξν λαηξίνπ». Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ, βι. παξάγξαθν ΦΑΡΜΑΚΟΣΔΥΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Δλέζηκν δηάιπκα ζε πξνγεκηζκέλεο ζχξηγγεο. Άρξσκν ή ππνθίηξηλν πδαηηθφ δηάιπκα, ρσξίο ζνιφηεηα θαη ρσξίο νπζίεο πνπ θαζηδάλνπλ ή αησξνχληαη. 4. ΚΛΙΝΙΚΔ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΔ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Πξνθχιαμε θαη ζεξαπεία θιεβηθήο ζξφκβσζεο θαη ζξνκβνεκβνιηθήο λφζνπ, ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο ελ ησ βάζεη θιεβηθήο ζξφκβσζεο θαη ηεο πλεπκνληθήο εκβνιήο. ΣΖΜΔΗΩΣΖ: Τν innohep δελ ελδείθλπηαη γηα ηε ζεξαπεία ζνβαξήο πλεπκνληθήο εκβνιήο, δειαδή ζε αζζελείο πςεινχ θηλδχλνπ κε αηκνδπλακηθή αζηάζεηα Γνζνινγία θαη Σξόπνο Υνξήγεζεο Ζ ρνξήγεζε γίλεηαη κε ππνδφξηα έλεζε. Δλήιηθεο: 175 Anti-Xa IU/kg βάξνπο ζψκαηνο κηα θνξά ηελ εκέξα γηα ηνπιάρηζηνλ 6 εκέξεο θαη κέρξη λα επηηεπρζεί επαξθήο απφ ηνπ ζηφκαηνο αληηπεθηηθή αγσγή. Γελ απαηηείηαη ε ζπλήζεο παξαθνινχζεζε ηεο αληηπεθηηθήο δξάζεο ηνπ innohep. Αθνινπζεί έλα παξάδεηγκα δνζνινγίαο: σκαηηθό Βάξνο (kg) 45kg 55kg 70kg 80kg 90kg >100kg Γόζε (ml) ρνξεγνύκελε κία θνξά ηελ εκέξα, ππνδόξηα 0.4ml = IU anti-factor Xa 0.5ml = IU anti-factor Xa 0.6ml = IU anti-factor Xa 0.7ml = IU anti-factor Xa 0.8ml = IU anti-factor Xa 0.9ml = IU anti-factor Xa Οη innohep ζχξηγγεο έρνπλ βαζκνλφκεζε αλά 0.05 ml πνπ θαζηζηά εθηθηή ηελ επηινγή ηεο θαηαιιειφηεξεο ζχξηγγαο γηα θάζε αζζελή αλάινγα κε ην ζσκαηηθφ ηνπ βάξνο.

3 Πξνθεηκέλνπ λα επηηεπρζεί ε νξζή δνζνινγία γηα ηνλ θάζε αζζελή, ν κέζνο φγθνο απνβάιιεηαη πξηλ ηελ ππνδφξηα έλεζε, θξαηψληαο ηελ ζχξηγγα ζε θάζεηε ζέζε. Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Ζ αζθάιεηα θαη ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ innohep ζε παηδηά ειηθίαο θάησ ησλ 18 εηψλ δελ έρεη αθφκα ηεθκεξησζεί. Νεθξηθή βιάβε: Δάλ ππάξρεη ππνςία λεθξηθήο βιάβεο, ε λεθξηθή ιεηηνπξγία ζα πξέπεη λα αμηνινγείηαη κε ηε ρξήζε ελφο ηχπνπ πνπ βαζίδεηαη ζηελ θξεαηηλίλε ηνπ νξνχ γηα λα εθηηκεζνχλ ηα επηπέδα θάζαξζεο ηεο θξεαηηλίλεο. Τα δηαζέζηκα ζηνηρεία δελ θαηαδεηθλχνπλ ζπζζψξεπζε ζε αζζελείο κε επίπεδα θάζαξζεο ηεο θξεαηηλίλεο έσο 20 ml/minute, σζηφζν, ζπληζηάηαη πξνζνρή ζηε ζεξαπεία αζζελψλ κε ζνβαξή λεθξηθή βιάβε (θάζαξζε θξεαηηλίλεο < 30 ml/minute). Υπάξρνπλ πεξηνξηζκέλα δηαζέζηκα δεδνκέλα ζε αζζελείο κε εθηηκψκελν επηπέδν θάζαξζεο ηεο θξεαηηλίλεο θάησ ησλ 20 ml/minute. Βιέπε παξάγξαθν 4.4: Νεθξηθή Βιάβε. Ηιηθησκέλνη: Τν innohep ζα πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη ζηνπο ειηθησκέλνπο ζε ελδεδεηγκέλεο δφζεηο. Σπληζηάηαη πξνζνρή ζηε ζεξαπεία ησλ ειηθησκέλσλ αζζελψλ κε λεθξηθή βιάβε. Δάλ ππάξρεη ππνςία λεθξηθήο βιάβεο, βιέπε παξάγξαθν 4.2: Νεθξηθή Βιάβε θαη παξάγξαθν 4.4: Νεθξηθή Βιάβε Αληελδείμεηο Υπεξεπαηζζεζία ζηε δξαζηηθή νπζία ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα πνπ αλαθέξνληαη ζηελ παξάγξαθν 6.1. Δλεξγφο ή ηζηνξηθφ αλνζνινγηθήο επαγφκελεο απφ επαξίλε ζξνκβνθπηηνπελίαο (ηχπνπ ΗΗ) (βιέπε παξάγξαθν 4.4). Δλεξγή κείδνλα αηκνξξαγία ή ζπλζήθεο πνπ πξνδηαζέηνπλ γηα κείδνλα αηκνξξαγία. Μείδσλ αηκνξξαγία νξίδεηαη φηαλ πιεξνί νπνηνδήπνηε απφ απηά ηα ηξία θξηηήξηα: α) ζπκβαίλεη ζε κία ζεκαληηθή πεξηνρή ή φξγαλν (π.ρ. ελδνθξαληαθή, ελδνξξαρηαία, ελδνθζάικηα, νπηζζνπεξηηνλατθή, ελδναξζξηθή ή πεξηθαξδηαθή, ελδνκεηξηθή ή ελδνκπηθή κε ζχλδξνκν δηακεξίζκαηνο, β) πξνθαιεί πηψζε ηνπ επηπέδνπ αηκνζθαηξίλεο ηεο ηάμεο ησλ 20 g/l (1,24 mmol/l) ή πεξηζζφηεξν, ή γ) νδεγεί ζε κεηάγγηζε δχν ή πεξηζζφηεξσλ κνλάδσλ πιήξνπο αίκαηνο ή εξπζξψλ θπηηάξσλ. Σεπηηθή ελδνθαξδίηηδα Οη ζεξαπεπηηθέο δφζεηο ηνπ innohep (175 IU/kg) αληελδείθλπληαη ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ λεπξαμνληθή αλαηζζεζία. Δάλ έρεη πξνγξακκαηηζηεί λεπξαμνληθή αλαηζζεζία, ην innohep ζα πξέπεη λα δηαθνπεί ηνπιάρηζηνλ 24 ψξεο πξηλ ηελ εθηέιεζε ηεο δηαδηθαζίαο. Τν innohep δελ ζα πξέπεη λα επαλαρνξεγεζεί λσξίηεξα απφ ηνπιάρηζηνλ 4-6 ψξεο κεηά ηε ρξήζε ηεο λσηηαίαο αλαηζζεζίαο ή κεηά ηελ αθαίξεζε ηνπ θαζεηήξα. Οη αζζελείο ζα πξέπεη λα παξαθνινπζνχληαη ζηελά γηα ζεκεία ή ζπκπηψκαηα λεπξνινγηθήο βιάβεο Δηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Νεπξαμνληθή αλαηζζεζία [για τιρ πποφςλακτικέρ ενδείξειρ μόνο]

4 Σπληζηάηαη πξνζνρή φηαλ πξαγκαηνπνηείηαη λεπξαμνληθή αλαηζζεζία ή νζθπηθή παξαθέληεζε ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ πξνθπιαθηηθέο δφζεηο innohep, ιφγσ ηνπ θηλδχλνπ λσηηαίνπ αηκαηψκαηνο ην νπνίν κπνξεί λα πξνθαιέζεη παξαηεηακέλε ή θαη κφληκε παξάιπζε. Θα πξέπεη λα κεζνιαβεί ειάρηζηε θαζπζηέξεζε 12 σξψλ κεηαμχ ηεο ρνξήγεζεο ηεο ηειεπηαίαο πξνθπιαθηηθήο δφζεο θαη ηεο ηνπνζέηεζεο βειφλαο ή θαζεηήξα. Γηα ζπλερείο ηερληθέο, αλάινγε θαζπζηέξεζε ζα πξέπεη λα εθαξκφδεηαη θαη πξηλ ηελ αθαίξεζε ηνπ θαζεηήξα. Δπηπιένλ, ε επαλαρνξήγεζε ηνπ innohep δελ ζα πξέπεη λα αξρίδεη λσξίηεξα απφ ηνπιάρηζηνλ 4-6 ψξεο κεηά ηε ρξήζε ηεο λσηηαίαο αλαηζζεζίαο ή κεηά ηελ αθαίξεζε ηνπ θαζεηήξα. Οη αζζελείο ζα πξέπεη λα παξαθνινπζνχληαη ζηελά γηα ζεκεία ή ζπκπηψκαηα λεπξνινγηθήο βιάβεο. Αηκνξξαγία Σπληζηάηαη πξνζνρή φηαλ ην innohep ρνξεγείηαη ζε αζζελείο κε θίλδπλν αηκνξξαγίαο. Γηα αζζελείο πνπ δηαηξέρνπλ θίλδπλν κείδνλνο αηκνξξαγίαο βιέπε παξάγξαθν 4.3. Ο ζπλδπαζκφο κε θαξκαθεπηηθά πξντφληα πνπ επεξεάδνπλ ηε ιεηηνπξγία ησλ αηκνπεηαιίσλ ή ηνπ ζπζηήκαηνο πήμεο ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη ή λα παξαθνινπζείηαη πξνζεθηηθά (βιέπε παξάγξαθν 4.5). Δλδνκπτθέο ελέζεηο Τν innohep δελ πξέπεη λα ρνξεγείηαη κε ελδνκπτθή έλεζε εμ αηηίαο ηνπ θηλδχλνπ δεκηνπξγίαο αηκαηψκαηνο. Δμ αηηίαο ηνπ θηλδχλνπ δεκηνπξγίαο αηκαηψκαηνο, ε ηαπηφρξνλε ρξήζε ελδνκπτθψλ ελέζεσλ ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη. Θξνκβνθπηηνπελία επαγφκελε απφ επαξίλε Δμ αηηίαο ηνπ θηλδχλνπ εκθάληζεο αλνζνινγηθήο ζξνκβνθπηηνπελίαο επαγφκελεο απφ επαξίλε (ηχπνπ II), ζα πξέπεη λα κεηξάηαη ν αξηζκφο ησλ αηκνπεηαιίσλ πξηλ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο θαη πεξηνδηθά ζηε ζπλέρεηα. Τν innohep πξέπεη λα δηαθφπηεηαη ζε αζζελείο πνπ αλαπηχζζνπλ αλνζνινγηθή ζξνκβνθπηηνπελία επαγφκελε απφ επαξίλε (ηχπνπ II) (βιέπε παξάγξαθν 4.3 θαη 4.8). Ο αξηζκφο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζπλήζσο ζα νκαινπνηεζεί εληφο 2 έσο 4 εβδνκάδσλ κεηά ηε δηαθνπή. Υπεξθαιηαηκία Τα πξντφληα επαξίλεο κπνξεί λα θαηαζηείινπλ ηελ επηλεθξηδηαθή έθθξηζε αιδνζηεξφλεο πνπ νδεγεί ζε ππεξθαιηαηκία. Σηνπο παξάγνληεο θηλδχλνπ πεξηιακβάλνληαη αζζελείο κε ζαθραξψδε δηαβήηε, ρξφληα λεθξηθή αλεπάξθεηα, πξνυπάξρνπζα κεηαβνιηθή νμέσζε, απμεκέλν θάιην ηνπ νξνχ πξηλ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο, ηαπηφρξνλε ζεξαπεία κε θάξκαθα ηα νπνία κπνξεί λα απμήζνπλ ην επίπεδν θαιίνπ ζην πιάζκα, θαη καθξνρξφληα ρξήζε ηνπ innohep. Σε αζζελείο πνπ δηαηξέρνπλ θίλδπλν, ζα πξέπεη λα κεηξνχληαη ηα επίπεδα ηνπ θαιίνπ πξηλ ηελ έλαξμε ηνπ innohep θαζψο θαη λα παξαθνινπζνχληαη ηαθηηθά ζηε ζπλέρεηα. Ζ ππεξθαιηαηκία πνπ ζρεηίδεηαη κε ηελ επαξίλε είλαη ζπλήζσο αλαζηξέςηκε κεηά ηε δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο, σζηφζν κπνξεί λα ρξεηαζηεί λα εμεηαζηεί ε εθαξκνγή άιισλ κεζφδσλ εάλ ε ζεξαπεία κε innohep ζεσξείηαη δσηηθήο ζεκαζίαο (π.ρ. κείσζε ηεο πξφζιεςεο θαιίνπ, δηαθνπή άιισλ θαξκάθσλ πνπ κπνξεί λα επεξεάδνπλ ηελ ηζνξξνπία ηνπ θαιίνπ). Πξνζζεηηθέο θαξδηαθέο βαιβίδεο Γελ ππήξμαλ επαξθείο κειέηεο γηα λα αμηνινγήζνπλ ηελ αζθαιή θαη απνηειεζκαηηθή ρξήζε ηνπ innohep ζηελ πξφιεςε ζξφκβσζεο ηεο βαιβίδαο ζε αζζελείο κε πξνζζεηηθέο θαξδηαθέο βαιβίδεο. Ζ ρξήζε ηνπ innohep δελ κπνξεί λα ζπληζηάηαη γηα ην ζθνπφ απηφ. Νεθξηθή Βιάβε Τα δηαζέζηκα ζηνηρεία δελ θαηαδεηθλχνπλ ζπζζψξεπζε ζε αζζελείο κε επίπεδα θάζαξζεο ηεο θξεαηηλίλεο έσο 20 ml/minute. Παξφιν πνπ ε παξαθνινχζεζε ησλ anti-xa είλαη ε πην θαηάιιειε κέηξεζε ησλ θαξκαθνδπλακηθψλ επηδξάζεσλ ηνπ innohep, παξακέλεη έλαο αδχλαηνο δείθηεο πξφβιεςεο ηνπ θηλδχλνπ αηκνξξαγίαο, παξ φια απηά ε παξαθνινχζεζε ηεο δξαζηεξηφηεηαο ηνπ παξάγνληνο anti-xa κπνξεί λα αμηνινγεζεί ζε αζζελείο κε ζνβαξή λεθξηθή βιάβε (θάζαξζε θξεαηηλίλεο <30 ml/minute). Σπληζηάηαη πξνζνρή θαηά ηελ ζεξαπεία αζζελψλ κε ζνβαξή λεθξηθή

5 βιάβε (θάζαξζε θξεαηηλίλεο <30 ml/minute). Υπάξρνπλ πεξηνξηζκέλα δηαζέζηκα δεδνκέλα ζε αζζελείο κε εθηηκψκελν επηπέδν θάζαξζεο ηεο θξεαηηλίλεο θάησ ησλ 20 ml/minute. Ζιηθησκέλνη Οη ειηθησκέλνη είλαη πεξηζζφηεξν πηζαλφ λα έρνπλ κεησκέλε λεθξηθή ιεηηνπξγία, (βιέπε παξάγξαθν 4.4: Νεθξηθή Βιάβε), ζπλεπψο ζα πξέπεη λα δίλεηαη πξνζνρή φηαλ ζπληαγνγξαθείηαη ην innohep ζηνπο ειηθησκέλνπο. Πξνεηδνπνηήζεηο γηα ηα έθδνρα Απηφ ην θαξκαθεπηηθφ πξντφλ πεξηέρεη ιηγφηεξν απφ 1 mmol λάηξην (23 mg) αλά δφζε, δει. νπζηαζηηθά είλαη «ειεχζεξν λαηξίνπ». Απηή ε κνξθή ηνπ innohep πεξηέρεη κεηαδηζεηψδεο λάηξην (sodium metabisulphite). Τν κεηαδηζεηψδεο λάηξην κπνξεί ζπάληα λα πξνθάιεζεη ζνβαξέο αληηδξάζεηο ππεξεπαηζζεζίαο θαη βξνγρφζπαζκνπ. Οη κνξθέο innohep πνπ πεξηέρνπλ κεηαδηζεηψδεο λάηξην πξέπεη λα ρξεζηκνπνηνχληαη κε πξνζνρή ζε αζζελείο κε άζζκα. Δπεηδή νη επαξίλεο ρακεινχ κνξηαθνχ βάξνπο εκθαλίδνπλ κεηαμχ ηνπο δηαθνξέο σο πξνο ηνλ ηξφπν παξαζθεπήο ηνπο, ην κνξηαθφ βάξνο θαη ηελ έθθξαζε ηεο δξαζηηθφηεηάο ηνπο, επηζεκαίλεηαη φηη γηα απνθπγή ιαζψλ θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπεπηηθήο αγσγήο δελ ζα πξέπεη λα γίλεηαη αιιαγή απφ ηδηνζθεχαζκα ηεο κηαο εηαηξείαο ζε ηδηνζθεχαζκα ηεο άιιεο Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο Ζ αληηπεθηηθή δξάζε ηνπ innohep κπνξεί λα εληζρπζεί απφ άιια θάξκαθα πνπ επεξεάδνπλ ηνλ πεθηηθφ κεραληζκφ, φπσο απηά πνπ αλαζηέιινπλ ηελ ιεηηνπξγία ησλ αηκνπεηαιίσλ (π.ρ. αθεηπινζαιηθπιηθφ νμχ θαη άιια κε ζηεξνεηδή αληηθιεγκνλψδε θάξκαθα), ζξνκβνιπηηθνί παξάγνληεο, αληαγσληζηέο ηεο βηηακίλεο Κ, ελεξγνπνηεκέλε πξσηεΐλε C, άκεζνη αλαζηνιείο παξαγφλησλ Xa θαη IIa. Τέηνηνη ζπλδπαζκνί ζα πξέπεη λα απνθεχγνληαη ή λα παξαθνινπζνχληαη πξνζεθηηθά (βιέπε παξάγξαθν 4.4) Γνληκόηεηα, θύεζε θαη γαινπρία Δγθπκνζχλε Αληηπεθηηθή αγσγή ζε έγθπεο γπλαίθεο απαηηεί ηε θξνληίδα εμεηδηθεπκέλνπ ηαηξνχ. Μειέηεο ζε δψα δελ θαηέδεημαλ άκεζεο ή έκκεζεο επηβιαβείο επηδξάζεηο ζε ζρέζε κε ηελ αλαπαξαγσγηθή ηνμηθφηεηα (βιέπε παξάγξαθν 5.3). Έλαο κεγάινο αξηζκφο δεδνκέλσλ ζε έγθπεο γπλαίθεο (πεξηζζφηεξεο απφ εθβάζεηο εγθπκνζχλεο) δελ θαηαδεηθλχεη δπζκνξθηθή νχηε εκβξπτθή/λενγληθή ηνμηθφηεηα απφ ηελ ηηλδαπαξίλε. Ζ ηηλδαπαξίλε δελ δηαπεξλά ηνλ πιαθνχληα. Τν innohep κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί θαηά ηε δηάξθεηα φισλ ησλ ηξηκήλσλ ηεο εγθπκνζχλεο εάλ είλαη θιηληθά αλαγθαίν. Δπηζθιεξίδηνο αλαηζζεζία: Δμ αηηίαο ηνπ θηλδχλνπ εκθάληζεο λσηηαίνπ αηκαηψκαηνο, νη ζεξαπεπηηθέο δφζεηο innohep (175 IU/kg) αληελδείθλπληαη ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ λεπξαμνληθή αλαηζζεζία. Σπλεπψο, ε επηζθιεξίδηνο αλαηζζεζία ζε έγθπεο γπλαίθεο ζα πξέπεη πάληα λα θαζπζηεξεί γηα ηνπιάρηζηνλ 24 ψξεο κεηά ηε ρνξήγεζε ηεο ηειεπηαίαο ζεξαπεπηηθήο δφζεο innohep. Πξνθπιαθηηθέο δφζεηο κπνξνχλ λα ρξεζηκνπνηεζνχλ, εθ φζνλ κεζνιαβεί κία ειάρηζηε θαζπζηέξεζε 12 σξψλ κεηαμχ ηεο ηειεπηαίαο ρνξήγεζεο innohep θαη ηεο ηνπνζέηεζεο βειφλαο ή θαζεηήξα. Έγθπεο γπλαίθεο κε πξνζζεηηθέο θαξδηαθέο βαιβίδεο:

6 Έρνπλ αλαθεξζεί απνηπρίεο ηεο ζεξαπείαο ζε έγθπεο γπλαίθεο κε πξνζζεηηθέο θαξδηαθέο βαιβίδεο, πνπ ιακβάλνπλ πιήξεηο αληηπεθηηθέο δφζεηο innohep θαη άιισλ ρακεινχ κνξηαθνχ βάξνπο επαξηλψλ. Τν innohep δελ κπνξεί λα ζπληζηάηαη γηα ρξήζε ζε ζε απηφλ ηνλ πιεζπζκφ. Θειαζκφο Γεδνκέλα ζε δψα δείρλνπλ φηη ε έθθξηζε innohep ζην κεηξηθφ γάια είλαη ειάρηζηε. Δίλαη άγλσζην εαλ ε ηηλδαπαξίλε εθθξίλεηαη ζην αλζξψπηλν γάια. Παξφιν πνπ ε απφ ηνπ ζηφκαηνο απνξξφθεζε ησλ επαξίλσλ ρακεινχ κνξηαθνχ βάξνπο είλαη απίζαλε, ν θίλδπλνο ζηα λενγέλλεηα/βξέθε δελ κπνξεί λα απνθιεηζηεί. Σε αζζελείο ζε θίλδπλν, ε ζπρλφηεηα εκθάληζεο θιεβηθήο ζξνκβνεκβνιήο είλαη ηδηαίηεξα πςειή θαηά ηηο πξψηεο έμη εβδνκάδεο κεηά ηε γέλλεζε ηνπ παηδηνχ. Πξέπεη λα παξζεί κία απφθαζε εάλ ζα δηαθνπεί ν ζειαζκφο ή ζα δηαθνπεί/ζα απνθεπρζεί ε ζεξαπεία κε innohep, ιακβάλνληαο ππφςε ην φθεινο ηνπ ζειαζκνχ γηα ην παηδί θαη ην φθεινο ηεο ζεξαπείαο γηα ηε γπλαίθα. Γνληκφηεηα Γελ ππάξρνπλ θιηληθέο κειέηεο κε innohep φζνλ αθνξά ηε γνληκφηεηα Δπηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ Τν innohep δελ έρεη θακία ή έρεη αζήκαληε επίδξαζε ζηελ ηθαλφηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνχ κεραλψλ Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο Οη ζπρλφηεξα αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο, είλαη ηα αηκνξξαγηθά επεηζφδηα, δεπηεξνγελήο αλαηκία ιφγσ αηκνξξαγίαο θαη αληηδξάζεηο ζην ζεκείν ηεο έλεζεο. Αηκνξξαγία κπνξεί λα παξνπζηαζηεί ζε νπνηνδήπνηε φξγαλν θαη λα έρεη δηαθνξεηηθνχο βαζκνχο βαξχηεηαο. Δπηπινθέο κπνξεί λα παξνπζηαζηνχλ, ηδίσο φηαλ ρνξεγνχληαη κεγάιεο δφζεηο. Παξφιν πνπ νη κείδνλεο αηκνξξαγίεο είλαη αζπλήζεηο, έρεη αλαθεξζεί ζάλαηνο ή κφληκε αληθαλφηεηα ζε νξηζκέλεο πεξηπηψζεηο. Ζ αλνζνινγηθή ζξνκβνθπηηνπελία επαγφκελε απφ επαξίλε (ηχπνπ II) εθδειψλεηαη ζε κεγάιν βαζκφ κέζα ζε 5 κε 14 κέξεο απφ ηε ιήςε ηεο πξψηεο δφζεο. Δπηπιένλ, έρεη πεξηγξαθεί κία κνξθή ηαρείαο εθδήισζεο ζε αζζελείο νη νπνίνη έρνπλ εθηεζεί θαηά ην παξειζφλ ζηελ επαξίλε. Ζ αλνζνινγηθή ζξνκβνθπηηνπελία επαγφκελε απφ επαξίλε (ηχπνπ II) κπνξεί λα ζρεηίδεηαη κε αξηεξηαθή θαη θιεβηθή ζξφκβσζε. Τν innohep πξέπεη λα δηαθφπηεηαη ζε φιεο ηηο πεξηπηψζεηο αλνζνινγηθήο ζξνκβνθπηηνπελίαο επαγφκελεο απφ επαξίλε (βιέπε παξάγξαθν 4.4). Σε ζπάληεο πεξηπηψζεηο, ην innohep κπνξεί λα πξνθαιέζεη ππεξθαιηαηκία ιφγσ ππναιδνζηεξνληζκνχ. Σηνπο αζζελείο ζε θίλδπλν πεξηιακβάλνληαη απηνί κε ζαθραξψδε δηαβήηε ή λεθξηθή βιάβε (βιέπε παξάγξαθν 4.4). Σνβαξέο αιιεξγηθέο αληηδξάζεηο κπνξεί λα παξνπζηαζηνχλ ζε νξηζκέλεο πεξηπηψζεηο. Απηέο πεξηιακβάλνπλ ζπάληεο πεξηπηψζεηο λέθξσζεο ηνπ δέξκαηνο, ηνμηθνχ δεξκαηηθνχ εμαλζήκαηνο (π.ρ. Stevens-Johnson syndrome), αγγεηννηδήκαηνο θαη αλαθπιαμίαο. Ζ ζεξαπεία ζα πξέπεη λα δηαθφπηεηαη άκεζα ζηελ παξακηθξή ππνςία εκθάληζεο ηέηνησλ ζνβαξψλ αληηδξάζεσλ. Ο ππνινγηζκφο ηεο ζπρλφηεηαο ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ βαζίδεηαη ζε αλάιπζε ζπγθεληξσηηθψλ δεδνκέλσλ απφ θιηληθέο κειέηεο θαη απφ απζφξκεηεο αλαθνξέο.

7 Οη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο θαηαηάζζνληαη θαηά MedDRA Καηεγνξία Οξγαληθφ Σχζηεκα (SOC) θαη νη κεκνλσκέλεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ηαμηλνκνχληαη μεθηλψληαο κε ηηο πην ζπρλά αλαθεξφκελεο. Δληφο θάζε θαηεγνξίαο ζπρλφηεηαο εκθάληζεο, νη αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο αλαθέξνληαη θαηά θζίλνπζα ζεηξά ζνβαξφηεηαο. Πνιχ ζπρλέο > 1/10 Σπρλέο > 1/100 θαη < 1/10 Όρη ζπρλέο > 1/1.000 θαη Πνιχ ζπάληεο < 1/ Γηαηαξαρέο ηνπ αηκνπνηεηηθνύ θαη ηνπ ιεκθηθνύ ζπζηήκαηνο Σπρλέο > 1/100 θαη < 1/10 Όρη ζπρλέο > 1/1.000 θαη Αλαηκία (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο κείσζεο ηεο αηκνζθαηξίλεο) Θξνκβνθπηηνπελία (ηχπνπ Η) (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο κείσζεο αξηζκνχ αηκνπεηαιίσλ) Δπαγφκελε απφ επαξίλε ζξνκβνθπηηνπελία (ηχπνπ ΗΗ) Θξνκβνθπηηάξσζε Γηαηαξαρέο ηνπ αλνζνπνηεηηθνύ ζπζηήκαηνο Όρη ζπρλέο > 1/1.000 θαη Υπεξεπαηζζεζία Αλαθπιαθηηθή αληίδξαζε Γηαηαξαρέο ηνπ κεηαβνιηζκνύ θαη ηεο ζξέςεο Υπεξθαιηαηκία Αγγεηαθέο δηαηαξαρέο Σπρλέο > 1/100 θαη < 1/10 Αηκνξξαγία Αηκάησκα Όρη ζπρλέο > 1/1.000 θαη Μσισπηζκφο, εθρχκσζε θαη πνξθχξα Γηαηαξαρέο ηνπ ήπαηνο θαη ησλ ρνιεθόξσλ Όρη ζπρλέο > 1/1.000 θαη Απμεκέλν επαηηθφ έλδπκν (ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ απμεκέλσλ ηξαλζακηλαζψλ, ALT, AST θαη GGT) Γηαηαξαρέο ηνπ δέξκαηνο θαη ηνπ ππνδόξηνπ ηζηνύ Όρη ζπρλέο > 1/1.000 θαη Γεξκαηίηηο (ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ αιιεξγηθήο δεξκαηίηηδνο θαη πνκθνιπγψδνπο δεξκαηίηηδνο) Δμάλζεκα Κλεζκφο

8 Τνμηθφ δεξκαηηθφ εμάλζεκα (ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ Stevens-Johnson syndrome) Νέθξσζε ηνπ δέξκαηνο Αγγεηννίδεκα Κλίδσζε Γηαηαξαρέο ηνπ κπνζθειεηηθνύ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ ζπλδεηηθνύ ηζηνύ Οζηενπφξσζε (ζε ζπλδπαζκφ κε καθξνρξφληα ζεξαπεία) Γηαηαξαρέο ηνπ αλαπαξαγσγηθνύ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ καζηνύ Πξηαπηζκφο Γεληθέο δηαηαξαρέο θαη θαηαζηάζεηο ηεο νδνύ ρνξήγεζεο Σπρλέο > 1/100 θαη < 1/10 Αληηδξάζεηο ζην ζεκείν ηεο έλεζεο (ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ αηκαηψκαηνο ζην ζεκείν ηεο έλεζεο, αηκνξξαγίαο, πφλνπ, θλεζκνχ, νδηδίνπ, εξπζήκαηνο θαη εμαγγείσζεο) Αλαθνξά πηζαλνινγνχκελσλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ Ζ αλαθνξά πηζαλνινγνχκελσλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ κεηά απφ ηε ρνξήγεζε άδεηαο θπθινθνξίαο ηνπ θαξκαθεπηηθνχ πξντφληνο είλαη ζεκαληηθή. Δπηηξέπεη ηε ζπλερή παξαθνινχζεζε ηεο ζρέζεο νθέινπο-θηλδχλνπ ηνπ θαξκαθεπηηθνχ πξντφληνο. Εεηείηαη απφ ηνπο επαγγεικαηίεο ηνπ ηνκέα ηεο πγεηνλνκηθήο πεξίζαιςεο λα αλαθέξνπλ νπνηεζδήπνηε πηζαλνινγνχκελεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο κέζσ ηνπ εζληθνχ ζπζηήκαηνο αλαθνξάο πνπ αλαγξάθεηαη ζην Παξάξηεκα V Τπεξδνζνινγία Ζ αηκνξξαγία είλαη ε θχξηα επηπινθή ηεο ππεξδνζνινγίαο. Λφγσ ηεο ζρεηηθά βξαρείαο εκίζεηαο δσήο ηνπ innohep (βιέπε παξάγξαθν 5.2), κηθξέο αηκνξξαγίεο κπνξνχλ λα αληηκεησπηζηνχλ ζπληεξεηηθά αθνινπζψληαο δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο. Σνβαξή αηκνξξαγία κπνξεί λα απαηηήζεη ηε ρνξήγεζε ηνπ αληίδνηνπ protamine sulphate. Οη αζζελείο ζα πξέπεη λα παξαθνινπζνχληαη πξνζεθηηθά. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΔ ΙΓΙΟΣΗΣΔ 5.1. Φαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο Φαξκαθνζεξαπεπηηθή θαηεγνξία: Αληηζξνκβνηηθνί παξάγνληεο, θσδηθφο ATC B01AB10 Τν innohep είλαη κηα ρακεινχ κνξηαθνχ βάξνπο επαξίλε πνπ παξάγεηαη κε ειεγρφκελν ελδπκαηηθφ απνπνιπκεξηζκφ ηεο ζπκβαηηθήο κε θιαζκαηνπνηεκέλεο επαξίλεο θαη πξνέξρεηαη απφ ρνίξεην βιελλνγφλν. Τν innohep είλαη έλα αληηπεθηηθφ φπσο ε ζπκβαηηθή επαξίλε. εληζρχεη ηελ αλαζηνιή δηαθφξσλ ελεξγνπνηεκέλσλ παξαγφλησλ πήμεο, εηδηθά ηνπ παξάγνληα Xa, ηνπ νπνίνπ ε δξαζηεξηφηεηα ελεξγνπνηείηαη κέζσ ηεο Αληηζξνκβίλεο ΗΗΗ. Ζ βηνινγηθή δξαζηεξηφηεηα ηνπ innohep θαζνξίδεηαη βάζεη ηνπ πξψηνπ δηεζλνχο πξνηχπνπ γηα ΦΜΒ επαξίλεο θαη εθθξάδεηαη ζε Anti-Xa δηεζλείο κνλάδεο (I.U.).

9 5.2. Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο Ζ απφιπηε βηνδηαζεζηκφηεηα κε βάζε ηελ anti-xa δξαζηεξηφηεηα κεηά απφ ππνδφξηα ρνξήγεζε είλαη πεξίπνπ 90% θαη ν ρξφλνο γηα λα επηηεπρζεί κέγηζηε δξαζηηθφηεηα είλαη 4-6 ψξεο. Ο ηειηθφο ρξφλνο απνκάθξπλζεο ηεο εκίζεηαο δσήο είλαη πεξίπνπ 3,7 ψξεο. Λφγσ ηεο καθξάο εκίζεηαο δσήο ηεο θαξκαθνινγηθήο δξάζεο ηνπ innohep, ε ρνξήγεζε κηα θνξά ηελ εκέξα είλαη επαξθήο. Οη θαξκαθνθηλεηηθέο δξάζεηο ηνπ innohep έρνπλ κειεηεζεί θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο θπήζεσο. Απφ ηα δεδνκέλα ηεο ζπλερνχο παξαθνινχζεζεο ηεο θαξκαθνθηλεηηθήο ζε 55 εγθπκνζχλεο πξνθχπηεη φηη νη θαξκαθνθηλεηηθέο παξάκεηξνη δελ δηαθέξνπλ έλαληη ηεο κε χπαξμεο θπήζεσο. Παξαηεξήζεθε κηθξή, αιιά κε ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή, κείσζε ζηα Anti-Xa επίπεδα κε ηελ εμέιημε ηεο θχεζεο Πξνθιηληθά δεδνκέλα γηα ηελ αζθάιεηα Γεληθά, νη επαξίλεο είλαη ειάρηζηα ηνμηθέο θαη απηφ ηζρχεη θαη γηα ην innohep. Απηφ έρεη απνδεηρζεί ζε έξεπλεο γηα νμεία, εκηνμεία θαη ρξφληα ηνμηθφηεηα, αλαπαξαγσγηθή ηνμηθφηεηα θαη γηα κεηαιιαθηηθή ηνμηθφηεηα. Ζ πην ζεκαληηθή επίδξαζε πνπ παξαηεξήζεθε ζηηο έξεπλεο, αλαθέξεηαη ζε αηκνξξαγίεο πνπ πξνθαινχληαη απφ πνιχ κεγάιεο δφζεηο. 6. ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΙΚΔ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΔ 6.1 Καηάινγνο εθδόρσλ Sodium metabisulphite (E223) Sodium hydroxide Water for injection Αζπκβαηόηεηεο Απηφ ην θαξκαθεπηηθφ πξντφλ δελ πξέπεη λα αλακεηγλχεηαη κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντφληα Γηάξθεηα δσήο 3 ρξφληα Ιδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηελ θύιαμε ηνπ πξντόληνο Με θπιάζζεηε ζε ζεξκνθξαζία κεγαιχηεξε ησλ 25 C Φύζε θαη ζπζηαηηθά ηνπ πεξηέθηε Πξνγεκηζκέλε (δηαβαζκηζκέλε) ζχξηγγα κε ζπζθεπή πξνζηαζίαο απφ ηε βειφλα, πνπ θιείλεη κε πξνζηαηεπηηθφ πψκα θαη έκβνιν θαη πεξηέρεη: 0,5 ml ( anti-xa IU) 0,7 ml ( anti-xa IU) 0,9 ml ( anti-xa IU) Μεγέζε ζπζθεπαζίαο: 2 ή 10 ζχξηγγεο 6.6. Ιδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο απόξξηςεο θαη άιινο ρεηξηζκόο Κάζε αρξεζηκνπνίεην θαξκαθεπηηθφ πξντφλ ή ππφιεηκκα πξέπεη λα απνξξίπηεηαη ζχκθσλα κε ηηο θαηά ηφπνπο ηζρχνπζεο ζρεηηθέο δηαηάμεηο. 7. ΚΑΣΟΥΟ ΣΗ ΑΓΔΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ LEO Pharmaceutical Hellas S.A. Λ. Κχκεο & Σελέθα Κεθηζηά ΤΖΛ ΑΡΙΘΜΟ(ΟΙ) ΑΓΔΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ 57059/ (0,5 ml) 57060/ (0,7 ml)

10 57061/ (0,9 ml) 9. ΗΜΔΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΧΣΗ ΔΓΚΡΙΗ/ΑΝΑΝΔΧΗ ΣΗ ΑΓΔΙΑ / ΗΜΔΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΔΧΡΗΗ ΣΟΤ ΚΔΙΜΔΝΟΤ

11 1. ΟΝΟΜΑΙΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΙΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ Innohep anti-xa IU/ml, ζε θηαιίδην ησλ 2ml ελέζηκν δηάιπκα 2. ΠΟΙΟΣΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΟΣΙΚΗ ΤΝΘΔΗ Tinzaparin Sodium Anti-Xa IU/ml Έθδνρα κε γλσζηέο δξάζεηο: Benzyl alcohol (10 mg/ml), sodium metabisulphite (1,83 mg/ml) θαη ε νιηθή πνζφηεηα λαηξίνπ είλαη κηθξφηεξε απφ 1 mmol λάηξην (23 mg) αλά δφζε, δει. νπζηαζηηθά είλαη «ειεχζεξν λαηξίνπ». Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ, βι. παξάγξαθν ΦΑΡΜΑΚΟΣΔΥΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Δλέζηκν δηάιπκα. Άρξσκν ή ππνθίηξηλν, πδαηηθφ δηάιπκα, ρσξίο ζνιφηεηα θαη ρσξίο νπζίεο πνπ θαζηδάλνπλ ή αησξνχληαη. 4. ΚΛΙΝΙΚΔ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΔ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Πξνθχιαμε θαη ζεξαπεία θιεβηθήο ζξφκβσζεο θαη ζξνκβνεκβνιηθήο λφζνπ ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο ελ ησ βάζεη θιεβηθήο ζξφκβσζεο θαη ηεο πλεπκνληθήο εκβνιήο. ΣΖΜΔΗΩΣΖ: Τν innohep δελ ελδείθλπηαη γηα ηε ζεξαπεία ζνβαξήο πλεπκνληθήο εκβνιήο, δειαδή ζε αζζελείο κε αηκνδπλακηθή αζηάζεηα Γνζνινγία θαη Σξόπνο Υνξήγεζεο Ζ ρνξήγεζε γίλεηαη κε ππνδφξηα έλεζε. Δλήιηθεο: 175 Anti-Xa IU/kg βάξνπο ζψκαηνο κηα θνξά ηελ εκέξα γηα ηνπιάρηζηνλ 6 εκέξεο θαη κέρξη λα επηηεπρζεί επαξθήο απφ ηνπ ζηφκαηνο αληηπεθηηθή αγσγή. Γελ απαηηείηαη ε ζπλήζεο παξαθνινχζεζε ηεο αληηπεθηηθήο δξάζεο ηνπ innohep. Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Ζ αζθάιεηα θαη ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ innohep ζε παηδηά ειηθίαο θάησ ησλ 18 εηψλ δελ έρεη αθφκα ηεθκεξησζεί. Νεθξηθή βιάβε: Δάλ ππάξρεη ππνςία λεθξηθήο βιάβεο, ε λεθξηθή ιεηηνπξγία ζα πξέπεη λα αμηνινγείηαη κε ηε ρξήζε ελφο ηχπνπ πνπ βαζίδεηαη ζηελ θξεαηηλίλε ηνπ νξνχ γηα λα εθηηκεζνχλ ηα επηπέδα θάζαξζεο ηεο θξεαηηλίλεο. Τα δηαζέζηκα ζηνηρεία δελ θαηαδεηθλχνπλ ζπζζψξεπζε ζε αζζελείο κε επίπεδα θάζαξζεο ηεο θξεαηηλίλεο έσο 20 ml/minute, σζηφζν, ζπληζηάηαη πξνζνρή ζηε ζεξαπεία αζζελψλ κε ζνβαξή λεθξηθή βιάβε (θάζαξζε θξεαηηλίλεο < 30 ml/minute). Υπάξρνπλ πεξηνξηζκέλα δηαζέζηκα δεδνκέλα ζε αζζελείο κε εθηηκψκελν επηπέδν θάζαξζεο ηεο θξεαηηλίλεο θάησ ησλ 20 ml/minute. Βιέπε παξάγξαθν 4.4: Νεθξηθή Βιάβε. Ηιηθησκέλνη: Τν innohep ζα πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη ζηνπο ειηθησκέλνπο ζε ελδεδεηγκέλεο δφζεηο. Σπληζηάηαη πξνζνρή ζηε ζεξαπεία ησλ ειηθησκέλσλ αζζελψλ κε λεθξηθή βιάβε. Δάλ ππάξρεη ππνςία λεθξηθήο βιάβεο, βιέπε παξάγξαθν 4.2: Νεθξηθή Βιάβε θαη παξάγξαθν 4.4: Νεθξηθή Βιάβε.

12 4.3. Αληελδείμεηο Υπεξεπαηζζεζία ζηε δξαζηηθή νπζία ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα πνπ αλαθέξνληαη ζηελ παξάγξαθν 6.1. Δλεξγφο ή ηζηνξηθφ αλνζνινγηθήο επαγφκελεο απφ ηελ επαξίλε ζξνκβνθπηηνπελίαο (ηχπνπ ΗΗ) (βιέπε παξάγξαθν 4.4). Δλεξγή κείδνλα αηκνξξαγία ή ζπλζήθεο πνπ πξνδηαζέηνπλ γηα κείδνλα αηκνξξαγία. Μείδσλ αηκνξξαγία νξίδεηαη φηαλ πιεξνί νπνηνδήπνηε απφ απηά ηα ηξία θξηηήξηα: α) ζπκβαίλεη ζε κία ζεκαληηθή πεξηνρή ή φξγαλν (π.ρ. ελδνθξαληαθή, ελδνξξαρηαία, ελδνθζάικηα, νπηζζνπεξηηνλατθή, ελδναξζξηθή ή πεξηθαξδηαθή, ελδνκεηξηθή ή ελδνκπηθή κε ζχλδξνκν δηακεξίζκαηνο), β) πξνθαιεί πηψζε ηνπ επηπέδνπ αηκνζθαηξίλεο ηεο ηάμεο ησλ 20 g/l (1,24 mmol/l) ή πεξηζζφηεξν, ή γ) νδεγεί ζε κεηάγγηζε δχν ή πεξηζζφηεξσλ κνλάδσλ πιήξνπο αίκαηνο ή εξπζξψλ θπηηάξσλ. Σεπηηθή ελδνθαξδίηηδα Απηή ε κνξθή θηαιηδίνπ innohep πνιιαπιψλ δφζεσλ πεξηέρεη 10 mg/ml ηνπ ζπληεξεηηθνχ βελδπιηθή αιθνφιε (benzyl alcohol). Σπλεπψο απηή ε κνξθή δελ πξέπεη λα ρνξεγείηαη ζε πξφσξα βξέθε θαη λενγλά ιφγσ ηνπ θηλδχλνπ εκθάληζεο gasping syndrome. Οη ζεξαπεπηηθέο δφζεηο ηνπ innohep (175 IU/kg) αληελδείθλπληαη ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ λεπξαμνληθή αλαηζζεζία. Δάλ έρεη πξνγξακκαηηζηεί λεπξαμνληθή αλαηζζεζία, ην innohep ζα πξέπεη λα δηαθνπεί ηνπιάρηζηνλ 24 ψξεο πξηλ ηελ εθηέιεζε ηεο δηαδηθαζίαο. Τν innohep δελ ζα πξέπεη λα επαλαρνξεγεζεί λσξίηεξα απφ ηνπιάρηζηνλ 4-6 ψξεο κεηά ηε ρξήζε ηεο λσηηαίαο αλαηζζεζίαο ή κεηά ηελ αθαίξεζε ηνπ θαζεηήξα. Οη αζζελείο ζα πξέπεη λα παξαθνινπζνχληαη ζηελά γηα ζεκεία ή ζπκπηψκαηα λεπξνινγηθήο βιάβεο Δηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Νεπξαμνληθή αλαηζζεζία [για τιρ πποφςλακτικέρ ενδείξειρ μόνο] Σπληζηάηαη πξνζνρή φηαλ πξαγκαηνπνηείηαη λεπξαμνληθή αλαηζζεζία ή νζθπηθή παξαθέληεζε ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ πξνθπιαθηηθέο δφζεηο innohep, ιφγσ ηνπ θηλδχλνπ λσηηαίνπ αηκαηψκαηνο ην νπνίν κπνξεί λα πξνθαιέζεη παξαηεηακέλε ή θαη κφληκε παξάιπζε. Θα πξέπεη λα κεζνιαβεί ειάρηζηε θαζπζηέξεζε 12 σξψλ κεηαμχ ηεο ρνξήγεζεο ηεο ηειεπηαίαο πξνθπιαθηηθήο δφζεο θαη ηεο ηνπνζέηεζεο βειφλαο ή θαζεηήξα. Γηα ζπλερείο ηερληθέο, αλάινγε θαζπζηέξεζε ζα πξέπεη λα εθαξκφδεηαη θαη πξηλ ηελ αθαίξεζε ηνπ θαζεηήξα. Δπηπιένλ, ε επαλαρνξήγεζε ηνπ innohep δελ ζα πξέπεη λα αξρίδεη λσξίηεξα απφ ηνπιάρηζηνλ 4-6 ψξεο κεηά ηε ρξήζε ηεο λσηηαίαο αλαηζζεζίαο ή κεηά ηελ αθαίξεζε ηνπ θαζεηήξα. Οη αζζελείο ζα πξέπεη λα παξαθνινπζνχληαη ζηελά γηα ζεκεία ή ζπκπηψκαηα λεπξνινγηθήο βιάβεο. Αηκνξξαγία Σπληζηάηαη πξνζνρή φηαλ ην innohep ρνξεγείηαη ζε αζζελείο κε θίλδπλν αηκνξξαγίαο. Γηα αζζελείο πνπ δηαηξέρνπλ θίλδπλν κείδνλνο αηκνξξαγίαο βιέπε παξάγξαθν 4.3. Ο ζπλδπαζκφο κε θαξκαθεπηηθά πξντφληα πνπ επεξεάδνπλ ηε ιεηηνπξγία ησλ αηκνπεηαιίσλ ή ηνπ ζπζηήκαηνο πήμεο ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη ή λα παξαθνινπζείηαη πξνζεθηηθά (βιέπε παξάγξαθν 4.5). Δλδνκπτθέο ελέζεηο Τν innohep δελ πξέπεη λα ρνξεγείηαη κε ελδνκπτθή έλεζε, εμ αηηίαο ηνπ θηλδχλνπ δεκηνπξγίαο αηκαηψκαηνο. Δμ αηηίαο ηνπ θηλδχλνπ δεκηνπξγίαο αηκαηψκαηνο, ε ηαπηφρξνλε ρξήζε ελδνκπτθψλ ελέζεσλ ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη.

13 Θξνκβνθπηηνπελία επαγφκελε απφ επαξίλε Δμ αηηίαο ηνπ θηλδχλνπ εκθάληζεο αλνζνινγηθήο ζξνκβνθπηηνπελίαο επαγφκελεο απφ επαξίλε (ηχπνπ II), ζα πξέπεη λα κεηξάηαη ν αξηζκφο ησλ αηκνπεηαιίσλ πξηλ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο θαη πεξηνδηθά ζηε ζπλέρεηα. Τν innohep πξέπεη λα δηαθφπηεηαη ζε αζζελείο πνπ αλαπηχζζνπλ αλνζνινγηθή ζξνκβνθπηηνπελία επαγφκελε απφ επαξίλε (ηχπνπ II) (βιέπε παξάγξαθν 4.3 θαη 4.8). Ο αξηζκφο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζπλήζσο ζα νκαινπνηεζεί εληφο 2 έσο 4 εβδνκάδσλ κεηά ηε δηαθνπή. Υπεξθαιηαηκία Τα πξντφληα επαξίλεο κπνξεί λα θαηαζηείινπλ ηελ επηλεθξηδηαθή έθθξηζε αιδνζηεξφλεο πνπ νδεγεί ζε ππεξθαιηαηκία. Σηνπο παξάγνληεο θηλδχλνπ πεξηιακβάλνληαη αζζελείο κε ζαθραξψδε δηαβήηε, ρξφληα λεθξηθή αλεπάξθεηα, πξνυπάξρνπζα κεηαβνιηθή νμέσζε, απμεκέλν θάιην ηνπ νξνχ πξηλ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο, ηαπηφρξνλε ζεξαπεία κε θάξκαθα ηα νπνία κπνξεί λα απμήζνπλ ην επίπεδν θαιίνπ ζην πιάζκα θαη καθξνρξφληα ρξήζε ηνπ innohep. Σε αζζελείο πνπ δηαηξέρνπλ θίλδπλν, ζα πξέπεη λα κεηξνχληαη ηα επίπεδα ηνπ θαιίνπ πξηλ ηελ έλαξμε ηνπ innohep θαζψο θαη λα παξαθνινπζνχληαη ηαθηηθά ζηε ζπλέρεηα. Ζ ππεξθαιηαηκία πνπ ζρεηίδεηαη κε ηελ επαξίλε είλαη ζπλήζσο αλαζηξέςηκε κεηά ηε δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο, σζηφζν κπνξεί λα ρξεηαζηεί λα εμεηαζηεί ε εθαξκνγή άιισλ κεζφδσλ εάλ ε ζεξαπεία κε innohep ζεσξείηαη δσηηθήο ζεκαζίαο, (π.ρ. κείσζε ηεο πξφζιεςεο θαιίνπ, δηαθνπή άιισλ θαξκάθσλ πνπ κπνξεί λα επεξεάδνπλ ηελ ηζνξξνπία ηνπ θαιίνπ). Πξνζζεηηθέο θαξδηαθέο βαιβίδεο Γελ ππήξμαλ επαξθείο κειέηεο γηα λα αμηνινγήζνπλ ηελ αζθαιή θαη απνηειεζκαηηθή ρξήζε ηνπ innohep ζηελ πξφιεςε ζξφκβσζεο ηεο βαιβίδαο ζε αζζελείο κε πξνζζεηηθέο θαξδηαθέο βαιβίδεο. Ζ ρξήζε ηνπ innohep δελ κπνξεί λα ζπληζηάηαη γηα ην ζθνπφ απηφ. Νεθξηθή Βιάβε Τα δηαζέζηκα ζηνηρεία δελ θαηαδεηθλχνπλ ζπζζψξεπζε ζε αζζελείο κε επίπεδα θάζαξζεο ηεο θξεαηηλίλεο έσο 20 ml/minute. Παξφιν πνπ ε παξαθνινχζεζε ησλ anti-xa είλαη ε πην θαηάιιειε κέηξεζε ησλ θαξκαθνδπλακηθψλ επηδξάζεσλ ηνπ innohep, παξακέλεη έλαο αδχλαηνο δείθηεο πξφβιεςεο ηνπ θηλδχλνπ αηκνξξαγίαο, παξ φια απηά ε παξαθνινχζεζε ηεο δξαζηεξηφηεηαο ηνπ παξάγνληνο anti-xa κπνξεί λα αμηνινγεζεί ζε αζζελείο κε ζνβαξή λεθξηθή βιάβε (θάζαξζε θξεαηηλίλεο <30 ml/minute). Σπληζηάηαη πξνζνρή θαηά ηελ ζεξαπεία αζζελψλ κε ζνβαξή λεθξηθή βιάβε (θάζαξζε θξεαηηλίλεο <30 ml/minute). Υπάξρνπλ πεξηνξηζκέλα δηαζέζηκα δεδνκέλα ζε αζζελείο κε εθηηκψκελν επηπέδν θάζαξζεο ηεο θξεαηηλίλεο θάησ ησλ 20 ml/minute. Ζιηθησκέλνη Οη ειηθησκέλνη είλαη πεξηζζφηεξν πηζαλφ λα έρνπλ κεησκέλε λεθξηθή ιεηηνπξγία, (βιέπε παξάγξαθν 4.4: Νεθξηθή Βιάβε), ζπλεπψο ζα πξέπεη λα δίλεηαη πξνζνρή φηαλ ζπληαγνγξαθείηαη ην innohep ζηνπο ειηθησκέλνπο. Πξνεηδνπνηήζεηο γηα ηα έθδνρα Απηφ ην θαξκαθεπηηθφ πξντφλ πεξηέρεη ιηγφηεξν απφ 1 mmol λάηξην (23 mg) αλά δφζε, δει. νπζηαζηηθά είλαη «ειεχζεξν λαηξίνπ». Απηή ε κνξθή θηαιηδίνπ πνιιαπιψλ δφζεσλ ηνπ innohep πεξηέρεη 10 mg/ml ηνπ ζπληεξεηηθνχ βελδπιηθή αιθνφιε. Ζ βελδπιηθή αιθνφιε κπνξεί λα πξνθαιέζεη ηνμηθέο θαη αλαθπιαθηηθέο αληηδξάζεηο ζε βξέθε θαη παηδηά έσο 3 ρξνλψλ. Απηή ε κνξθή ηνπ innohep πεξηέρεη κεηαδηζεηψδεο λάηξην (sodium metabisulphite). Τν κεηαδηζεηψδεο λάηξην κπνξεί ζπάληα λα πξνθάιεζεη ζνβαξέο αληηδξάζεηο ππεξεπαηζζεζίαο θαη βξνγρφζπαζκνπ. Οη κνξθέο innohep πνπ πεξηέρνπλ κεηαδηζεηψδεο λάηξην πξέπεη λα ρξεζηκνπνηνχληαη κε πξνζνρή ζε αζζελείο κε άζζκα.

14 Δπεηδή νη επαξίλεο ρακεινχ κνξηαθνχ βάξνπο εκθαλίδνπλ κεηαμχ ηνπο δηαθνξέο σο πξνο ηνλ ηξφπν παξαζθεπήο ηνπο, ην κνξηαθφ βάξνο θαη ηελ έθθξαζε ηεο δξαζηηθφηεηάο ηνπο, επηζεκαίλεηαη φηη γηα απνθπγή ιαζψλ θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπεπηηθήο αγσγήο δελ ζα πξέπεη λα γίλεηαη αιιαγή απφ ηδηνζθεχαζκα ηεο κηαο εηαηξείαο ζε ηδηνζθεχαζκα ηεο άιιεο Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο Ζ αληηπεθηηθή δξάζε ηνπ innohep κπνξεί λα εληζρπζεί απφ άιια θάξκαθα πνπ επεξεάδνπλ ηνλ πεθηηθφ κεραληζκφ, φπσο απηά πνπ αλαζηέιινπλ ηελ ιεηηνπξγία ησλ αηκνπεηαιίσλ (π.ρ. αθεηπινζαιηθπιηθφ νμχ θαη άιια κε ζηεξνεηδή αληηθιεγκνλψδε θάξκαθα), ζξνκβνιπηηθνί παξάγνληεο, αληαγσληζηέο ηεο βηηακίλεο Κ, ελεξγνπνηεκέλε πξσηεΐλε C, άκεζνη αλαζηνιείο παξαγφλησλ Xa θαη IIa. Τέηνηνη ζπλδπαζκνί ζα πξέπεη λα απνθεχγνληαη ή λα παξαθνινπζνχληαη πξνζεθηηθά (βιέπε παξάγξαθν 4.4) Γνληκόηεηα, Κύεζε θαη Γαινπρία Δγθπκνζχλε Αληηπεθηηθή αγσγή ζε έγθπεο γπλαίθεο απαηηεί ηε θξνληίδα εμεηδηθεπκέλνπ ηαηξνχ. Μειέηεο ζε δψα δελ θαηέδεημαλ άκεζεο ή έκκεζεο επηβιαβείο επηδξάζεηο ζε ζρέζε κε ηελ αλαπαξαγσγηθή ηνμηθφηεηα (βιέπε παξάγξαθν 5.3). Έλαο κεγάινο αξηζκφο δεδνκέλσλ ζε έγθπεο γπλαίθεο (πεξηζζφηεξεο απφ εθβάζεηο εγθπκνζχλεο) δελ θαηαδεηθλχεη δπζκνξθηθή νχηε εκβξπτθή/λενγληθή ηνμηθφηεηα απφ ηελ ηηλδαπαξίλε. Ζ ηηλδαπαξίλε δελ δηαπεξλά ηνλ πιαθνχληα. Τν innohep κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί θαηά ηε δηάξθεηα φισλ ησλ ηξηκήλσλ ηεο εγθπκνζχλεο εάλ είλαη θιηληθά αλαγθαίν. Δπηζθιεξίδηνο αλαηζζεζία: Δμαηηίαο ηνπ θηλδχλνπ εκθάληζεο λσηηαίνπ αηκαηψκαηνο, νη ζεξαπεπηηθέο δφζεηο innohep (175 IU/kg) αληελδείθλπληαη ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ λεπξαμνληθή αλαηζζεζία. Σπλεπψο, ε επηζθιεξίδηνο αλαηζζεζία ζε έγθπεο γπλαίθεο ζα πξέπεη πάληα λα θαζπζηεξεί γηα ηνπιάρηζηνλ 24 ψξεο κεηά ηε ρνξήγεζε ηεο ηειεπηαίαο ζεξαπεπηηθήο δφζεο innohep. Πξνθπιαθηηθέο δφζεηο κπνξνχλ λα ρξεζηκνπνηεζνχλ, εθ φζνλ κεζνιαβεί κία ειάρηζηε θαζπζηέξεζε 12 σξψλ κεηαμχ ηεο ηειεπηαίαο ρνξήγεζεο innohep θαη ηεο ηνπνζέηεζεο βειφλαο ή θαζεηήξα. Έγθπεο γπλαίθεο κε πξνζζεηηθέο θαξδηαθέο βαιβίδεο: Έρνπλ αλαθεξζεί απνηπρίεο ηεο ζεξαπείαο ζε έγθπεο γπλαίθεο κε πξνζζεηηθέο θαξδηαθέο βαιβίδεο, πνπ ιακβάλνπλ πιήξεηο αληηπεθηηθέο δφζεηο innohep θαη άιισλ ρακεινχ κνξηαθνχ βάξνπο επαξηλψλ. Τν innohep δελ κπνξεί λα ζπληζηάηαη γηα ρξήζε ζε ζε απηφλ ηνλ πιεζπζκφ. Έθδνρα: Τα innohep θηαιίδηα πεξηέρνπλ βελδπιηθή αιθνφιε. Καζψο απηφ ην ζπληεξεηηθφ κπνξεί λα δηαπεξάζεη ηνλ πιαθνχληα, innohep κνξθέο ρσξίο βελδπιηθή αιθνφιε (ζχξηγγεο) ζα πξέπεη λα ρξεζηκνπνηνχληαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζχλεο. Θειαζκφο Γεδνκέλα ζε δψα δείρλνπλ φηη ε έθθξηζε innohep ζην κεηξηθφ γάια είλαη ειάρηζηε. Δίλαη άγλσζην εαλ ε ηηλδαπαξίλε εθθξίλεηαη ζην αλζξψπηλν γάια. Παξφιν πνπ ε απφ ηνπ ζηφκαηνο απνξξφθεζε ησλ επαξίλσλ ρακεινχ κνξηαθνχ βάξνπο είλαη απίζαλε, ν θίλδπλνο ζηα λενγέλλεηα/βξέθε δελ κπνξεί λα απνθιεηζηεί. Σε αζζελείο ζε θίλδπλν, ε ζπρλφηεηα εκθάληζεο θιεβηθήο ζξνκβνεκβνιήο είλαη ηδηαίηεξα πςειή θαηά ηηο πξψηεο έμη εβδνκάδεο κεηά ηε γέλλεζε ηνπ παηδηνχ.

15 Πξέπεη λα παξζεί κία απφθαζε εάλ ζα δηαθνπεί ν ζειαζκφο ή ζα δηαθνπεί/ζα απνθεπρζεί ε ζεξαπεία κε innohep, ιακβάλνληαο ππφςε ην φθεινο ηνπ ζειαζκνχ γηα ην παηδί θαη ην φθεινο ηεο ζεξαπείαο γηα ηε γπλαίθα. Γνληκφηεηα Γελ ππάξρνπλ θιηληθέο κειέηεο κε innohep φζνλ αθνξά ηε γνληκφηεηα Δπηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ Τν innohep δελ έρεη θακία ή έρεη αζήκαληε επίδξαζε ζηελ ηθαλφηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνχ κεραλψλ Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο Οη ζπρλφηεξα αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο, είλαη ηα αηκνξξαγηθά επεηζφδηα, δεπηεξνγελήο αλαηκία ιφγσ αηκνξξαγίαο θαη αληηδξάζεηο ζην ζεκείν ηεο έλεζεο. Αηκνξξαγία κπνξεί λα παξνπζηαζηεί ζε νπνηνδήπνηε φξγαλν θαη λα έρεη δηαθνξεηηθνχο βαζκνχο ζνβαξφηεηαο. Δπηπινθέο κπνξεί λα παξνπζηαζηνχλ, ηδίσο φηαλ ρνξεγνχληαη κεγάιεο δφζεηο. Παξφιν πνπ νη κείδνλεο αηκνξξαγίεο είλαη αζπλήζεηο, έρεη αλαθεξζεί ζάλαηνο ή κφληκε αληθαλφηεηα ζε νξηζκέλεο πεξηπηψζεηο. Ζ αλνζνινγηθή ζξνκβνθπηηνπελία επαγφκελε απφ επαξίλε (ηχπνπ II) εθδειψλεηαη ζε κεγάιν βαζκφ κέζα ζε 5 κε 14 κέξεο απφ ηε ιήςε ηεο πξψηεο δφζεο. Δπηπιένλ, έρεη πεξηγξαθεί κία κνξθή ηαρείαο εθδήισζεο ζε αζζελείο νη νπνίνη έρνπλ εθηεζεί θαηά ην παξειζφλ ζηελ επαξίλε. Ζ αλνζνινγηθή ζξνκβνθπηηνπελία επαγφκελε απφ επαξίλε (ηχπνπ II) κπνξεί λα ζρεηίδεηαη κε αξηεξηαθή θαη θιεβηθή ζξφκβσζε. Τν innohep πξέπεη λα δηαθφπηεηαη ζε φιεο ηηο πεξηπηψζεηο αλνζνινγηθήο ζξνκβνθπηηνπελίαο επαγφκελεο απφ επαξίλε (βιέπε παξάγξαθν 4.4). Σε ζπάληεο πεξηπηψζεηο, ην innohep κπνξεί λα πξνθαιέζεη ππεξθαιηαηκία ιφγσ ππναιδνζηεξνληζκνχ. Σηνπο αζζελείο ζε θίλδπλν πεξηιακβάλνληαη απηνί κε ζαθραξψδε δηαβήηε ή λεθξηθή βιάβε (βιέπε παξάγξαθν 4.4). Σνβαξέο αιιεξγηθέο αληηδξάζεηο κπνξεί λα παξνπζηαζηνχλ ζε νξηζκέλεο πεξηπηψζεηο. Απηέο πεξηιακβάλνπλ ζπάληεο πεξηπηψζεηο λέθξσζεο ηνπ δέξκαηνο, ηνμηθνχ δεξκαηηθνχ εμαλζήκαηνο (π.ρ. Stevens-Johnson syndrome), αγγεηννηδήκαηνο θαη αλαθπιαμίαο. Ζ ζεξαπεία ζα πξέπεη λα δηαθφπηεηαη άκεζα ζηελ παξακηθξή ππνςία εκθάληζεο ηέηνησλ ζνβαξψλ αληηδξάζεσλ. Ο ππνινγηζκφο ηεο ζπρλφηεηαο ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ βαζίδεηαη ζε αλάιπζε ζπγθεληξσηηθψλ δεδνκέλσλ απφ θιηληθέο κειέηεο θαζψο θαη απφ απζφξκεηεο αλαθνξέο. Οη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο θαηαηάζζνληαη θαηά MedDRA Καηεγνξία Οξγαληθφ Σχζηεκα (SOC) θαη νη κεκνλσκέλεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ηαμηλνκνχληαη μεθηλψληαο κε ηηο πην ζπρλά αλαθεξφκελεο. Δληφο θάζε θαηεγνξίαο ζπρλφηεηαο εκθάληζεο, νη αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο αλαθέξνληαη θαηά θζίλνπζα ζεηξά ζνβαξφηεηαο. Πνιχ ζπρλέο > 1/10 Σπρλέο > 1/100 θαη < 1/10 Όρη ζπρλέο > 1/1.000 θαη Πνιχ ζπάληεο < 1/10.000

16 Γηαηαξαρέο ηνπ αηκνπνηεηηθνύ θαη ηνπ ιεκθηθνύ ζπζηήκαηνο Σπρλέο > 1/100 θαη < 1/10 Όρη ζπρλέο > 1/1.000 θαη Αλαηκία (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο κείσζεο ηεο αηκνζθαηξίλεο) Θξνκβνθπηηνπελία (ηχπνπ Η) (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο κείσζεο αξηζκνχ αηκνπεηαιίσλ) Δπαγφκελε απφ επαξίλε ζξνκβνθπηηνπελία (ηχπνπ ΗΗ) Θξνκβνθπηηάξσζε Γηαηαξαρέο ηνπ αλνζνπνηεηηθνύ ζπζηήκαηνο Όρη ζπρλέο > 1/1.000 θαη Υπεξεπαηζζεζία Αλαθπιαθηηθή αληίδξαζε Γηαηαξαρέο ηνπ κεηαβνιηζκνύ θαη ηεο ζξέςεο Υπεξθαιηαηκία Αγγεηαθέο δηαηαξαρέο Σπρλέο > 1/100 θαη < 1/10 Αηκνξξαγία Αηκάησκα Όρη ζπρλέο > 1/1.000 θαη Μσισπηζκφο, εθρχκσζε θαη πνξθχξα Γηαηαξαρέο ηνπ ήπαηνο θαη ησλ ρνιεθόξσλ Όρη ζπρλέο > 1/1.000 θαη Απμεκέλν επαηηθφ έλδπκν (ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ απμεκέλσλ ηξαλζακηλαζψλ, ALT, AST θαη GGT) Γηαηαξαρέο ηνπ δέξκαηνο θαη ηνπ ππνδόξηνπ ηζηνύ Όρη ζπρλέο > 1/1.000 θαη Γεξκαηίηηο (ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ αιιεξγηθήο δεξκαηίηηδνο θαη πνκθνιπγψδνπο δεξκαηίηηδνο) Δμάλζεκα Κλεζκφο Τνμηθφ δεξκαηηθφ εμάλζεκα (ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ Stevens-Johnson syndrome) Νέθξσζε ηνπ δέξκαηνο Αγγεηννίδεκα Κλίδσζε Γηαηαξαρέο ηνπ κπνζθειεηηθνύ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ ζπλδεηηθνύ ηζηνύ Οζηενπφξσζε (ζε ζπλδπαζκφ κε καθξνρξφληα ζεξαπεία)

17 Γηαηαξαρέο ηνπ αλαπαξαγσγηθνύ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ καζηνύ Πξηαπηζκφο Γεληθέο δηαηαξαρέο θαη θαηαζηάζεηο ηεο νδνύ ρνξήγεζεο Σπρλέο > 1/100 θαη < 1/10 Αληηδξάζεηο ζην ζεκείν ηεο έλεζεο (ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ αηκαηψκαηνο ζην ζεκείν ηεο έλεζεο, αηκνξξαγίαο, πφλνπ, θλεζκνχ, νδηδίνπ, εξπζήκαηνο θαη εμαγγείσζεο) Αλαθνξά πηζαλνινγνχκελσλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ Ζ αλαθνξά πηζαλνινγνχκελσλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ κεηά απφ ηε ρνξήγεζε άδεηαο θπθινθνξίαο ηνπ θαξκαθεπηηθνχ πξντφληνο είλαη ζεκαληηθή. Δπηηξέπεη ηε ζπλερή παξαθνινχζεζε ηεο ζρέζεο νθέινπο-θηλδχλνπ ηνπ θαξκαθεπηηθνχ πξντφληνο. Εεηείηαη απφ ηνπο επαγγεικαηίεο ηνπ ηνκέα ηεο πγεηνλνκηθήο πεξίζαιςεο λα αλαθέξνπλ νπνηεζδήπνηε πηζαλνινγνχκελεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο κέζσ ηνπ εζληθνχ ζπζηήκαηνο αλαθνξάο πνπ αλαγξάθεηαη ζην Παξάξηεκα V Τπεξδνζνινγία Ζ αηκνξξαγία είλαη ε θχξηα επηπινθή ηεο ππεξδνζνινγίαο. Λφγσ ηεο ζρεηηθά βξαρείαο εκίζεηαο δσήο ηνπ innohep (βιέπε παξάγξαθν 5.2), κηθξέο αηκνξξαγίεο κπνξνχλ λα αληηκεησπηζηνχλ ζπληεξεηηθά αθνινπζψληαο δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο. Σνβαξή αηκνξξαγία κπνξεί λα απαηηήζεη ηε ρνξήγεζε ηνπ αληίδνηνπ protamine sulphate. Οη αζζελείο ζα πξέπεη λα παξαθνινπζνχληαη πξνζεθηηθά. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΔ ΙΓΙΟΣΗΣΔ 5.1. Φαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο Φαξκαθνζεξαπεπηηθή θαηεγνξία: Αληηζξνκβνηηθνί παξάγνληεο, θσδηθφο ATC B01AB10 Τν innohep είλαη κηα ρακεινχ κνξηαθνχ βάξνπο επαξίλε πνπ παξάγεηαη κε ειεγρφκελν ελδπκαηηθφ απνπνιπκεξηζκφ ηεο ζπκβαηηθήο κε θιαζκαηνπνηεκέλεο επαξίλεο θαη πξνέξρεηαη απφ ρνίξεην βιελλνγφλν. Τν innohep είλαη έλα αληηπεθηηθφ φπσο ε ζπκβαηηθή επαξίλε. εληζρχεη ηελ αλαζηνιή δηαθφξσλ ελεξγνπνηεκέλσλ παξαγφλησλ πήμεο, εηδηθά ηνπ παξάγνληα Xa, ηνπ νπνίνπ ε δξαζηεξηφηεηα ελεξγνπνηείηαη κέζσ ηεο αληηζξνκβίλεο ΗΗΗ. Ζ βηνινγηθή δξαζηεξηφηεηα ηνπ innohep θαζνξίδεηαη βάζεη ηνπ πξψηνπ δηεζλνχο πξφηππνπ γηα ΦΜΒ επαξίλεο θαη εθθξάδεηαη ζε Anti-Xa δηεζλείο κνλάδεο (I.U.) Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο Ζ απφιπηε βηνδηαζεζηκφηεηα κε βάζε ηελ anti-xa δξαζηεξηφηεηα κεηά απφ ππνδφξηα ρνξήγεζε είλαη πεξίπνπ 90% θαη ν ρξφλνο γηα λα επηηεπρζεί κέγηζηε δξαζηηθφηεηα είλαη 4-6 ψξεο. Ο ηειηθφο ρξφλνο απνκάθξπλζεο ηεο εκίζεηαο δσήο είλαη πεξίπνπ 3,7 ψξεο. Λφγσ ηεο καθξάο εκίζεηαο δσήο ηεο θαξκαθνινγηθήο δξάζεο ηνπ innohep, ε ρνξήγεζε κηα θνξά ηελ εκέξα είλαη επαξθήο Πξνθιηληθά δεδνκέλα γηα ηελ αζθάιεηα Γεληθά, νη επαξίλεο είλαη ειάρηζηα ηνμηθέο θαη απηφ ηζρχεη θαη γηα ην innohep. Απηφ έρεη απνδεηρζεί ζε έξεπλεο γηα νμεία, εκηνμεία θαη ρξφληα ηνμηθφηεηα, αλαπαξαγσγηθή ηνμηθφηεηα θαη γηα κεηαιιαθηηθή ηνμηθφηεηα. Ζ πην ζεκαληηθή επίδξαζε πνπ παξαηεξήζεθε ζηηο έξεπλεο, αλαθέξεηαη ζε αηκνξξαγίεο πνπ πξνθαινχληαη απφ πνιχ κεγάιεο δφζεηο. 6. ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΙΚΔ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΔ

18 6.1 Καηάινγνο εθδόρσλ Benzyl alcohol Sodium metabisulphite Sodium hydroxide Water for injection Αζπκβαηόηεηεο Απηφ ην θαξκαθεπηηθφ πξντφλ δελ πξέπεη λα αλακεηγλχεηαη κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντφληα Γηάξθεηα δσήο 2 ρξφληα. Τν θηαιίδην ζα πξέπεη λα απνξξίπηεηαη 14 εκέξεο κεηά ηελ πξψηε ρξήζε. Τν πξντφλ πξέπεη λα εμεηάδεηαη νπηηθά πξηλ ηε ρνξήγεζε. Να κελ ρξεζηκνπνηείηαη αλ παξαηεξεζεί ζνιφηεηα ή ίδεκα Ιδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηελ θύιαμε ηνπ πξντόληνο Με θπιάζζεηε ζε ζεξκνθξαζία κεγαιχηεξε ησλ 25 C Φύζε θαη ζπζηαηηθά ηνπ πεξηέθηε Άρξσκν θηαιίδην απφ γπαιί ηχπνπ Η, ζθξαγηζκέλν κε ειαζηηθφ πψκα απφ ρισξνβνπηχιην. Κάζε θηαιίδην πεξηέρεη 2ml δηαιχκαηνο tinzaparin sodium Anti Xa IU/ml. Μεγέζε ζπζθεπαζίαο: 10 θηαιίδηα Ιδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο απόξξηςεο θαη άιινο ρεηξηζκόο Κάζε αρξεζηκνπνίεην θαξκαθεπηηθφ πξντφλ ή ππφιεηκκα πξέπεη λα απνξξίπηεηαη ζχκθσλα κε ηηο θαηά ηφπνπο ηζρχνπζεο ζρεηηθέο δηαηάμεηο. 7. ΚΑΣΟΥΟ ΑΓΔΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ LEO Pharmaceutical Hellas S.A. Λ. Κχκεο & Σελέθα Κεθηζηά ΤΖΛ ΑΡΙΘΜΟ(ΟΙ) ΑΓΔΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ 57062/ ΗΜΔΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΧΣΗ ΔΓΚΡΙΗ/ΑΝΑΝΔΧΗ ΣΗ ΑΓΔΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ / ΗΜΔΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΔΧΡΗΗ ΣΟΤ ΚΔΙΜΔΝΟΤ

19 1. ΟΝΟΜΑΙΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΙΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ innohep anti Xa IU/0,25 ml PF.SYR. Δλέζηκν δηάιπκα innohep anti Xa IU/0,35 ml PF.SYR. Δλέζηκν δηάιπκα innohep anti Xa IU/0,45 ml PF.SYR. Δλέζηκν δηάιπκα 2. ΠΟΙΟΣΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΟΣΙΚΗ ΤΝΘΔΗ Tinzaparin sodium anti-xa IU/ml Έθδνρα κε γλσζηέο δξάζεηο: Ζ νιηθή πνζφηεηα λαηξίνπ είλαη κηθξφηεξε απφ 1 mmol λάηξην (23 mg) αλά δφζε, δει. νπζηαζηηθά είλαη «ειεχζεξν λαηξίνπ». Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ, βι. παξάγξαθν ΦΑΡΜΑΚΟΣΔΥΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Δλέζηκν δηάιπκα ζε πξνγεκηζκέλεο ζχξηγγεο. Άρξσκν ή ππνθίηξηλν πδαηηθφ δηάιπκα, ρσξίο ζνιφηεηα θαη ρσξίο νπζίεο πνπ θαζηδάλνπλ ή αησξνχληαη. 4. ΚΛΙΝΙΚΔ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΔ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Πξνθχιαμε απφ ηελ ελ ησ βάζεη θιεβηθή ζξφκβσζε. Πξφιεςε ζρεκαηηζκνχ ζξφκβνπ ζηηο γξακκέο εμσζσκαηηθήο θπθινθνξίαο θαηά ηελ αηκνθάζαξζε. 4.2 Γνζνινγία θαη Σξόπνο Υνξήγεζεο Δλήιηθεο: Πξνθύιαμε από ηελ ελ ησ βάζεη θιεβηθή ζξόκβσζε Ζ ρνξήγεζε γίλεηαη κε ππνδφξηα έλεζε. Σε αζζελείο ρακεινχ έσο κέηξηνπ θηλδχλνπ λα παξνπζηάζνπλ ελ ησ βάζεη θιεβηθή ζξφκβσζε, φπσο απηνί πνπ ππνβάιινληαη ζε επεκβάζεηο γεληθήο ρεηξνπξγηθήο, ε ζπληζηψκελε δφζε είλαη ή Anti-Xa IU 2 ψξεο πξηλ ηελ επέκβαζε. Ζ δφζε ζα πξέπεη λα ρνξεγείηαη κία θνξά ηελ εκέξα γηα ηνπιάρηζηνλ 7-10 εκέξεο κεηεγρεηξεηηθά ή γηα ηελ απαηηνχκελε πεξίνδν θάιπςεο ηνπ αζζελνχο. Σε αζζελείο πςεινχ θηλδχλνπ γηα ελ ησ βάζεη θιεβηθή ζξφκβσζε, φπσο απηνί πνπ ππνβάιινληαη ζε νξζνπεδηθέο επεκβάζεηο, ε ζπληζηψκελε δφζε είλαη είηε κηα θαζνξηζκέλε δφζε ησλ Anti-Xa IU ρνξεγνχκελε 12 ψξεο πξηλ ηελ επέκβαζε θαη αθνινπζνχκελε απφ κία δφζε εκεξεζίσο, είηε ελαιιαθηηθά 50 Anti-Xa IU/kg ζσκαηηθνχ βάξνπο, 2 ψξεο πξηλ ηελ επέκβαζε, αθνινπζνχκελε απφ κία δφζε εκεξεζίσο. Αηκνθάζαξζε Αηκνθάζαξζε κηθξήο δηάξθεηαο (κηθξφηεξε ησλ 4 σξψλ): Μηα εθάπαμ δφζε ησλ Anti-Xa IU ζηελ αξηεξηαθή γξακκή ηνπ θίιηξνπ (ή ελδνθιέβηα), ζηελ αξρή ηεο ζπλεδξίαο. Αηκνθάζαξζε καθξάο δηάξθεηαο (κεγαιχηεξε ησλ 4 σξψλ): Μηα εθάπαμ δφζε ησλ Anti-Xa IU ζηελ αξηεξηαθή γξακκή ηνπ θίιηξνπ (ή ελδνθιέβηα), ζηελ αξρή ηεο ζπλεδξίαο αθνινπζνχκελε απφ έγρπζε 750 Anti-Xa IU/ψξα. Πξνζαξκνγή ηεο δφζεο:

20 Αχμεζε ή κείσζε ηεο εθάπαμ δφζεο, εθφζνλ απαηηείηαη, κπνξεί λα πξαγκαηνπνηεζεί ζε βήκαηα ησλ Anti-Xa IU κέρξη λα επηηεπρζεί ηθαλνπνηεηηθή απφθξηζε. Δάλ ρξεηαζηεί κεηάγγηζε αίκαηνο ή ρνξεγεζνχλ «ζπκππθλσκέλα» εξπζξά αηκνζθαίξηα θαηά ηελ αηκνθάζαξζε, κπνξεί λα ρνξεγεζνχλ επηπιένλ Anti-Xa IU innohep. Παξαθνινχζεζε ηεο δφζεο: Ο πξνζδηνξηζκφο ηεο Anti-Xa δξαζηηθφηεηαο ζην πιάζκα κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί γηα λα παξαθνινπζεζεί ε δφζε ηνπ innohep θαηά ηελ αηκνθάζαξζε. Τα Anti-Xa επίπεδα ζην πιάζκα ζα πξέπεη λα είλαη πεξίπνπ 0,5 Anti-Xa IU/ml κία ψξα κεηά ηε ρνξήγεζε. Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Ζ αζθάιεηα θαη ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ innohep ζε παηδηά ειηθίαο θάησ ησλ 18 εηψλ δελ έρεη αθφκα ηεθκεξησζεί. Νεθξηθή Βιάβε: Δάλ ππάξρεη ππνςία λεθξηθήο βιάβεο, ε λεθξηθή ιεηηνπξγία ζα πξέπεη λα αμηνινγείηαη κε ηε ρξήζε ελφο ηχπνπ πνπ βαζίδεηαη ζηελ θξεαηηλίλε ηνπ νξνχ γηα λα εθηηκεζνχλ ηα επηπέδα θάζαξζεο ηεο θξεαηηλίλεο. Τα δηαζέζηκα ζηνηρεία δελ θαηαδεηθλχνπλ ζπζζψξεπζε ζε αζζελείο κε επίπεδα θάζαξζεο ηεο θξεαηηλίλεο έσο 20 ml/minute, σζηφζν, ζπληζηάηαη πξνζνρή ζηε ζεξαπεία αζζελψλ κε ζνβαξή λεθξηθή βιάβε (θάζαξζε θξεαηηλίλεο < 30 ml/minute). Υπάξρνπλ πεξηνξηζκέλα δηαζέζηκα δεδνκέλα ζε αζζελείο κε εθηηκψκελν επηπέδν θάζαξζεο ηεο θξεαηηλίλεο θάησ ησλ 20 ml/minute. Βιέπε παξάγξαθν 4.4: Νεθξηθή Βιάβε. Ζιηθησκέλνη: Τν innohep ζα πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη ζηνπο ειηθησκέλνπο ζε ελδεδεηγκέλεο δφζεηο. Σπληζηάηαη πξνζνρή ζηε ζεξαπεία ησλ ειηθησκέλσλ αζζελψλ κε λεθξηθή βιάβε. Δάλ ππάξρεη ππνςία λεθξηθήο βιάβεο, βιέπε παξάγξαθν 4.2: Νεθξηθή Βιάβε θαη παξάγξαθν 4.4: Νεθξηθή Βιάβε Αληελδείμεηο Υπεξεπαηζζεζία ζηε δξαζηηθή νπζία ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα πνπ αλαθέξνληαη ζηελ παξάγξαθν 6.1. Δλεξγφο ή ηζηνξηθφ αλνζνινγηθήο επαγφκελεο απφ επαξίλε ζξνκβνθπηηνπελίαο (ηχπνπ ΗΗ) (βιέπε παξάγξαθν 4.4). Δλεξγή κείδνλα αηκνξξαγία ή ζπλζήθεο πνπ πξνδηαζέηνπλ γηα κείδνλα αηκνξξαγία. Μείδσλ αηκνξξαγία νξίδεηαη φηαλ πιεξνί νπνηνδήπνηε απφ απηά ηα ηξία θξηηήξηα: α) ζπκβαίλεη ζε κία ζεκαληηθή πεξηνρή ή φξγαλν (π.ρ. ελδνθξαληαθή, ελδνξξαρηαία, ελδνθζάικηα, νπηζζνπεξηηνλατθή, ελδναξζξηθή ή πεξηθαξδηαθή, ελδνκεηξηθή ή ελδνκπηθή κε ζχλδξνκν δηακεξίζκαηνο, β) πξνθαιεί πηψζε ηνπ επηπέδνπ αηκνζθαηξίλεο ηεο ηάμεο ησλ 20 g/l (1,24 mmol/l) ή πεξηζζφηεξν, ή γ) νδεγεί ζε κεηάγγηζε δχν ή πεξηζζφηεξσλ κνλάδσλ πιήξνπο αίκαηνο ή εξπζξψλ θπηηάξσλ. Σεπηηθή ελδνθαξδίηηδα 4.4. Δηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Νεπξαμνληθή αλαηζζεζία Σπληζηάηαη πξνζνρή φηαλ πξαγκαηνπνηείηαη λεπξαμνληθή αλαηζζεζία ή νζθπηθή παξαθέληεζε ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ πξνθπιαθηηθέο δφζεηο innohep, ιφγσ ηνπ θηλδχλνπ λσηηαίνπ αηκαηψκαηνο ην νπνίν κπνξεί λα πξνθαιέζεη παξαηεηακέλε ή θαη κφληκε παξάιπζε. Θα πξέπεη λα κεζνιαβεί ειάρηζηε θαζπζηέξεζε 12 σξψλ κεηαμχ ηεο ρνξήγεζεο ηεο ηειεπηαίαο πξνθπιαθηηθήο δφζεο θαη ηεο

21 ηνπνζέηεζεο βειφλαο ή θαζεηήξα. Γηα ζπλερείο ηερληθέο, αλάινγε θαζπζηέξεζε ζα πξέπεη λα εθαξκφδεηαη θαη πξηλ ηελ αθαίξεζε ηνπ θαζεηήξα. Δπηπιένλ, ε επαλαρνξήγεζε ηνπ innohep δελ ζα πξέπεη λα αξρίδεη λσξίηεξα απφ ηνπιάρηζηνλ 4-6 ψξεο κεηά ηε ρξήζε ηεο λσηηαίαο αλαηζζεζίαο ή κεηά ηελ αθαίξεζε ηνπ θαζεηήξα. Οη αζζελείο ζα πξέπεη λα παξαθνινπζνχληαη ζηελά γηα ζεκεία ή ζπκπηψκαηα λεπξνινγηθήο βιάβεο. Αηκνξξαγία Σπληζηάηαη πξνζνρή φηαλ ην innohep ρνξεγείηαη ζε αζζελείο κε θίλδπλν αηκνξξαγίαο. Γηα αζζελείο πνπ δηαηξέρνπλ θίλδπλν κείδνλνο αηκνξξαγίαο βιέπε παξάγξαθν 4.3. Ο ζπλδπαζκφο κε θαξκαθεπηηθά πξντφληα πνπ επεξεάδνπλ ηε ιεηηνπξγία ησλ αηκνπεηαιίσλ ή ηνπ ζπζηήκαηνο πήμεο ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη ή λα παξαθνινπζείηαη πξνζεθηηθά (βιέπε παξάγξαθν 4.5). Δλδνκπτθέο ελέζεηο Τν innohep δελ πξέπεη λα ρνξεγείηαη κε ελδνκπτθή έλεζε εμ αηηίαο ηνπ θηλδχλνπ δεκηνπξγίαο αηκαηψκαηνο. Δμ αηηίαο ηνπ θηλδχλνπ δεκηνπξγίαο αηκαηψκαηνο, ε ηαπηφρξνλε ρξήζε ελδνκπτθψλ ελέζεσλ ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη. Θξνκβνθπηηνπελία επαγφκελε απφ επαξίλε Δμ αηηίαο ηνπ θηλδχλνπ εκθάληζεο αλνζνινγηθήο ζξνκβνθπηηνπελίαο επαγφκελεο απφ επαξίλε (ηχπνπ II), ζα πξέπεη λα κεηξάηαη ν αξηζκφο ησλ αηκνπεηαιίσλ πξηλ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο θαη πεξηνδηθά ζηε ζπλέρεηα. Τν innohep πξέπεη λα δηαθφπηεηαη ζε αζζελείο πνπ αλαπηχζζνπλ αλνζνινγηθή ζξνκβνθπηηνπελία επαγφκελε απφ επαξίλε (ηχπνπ II) (βιέπε παξάγξαθν 4.3 θαη 4.8). Ο αξηζκφο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζπλήζσο ζα νκαινπνηεζεί εληφο 2 έσο 4 εβδνκάδσλ κεηά ηε δηαθνπή. Υπεξθαιηαηκία Τα πξντφληα επαξίλεο κπνξεί λα θαηαζηείινπλ ηελ επηλεθξηδηαθή έθθξηζε αιδνζηεξφλεο πνπ νδεγεί ζε ππεξθαιηαηκία. Σηνπο παξάγνληεο θηλδχλνπ πεξηιακβάλνληαη αζζελείο κε ζαθραξψδε δηαβήηε, ρξφληα λεθξηθή αλεπάξθεηα, πξνυπάξρνπζα κεηαβνιηθή νμέσζε, απμεκέλν θάιην ηνπ νξνχ πξηλ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο, ηαπηφρξνλε ζεξαπεία κε θάξκαθα ηα νπνία κπνξεί λα απμήζνπλ ην επίπεδν θαιίνπ ζην πιάζκα, θαη καθξνρξφληα ρξήζε ηνπ innohep. Σε αζζελείο πνπ δηαηξέρνπλ θίλδπλν, ζα πξέπεη λα κεηξνχληαη ηα επίπεδα ηνπ θαιίνπ πξηλ ηελ έλαξμε ηνπ innohep θαζψο θαη λα παξαθνινπζνχληαη ηαθηηθά ζηε ζπλέρεηα. Ζ ππεξθαιηαηκία πνπ ζρεηίδεηαη κε ηελ επαξίλε είλαη ζπλήζσο αλαζηξέςηκε κεηά ηε δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο, σζηφζν κπνξεί λα ρξεηαζηεί λα εμεηαζηεί ε εθαξκνγή άιισλ κεζφδσλ εάλ ε ζεξαπεία κε innohep ζεσξείηαη δσηηθήο ζεκαζίαο, (π.ρ. κείσζε ηεο πνζφηεηαο ιήςεο θαιίνπ, δηαθνπή άιισλ θαξκάθσλ πνπ κπνξεί λα επεξεάδνπλ ηελ ηζνξξνπία ηνπ θαιίνπ). Πξνζζεηηθέο θαξδηαθέο βαιβίδεο Γελ ππήξμαλ επαξθείο κειέηεο γηα λα αμηνινγήζνπλ ηελ αζθαιή θαη απνηειεζκαηηθή ρξήζε ηνπ innohep ζηελ πξφιεςε ζξφκβσζεο ηεο βαιβίδαο ζε αζζελείο κε πξνζζεηηθέο θαξδηαθέο βαιβίδεο. Ζ ρξήζε ηνπ innohep δελ κπνξεί λα ζπληζηάηαη γηα ην ζθνπφ απηφ. Νεθξηθή Βιάβε Τα δηαζέζηκα ζηνηρεία δελ θαηαδεηθλχνπλ ζπζζψξεπζε ζε αζζελείο κε επίπεδα θάζαξζεο ηεο θξεαηηλίλεο έσο 20 ml/minute. Παξφιν πνπ ε παξαθνινχζεζε ησλ anti-xa είλαη ε πην θαηάιιειε κέηξεζε ησλ θαξκαθνδπλακηθψλ επηδξάζεσλ ηνπ innohep, παξακέλεη έλαο αδχλαηνο δείθηεο πξφβιεςεο ηνπ θηλδχλνπ αηκνξξαγίαο, παξ φια απηά ε παξαθνινχζεζε ηεο δξαζηεξηφηεηαο ηνπ παξάγνληνο anti-xa κπνξεί λα αμηνινγεζεί ζε αζζελείο κε ζνβαξή λεθξηθή βιάβε (θάζαξζε θξεαηηλίλεο <30 ml/minute). Σπληζηάηαη πξνζνρή θαηά ηελ ζεξαπεία αζζελψλ κε ζνβαξή λεθξηθή βιάβε (θάζαξζε θξεαηηλίλεο <30 ml/minute). Υπάξρνπλ πεξηνξηζκέλα δηαζέζηκα δεδνκέλα ζε αζζελείο κε εθηηκψκελν επηπέδν θάζαξζεο ηεο θξεαηηλίλεο θάησ ησλ 20 ml/minute.

22 Ζιηθησκέλνη Οη ειηθησκέλνη είλαη πεξηζζφηεξν πηζαλφ λα έρνπλ κεησκέλε λεθξηθή ιεηηνπξγία, (βιέπε παξάγξαθν 4.4: Νεθξηθή Βιάβε), ζπλεπψο ζα πξέπεη λα δίλεηαη πξνζνρή φηαλ ζπληαγνγξαθείηαη ην innohep ζηνπο ειηθησκέλνπο. Πξνεηδνπνηήζεηο γηα ηα έθδνρα Απηφ ην θαξκαθεπηηθφ πξντφλ πεξηέρεη ιηγφηεξν απφ 1 mmol λάηξην (23 mg) αλά δφζε, δει. νπζηαζηηθά είλαη «ειεχζεξν λαηξίνπ». Δπεηδή νη επαξίλεο ρακεινχ κνξηαθνχ βάξνπο εκθαλίδνπλ κεηαμχ ηνπο δηαθνξέο σο πξνο ηνλ ηξφπν παξαζθεπήο ηνπο, ην κνξηαθφ βάξνο θαη ηελ έθθξαζε ηεο δξαζηηθφηεηάο ηνπο, επηζεκαίλεηαη φηη γηα απνθπγή ιαζψλ θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπεπηηθήο αγσγήο δελ ζα πξέπεη λα γίλεηαη αιιαγή απφ ηδηνζθεχαζκα ηεο κηαο εηαηξείαο ζε ηδηνζθεχαζκα ηεο άιιεο Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο Ζ αληηπεθηηθή δξάζε ηνπ innohep κπνξεί λα εληζρπζεί απφ άιια θάξκαθα πνπ επεξεάδνπλ ηνλ πεθηηθφ κεραληζκφ, φπσο απηά πνπ αλαζηέιινπλ ηελ ιεηηνπξγία ησλ αηκνπεηαιίσλ (π.ρ. αθεηπινζαιηθπιηθφ νμχ θαη άιια κε ζηεξνεηδή αληηθιεγκνλψδε θάξκαθα), ζξνκβνιπηηθνί παξάγνληεο, αληαγσληζηέο ηεο βηηακίλεο Κ, ελεξγνπνηεκέλε πξσηεΐλε C, άκεζνη αλαζηνιείο παξαγφλησλ Xa θαη IIa. Τέηνηνη ζπλδπαζκνί ζα πξέπεη λα απνθεχγνληαη ή λα παξαθνινπζνχληαη πξνζεθηηθά (βιέπε παξάγξαθν 4.4) Γνληκόηεηα, Κύεζε θαη Γαινπρία Δγθπκνζχλε Αληηπεθηηθή αγσγή ζε έγθπεο γπλαίθεο απαηηεί ηε θξνληίδα εμεηδηθεπκέλνπ ηαηξνχ. Μειέηεο ζε δψα δελ θαηέδεημαλ άκεζεο ή έκκεζεο επηβιαβείο επηδξάζεηο ζε ζρέζε κε ηελ αλαπαξαγσγηθή ηνμηθφηεηα (βιέπε παξάγξαθν 5.3). Έλαο κεγάινο αξηζκφο δεδνκέλσλ ζε έγθπεο γπλαίθεο (πεξηζζφηεξεο απφ εθβάζεηο εγθπκνζχλεο) δελ θαηαδεηθλχεη δπζκνξθηθή νχηε εκβξπτθή/λενγληθή ηνμηθφηεηα απφ ηελ ηηλδαπαξίλε. Ζ ηηλδαπαξίλε δελ δηαπεξλά ηνλ πιαθνχληα. Τν innohep κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί θαηά ηε δηάξθεηα φισλ ησλ ηξηκήλσλ ηεο εγθπκνζχλεο, εάλ είλαη θιηληθά αλαγθαίν. Δπηζθιεξίδηνο αλαηζζεζία: Δμαηηίαο ηνπ θηλδχλνπ εκθάληζεο λσηηαίνπ αηκαηψκαηνο, νη ζεξαπεπηηθέο δφζεηο innohep (175 IU/kg) αληελδείθλπληαη ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ λεπξαμνληθή αλαηζζεζία. Σπλεπψο, ε επηζθιεξίδηνο αλαηζζεζία ζε έγθπεο γπλαίθεο ζα πξέπεη πάληα λα θαζπζηεξεί γηα ηνπιάρηζηνλ 24 ψξεο κεηά ηε ρνξήγεζε ηεο ηειεπηαίαο ζεξαπεπηηθήο δφζεο innohep. Πξνθπιαθηηθέο δφζεηο κπνξνχλ λα ρξεζηκνπνηεζνχλ, εθ φζνλ κεζνιαβεί κία ειάρηζηε θαζπζηέξεζε 12 σξψλ κεηαμχ ηεο ηειεπηαίαο ρνξήγεζεο innohep θαη ηεο ηνπνζέηεζεο βειφλαο ή θαζεηήξα. Έγθπεο γπλαίθεο κε πξνζζεηηθέο θαξδηαθέο βαιβίδεο: Έρνπλ αλαθεξζεί απνηπρίεο ηεο ζεξαπείαο ζε έγθπεο γπλαίθεο κε πξνζζεηηθέο θαξδηαθέο βαιβίδεο, πνπ ιακβάλνπλ πιήξεηο αληηπεθηηθέο δφζεηο innohep θαη άιισλ ρακεινχ κνξηαθνχ βάξνπο επαξηλψλ. Τν innohep δελ κπνξεί λα ζπληζηάηαη γηα ρξήζε ζε απηφλ ηνλ πιεζπζκφ. Θειαζκφο Γεδνκέλα ζε δψα δείρλνπλ φηη ε έθθξηζε innohep ζην κεηξηθφ γάια είλαη ειάρηζηε. Δίλαη άγλσζην εαλ ε ηηλδαπαξίλε απεθθξίλεηηαη ζην αλζξψπηλν γάια. Παξφιν πνπ ε απφ ηνπ ζηφκαηνο απνξξφθεζε ησλ επαξίλσλ ρακεινχ κνξηαθνχ βάξνπο είλαη απίζαλε, ν θίλδπλνο ζηα λενγέλλεηα/βξέθε δελ κπνξεί λα απνθιεηζηεί.

23 Σε αζζελείο ζε θίλδπλν, ε ζπρλφηεηα εκθάληζεο θιεβηθήο ζξνκβνεκβνιήο είλαη ηδηαίηεξα πςειή θαηά ηηο πξψηεο έμη εβδνκάδεο κεηά ηε γέλλεζε ηνπ παηδηνχ. Πξέπεη λα παξζεί κία απφθαζε εάλ ζα δηαθνπεί ν ζειαζκφο ή ζα δηαθνπεί/ζα απνθεπρζεί ε ζεξαπεία κε innohep, ιακβάλνληαο ππφςε ην φθεινο ηνπ ζειαζκνχ γηα ην παηδί θαη ην φθεινο ηεο ζεξαπείαο γηα ηελ γπλαίθα. Γνληκφηεηα Γελ ππάξρνπλ θιηληθέο κειέηεο κε innohep φζνλ αθνξά ηελ γνληκφηεηα Δπηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ Τν innohep δελ έρεη θακία ή έρεη αζήκαληε επίδξαζε ζηελ ηθαλφηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνχ κεραλψλ. 4.8 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο Οη ζπρλφηεξα αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο, είλαη ηα αηκνξξαγηθά επεηζφδηα, δεπηεξνγελήο αλαηκία ιφγσ αηκνξξαγίαο θαη αληηδξάζεηο ζην ζεκείν ηεο έλεζεο. Αηκνξξαγία κπνξεί λα παξνπζηαζηεί ζε νπνηνδήπνηε φξγαλν θαη λα έρεη δηαθνξεηηθνχο βαζκνχο ζνβαξφηεηαο. Μπνξεί λα παξνπζηαζηνχλ επηπινθέο, ηδίσο φηαλ ρνξεγνχληαη κεγάιεο δφζεηο. Παξφιν πνπ νη κείδνλεο αηκνξξαγίεο είλαη αζπλήζεηο, έρεη αλαθεξζεί ζάλαηνο ή κφληκε αληθαλφηεηα ζε νξηζκέλεο πεξηπηψζεηο. Ζ αλνζνινγηθή ζξνκβνθπηηνπελία επαγφκελε απφ επαξίλε (ηχπνπ II) εθδειψλεηαη ζε κεγάιν βαζκφ κέζα ζε 5 κε 14 κέξεο απφ ηε ιήςε ηεο πξψηεο δφζεο. Δπηπιένλ, έρεη πεξηγξαθεί κία κνξθή ηαρείαο εθδήισζεο ζε αζζελείο νη νπνίνη έρνπλ εθηεζεί θαηά ην παξειζφλ ζηελ επαξίλε. Ζ αλνζνινγηθή ζξνκβνθπηηνπελία επαγφκελε απφ επαξίλε (ηχπνπ II) κπνξεί λα ζρεηίδεηαη κε αξηεξηαθή θαη θιεβηθή ζξφκβσζε. Τν innohep πξέπεη λα δηαθφπηεηαη ζε φιεο ηηο πεξηπηψζεηο αλνζνινγηθήο ζξνκβνθπηηνπελίαο επαγφκελεο απφ επαξίλε (βιέπε παξάγξαθν 4.4). Σε ζπάληεο πεξηπηψζεηο, ην innohep κπνξεί λα πξνθαιέζεη ππεξθαιηαηκία ιφγσ ππναιδνζηεξνληζκνχ. Σηνπο αζζελείο ζε θίλδπλν πεξηιακβάλνληαη απηνί κε ζαθραξψδε δηαβήηε ή λεθξηθή βιάβε (βιέπε παξάγξαθν 4.4). Σνβαξέο αιιεξγηθέο αληηδξάζεηο κπνξεί λα παξνπζηαζηνχλ ζε νξηζκέλεο πεξηπηψζεηο. Απηέο πεξηιακβάλνπλ ζπάληεο πεξηπηψζεηο λέθξσζεο ηνπ δέξκαηνο, ηνμηθνχ δεξκαηηθνχ εμαλζήκαηνο (π.ρ. Stevens-Johnson syndrome), αγγεηννηδήκαηνο θαη αλαθπιαμίαο. Ζ ζεξαπεία ζα πξέπεη λα δηαθφπηεηαη άκεζα ζηελ παξακηθξή ππνςία εκθάληζεο ηέηνησλ ζνβαξψλ αληηδξάζεσλ. Ο ππνινγηζκφο ηεο ζπρλφηεηαο ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ βαζίδεηαη ζε αλάιπζε ζπγθεληξσηηθψλ δεδνκέλσλ απφ θιηληθέο κειέηεο θαη απφ απζφξκεηεο αλαθνξέο. Οη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο θαηαηάζζνληαη θαηά MedDRA Καηεγνξία Οξγαληθφ Σχζηεκα (SOC) θαη νη κεκνλσκέλεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ηαμηλνκνχληαη μεθηλψληαο κε ηηο πην ζπρλά αλαθεξφκελεο. Δληφο θάζε θαηεγνξίαο ζπρλφηεηαο εκθάληζεο, νη αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο αλαθέξνληαη θαηά θζίλνπζα ζεηξά ζνβαξφηεηαο. Πνιχ ζπρλέο > 1/10 Σπρλέο > 1/100 θαη < 1/10 Όρη ζπρλέο > 1/1.000 θαη Πνιχ ζπάληεο < 1/10.000