ANTIHISTAMINICI HEMIJA HISTAMINA

Transcript

1 ATIITAMIICI Antihistaminik je naziv za jedinjenje koje djeluje tako što inhibira otpuštanje ili djelovanje biogenog amina histamina u organizmu. Antihistaminici se najčešće koriste u lečenju *alergijskih bolesti *ulkusna bolest EMIJA ITAMIA α TKRIĆE ITAMIA IR ERY DALE 1 τ 2 π 4-(1-IMIDAZLIL)ETAAMI istamine 3 BIGEI AMI AUTKID = LKALI RM 1

2 istamin (poznat od godine), 4-(1-imidazolil) etanamin 2 C C C 2 2 C 2 C 2 histidin dekarboksilaza C 2 piridoksal fosfat (koenzim) histidin histamin u C-u, mastocitima, bazofilnim granulocitima, trombocitima, mukozi gastrointestinalnog trakta i drugim tkivima. U regulaciji mikrocirkulacije, sekreciji hlorovodonične kiseline, stimuliše kontrakciju glatke muskulature digestivnog trakta, a izaziva i bronhokonstrikciju. Direktnim dejstvom na miokard, histamin povećava broj i snagu kontrakcija. imunološkim reakcijama antigen-antitelo. istamin se oslobađa u početnoj fazi inflamacije, uloga u nastanku ulkusa. 2

3 Tautomerija i protonakceptorske osobine histamina 2 2 τ -tautomer π -tautomer pka=9,8 (alkilamin) Biološki je aktivan mono i dikatjon τ-tautomera. 96,6% Monokatjoni pka=5,9 ( piridinski ) + 3 % 3 + Dikatjoni

4 1 i 2 agonista 3 + Konformacija A (transoidna) 5.1 A 3.6 A agonista Konformacija B (savijena) 3D-strukture konformacije A i B histamina AR metil grupe smanjuju agonističku aktivnosti prema 1 i 2 receptorima 2-metilhistamin je selektivniji 1 agonist 4-metilhistamin je selektivniji 2 agonist metilovanjem azota (1 i 3) gubi se agonistička aktivnosti metilovanje alifatičnog amina histamina smanjuje se antihistaminska aktivnosti sledećim redom: - 2 >-Me>-Me 2 >-Мe 3 prema 1 i 2 receptorima. istamin gradi stabilnu so dihidrogenfosfat-dijagnostičko sredstvo. 2 Betazol (položajni heterociklični izomer) timuliše gastričnu sekreciju, nema druga delovanja histamina. 4

5 2 istamin istamin agonisti 2 2-metil histamin 1 agonist Transoidna konformacija C 3 3 C 2 4-metil histamin 2 agonist Interakcija sa etanskim nizom, delimično transoidna 3 C 2 (R) α-metil histamin 3 agonist avijena konformacija PUT A Put A 2 PUT Put B B DA Diaminooksidaza 2 C 3 MA 1-metilhistamin C 3 histamin istamin- -metiltransferaza -metiltransferaza Monoaminooksidaza aldehid Aldehid- dehidrogenaza Aldehiddehidrogenaza aldehid dehidrogenaza imidazol sirćetna kis. Metabolizam histamina C 3 1-metil-4-imidazolil 1-Metil-4-imidazolil sirćetna kiselina sirćetna kis. 1-ribozil-4-imidazolil 1-Ribozil-4-imidazolil sirćetna kiselina kis. 5

6 ITAMIKI RECEPTRI RECEPTR MEAIZAM FUKCIJA ATAGITI 1 G q sistemska vazodilatacija bronhokonstrikcija (astma) sinteza PG antagonisti 1 receptora difenhidramin loratadin cetirizin 2 G Ca 2+ stimulacija sekrecije želudačne kis. relaksacija glatkih mišića inhibicija sinteze At, T-ćelija proliferacija i produkcija citokina antagonisti 2-receptora ranitidin cimetidin 3 G neurotransmiter u C presinaptički autoreceptor antagonisti 3 receptora 4 G mastociti antagonisti 4 receptora DEJTVA ITAMIA (posredstvom receptora) efekti na glatku muskulaturu (1) (kontrakcija većine glatkih mišića, osim glatkih mišića krvnih sudova) stimulacija gastrične sekrecije (2) kardiovaskularni efekti srčana stimulacija-povećana ν i minutni volumen srca (2) - vazodilatacija (1) - povećana vaskularna permeabilnost (1) vrab-zbog stimulacije završetaka senzornih nerava dejstva na C histamin je transmiter u C-u (uloga medijatora u nekim tipovima povraćanja); inhibira oslobadjanje neurotransmitera... 6

7 Antagonisti 1 receptora-antialergici, Antagonisti 2 receptora-antiulkusni lekovi. ATAGITI 1 RECEPTRA ITAMIA (ATIALERGICI) 1-smešteni u zidovima krvnih sudova, bronhijama, atrijumu miokarda, koži Terapijska primena: simptomatsko lečenje alergijskih stanja Prva generacija (od g; prvi: difenhidramin) (etilaminska struktura, sedativni i antiholinergički efekti) Druga generacija (od g; prvi: terfenadin) (triciklična struktura, manje nus pojava) Antihistaminici prve generacije: klasični antihistaminici Ar R Ar' X C 2 n R' pka PŠTA TRUKTURA General ATAGITA 1 Receptor 1-RECEPTRA Antagonist X=, C, n=2-3 RR - protonovana na fiziološkom p RR - metil; produžavanjem i račvanjem: antihist. i antiholinerg. i lokalno anestet. 7

8 Antihistaminici prve generacije: klasični antihistaminici Ar Ar' X spacer n = 2, 3 R 1 R 2 DERIVATI DIAMIETAA DERIVATI ETALAMIA /BAZI ETRI/ DERIVATI PRPILAMIA PREMA TRUKTURI REDIŠJEG IZA PŠTA FRMULA ATIITAMIIKA 1) Aminoalkil etri A r R C Ar' C 2 C 2 C 3 C 3 Difenhidramin (2-difenilmetoksi-,-dimetiletanamin); BEADRYL Bromdifenhidramin* 2-[(4 bromofenil) fenilmetoksi]-,-dimetiletanamin Br Doksilamin* C 3 Karbinoksamin*, antiholinergički efekat, sedativni 8

9 C 3 dealkilacija (C 2 ) 2 deaminacija C 3 C 2 C konjugacija Difenhidramin, 2(difenilmetoksi)-,-dimetiletilamin antiemetik, antitusik, sedativ C 3 C 3 3 C C 3 Dimenhidrinat (isključivo antiemetik) DRAMAMIE Teoklati! Derivati difenhidramina sa različitim farmakološkim dejstvima 2 C 3 C 3 C 2 5 (C 2 ) 2 (C 2 ) 2 C 3 C 2 5 rfenadrin antiparkinsonik Etilbenzhidramin antiparkinsonik (antiholinergik) C 2 C 3 (C 2 ) 2 Feniltoloksamin C 3 antihistaminik (C 2 ) 2 C 3 C 3 (C 2 ) 2 C 3 C 3 C 3 lorfenoksamin antiholinergik (C 2 ) 2 Tioizoestar antipsihotik C 3 C 3 F 3 C Fluoksetin antagonist serotoninskih receptora C (C 2 ) 2 C 3 9

10 C 3 * * C 3 Klemastin (R*,R*)-2-[2[1-(4-hlorfenil)-1-feniletoksi]etil]-1-metilpirolidin TC, antipruritik Aktivnost stereoizomera: RR 100x aktivniji od 2) Derivati etilendiamina (nisu antiemetici) Ar Ar' C 2 C 2 C 3 C 3 ATIITAMIIK Piribenzamin (Tripelenamin),-dimetil- -(fenilmetil) piridinil-1,2-etandiamin (psihoaktiv; sl. fluvoksaminu) Ar Ar C 2 lorpiramin (kapilari kože i sluznice) -[(4-hlorofenil]metil]-, -dimetil- -2-piridinil-1,2-etandiamin Metapirilen, -dimetil- -2-piridinil- - (2-tienilmetil)1,2-etandiamin C 2 C 2 Tonzilamin (antipruritik) -(4-metoksibenzil)-','-dimetil-pirimidin-2-iletan-1,2-diamin 3 C C 2 loridi, citrati, maleati 10

11 Klemizol (II generacija) Antazolin Klemizol: 1-[(4-hlorfenil)metil]-2-(1-pirolidinil-metil)-1-benzimidazol Antazolin; 4,5-dihidro--fenil--benzil-1-imidazol-2-metanamin Fosfatna so je dobro rastvorljiva u vodi-u oftalmologiji (sa nafazolinomalergijski konjuktivitis). idrohloridna so-manje rastvorna i koristi se za per os primenu. Lokalno anestetičnu i antimuskarinsku aktivnost. 3) Antihistaminici derivati piperazina (ciklizini) Ciklizin (antiemetik, rinitis) 1-difenilmetil-4-metilpiperazin -C 3 lorciklizin (antiemetik) -C 3 Buklizin 1-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-4-[[4- (1,1-dimetiletil)fenil]metil]piperazin C 2 C 3 C C 3 C 3 idroksizin (anksiolitik) 2-[2-[4-[(4-hlorofenil)fenilmetil] -1-piperazinil]etoksi]etanol -C 2 C 2 --C 2 C 2 Cetirizin (II eneracija) [2-[ 4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-1- piperazinil]etoksi]sirćetna kiselina -C 2 C 2 --C 2 C 11

12 oksidacija * C idroksizin (anksiolitik) 2-[2-[4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-1- piperazinil]etoksi]etanol Cetirizin (L) [2-[ 4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-1- piperazinil]etoksi]sirćetna kiselina Biotranformacija hidroksizina Za lečenje simptoma sezonske alergijske bolesti nosne sluznice (rinitisa), urtikarije... 4) Derivati alkilamina (dugotrajno, sa smanjenim centralnim sedativnim dejstvom, manje izraženi antiholinergički i antiemetični efekat) Ar * C C 2 Ar` C 2 C 3 C x aktivniji tereoselektivnost se ne odnosi na muskarinske i dopaminske receptore Feniramin (maleat),-dimetil-γ-fenil-2- piridinpropanamin lorfeniramin (maleat) γ-(4-hlorofenil)-,-dimetil-2- piridinpropanamin Bromfeniramin γ-(4-bromofenil)-,-dimetil-2- piridinpropanamin (ličan RI-zimelidin) Br 12

13 Derivati 1-propenilamina A r C C C 2 A r A r' C C C 2 E Triprolidin 2-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirolidin-1-ilprop-1-enil] piridin C 3 Pirobutamin 1-[(2E)-4-(4-horofenil)-3-fenilbut-2- en-1-il]pirolidin C 2 Vezivanje za receptor-rastojanje od 5 do 6 Å između tercijarne amino grupe i centra jednog aromatičnog radikala. 5) Triciklični antihistaminici Derivati fenotiazina Fenetazin Prometazin (Fenergan),,α-trimetil-10-fenotiazin- 10-etanamin, sedacija Trimeprazin,,β-trimetil-10-fenotiazin- 10-propanamin C 3 C 2 C 2 C 3 C 2 C 2 * C * C 3 C C 3 C 2 C 3 C 3 C 3 C R 1 Pol 2 nesupstituisan! ema razlike u aktivnosti stereoizomera Metdilazin 10-[(1-metil-3-pirolidinil)metil]- 10-fenotiazin C 2 Produzenjem niza i supstitucijom pol. 2 dolazi do smanjenja A i povećanja psihoterapeutskog efekta. C 3 13

14 Derivati 1,2,3,4-tetrahidro-γ-karbolina (5-pirido-[4,3,-b] indol) 1 2 C C3 C Mebhidrolin (II) Fenindamin Derivati dibenzo-[a,d]-cikloheptena C 3 1, ser Ciproheptadin C 3 Azatadin C 3 Pizotilin 4-aza-10,11-dihidrociproheptadin antimigrenik, stimulator apetita 1 ATAGITI prva generacija antihistaminika uzrokuju sedaciju u terapijskim dozama deluju na holinergičke i adrenergičke receptore autonomnog nervnog sistema druga generacija antihistaminika nesedirajući antihistaminici manje sedacije manje penetriraju u C gotovo bez antiholinergičkih efekata neki mogu da budu kardiotoksični u određenim okolnostima 14

15 II Dugodelujući antihistaminici bez sedativnog dejstva (antihistaminici druge generacije) Loratadin CC 2 5 CYP3A4 CYP2D6 pka 4,58 p 1; 7,4; 9,0 C C3 -C 2 -C 2 5 pka 8,65 Desloratadin Akt. metabolit elektivna antagonistička aktivnost na periferne 1-receptore! Za lečenje alergija, nema sedativno i antiholinergičko dejstvo. Loratadin: 4-(8-hlor-5,6-dihidro-11-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin - 11-iliden1-piperidin karbonske kiseline etil estar LRATADI ATIMIKTICI MAKRLIDI ATIARITMICI LRATADI BEZ KUMULACIJE LEKA x CYP3A4 X DELRATADI CYP2D6 15

16 Astemizol; 1-[(4-fluorofenil)metil]--[1-[2-(4-metoksifenil)etil]-4- piperidinil]-1-benzimidazol-2-amin. C3 F Astemizol Astemizol F norastemizol F o-demetilastemizol Aktivni metaboliti astemizola U visokim dozama dovedi do aritmija-ako se daje istovremeno sa lekovima koji inhibiraju njegov metabolizam (antimikotici-ketokonazol, flukonazol) ili makrolid-eritromicin. KARDITKIČT ATEMIZLA I TERFEADIA ATIMIKTICI MAKRLIDI ATIARITMICI ATEMIZL TERFEADI KUMULACIJA LEKA: x CYP3A4 X RATEMIZL FEKFEADI 16

17 Terfenadin i derivati terfenadina X Y C 3 R C 3 TERFEADI α-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-(hidroksi difenilmetil)-1-piperidin butanol FEKFEADI α,α-dimetil-4-[1-hidroksi-4-[4-hidroksi difenil metil]-1-piperidinil]butil]-benzensirćetna kis. EBATI 1-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-[4-(difenilmetoksi)-1-piperidinil]-1-butanon -C -C -C 3 -C -C -C -C-- -C= -C 3 KAREBATI -C-- -C= -C C 3 C 3 C 3 eaktivan + C 3 C 3 C - Feksofenadin-akt Biotransformacija terfenadina 17

18 III Antihistaminici sa dugim dejstvom za lokalnu primenu (u okulistici i otorinolaringologiji) C 3 C C C 3 C Akrivastin (sa pseudoefedrinim) F Levokabastin (kapi za oči i nos) [3-[1(cis),3 α,4β]]-1-[4-cijano-4-(4- fluorofenil)cikloheksil]-3-metil- 4-fenil- 4-piperidinkarboksilna kis. Ketotifen (antiastmatik, bez bronhodilatacionog efekta) 4,9-dihidro-4-(1-metil-4-piperidiniliden)- 10-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]tiofen-10-on Amfoterne i polarne molekule koje ne ispoljavaju sistemsko dejstvo, nemaju sedativan efekat. IIBITRI LBAĐAJA ITAMIA (ne vezuju se direktno za histaminske receptore) 3 C C 3 Kelin (4,9-dimetoksi-7-metilfuro[3,2-g]hromen-5-on) Bronhodilatatorno dejstvo, teško se apsorbuje. C 3 a + a + C C profilaktički ITAL, asalcrom, Gastrocrom 1 3 Kromolin-a dinatrijumova so 5,5 -[(2-hidroksi-1,3-propandiil)bis(oksi)]- bis[4-okso-4-1-benzopiran-2-karboksilna kiselina] TABILIZATRI MATCITA U TRETMAU ATME 18

19 IIBITRI LBAĐAJA ITAMIA C 3 C C C edokromil (aerosol, bronhijalna astma) 9-etil-6,9-dihidro-4,6-diokso-10-propil- 4-pirano[2,3-g]hinolin-2,8-dikarboksilna kis. C C C Lodoksamid (lokalno, kapi za oči) 2,2 [(2-hlor-5-cijano-1,3-fenilen) diimino]- bis (2- oksosirćetna kiselina) Pemirolast (alergijski rinitis) 9-metil-3-(1-tetrazol-5-il)- 4-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on C 3 19

20 1. ATAGITI 2 RECEPTRA Gastrin (iz krvi) Acetilholin (iz neurona) istamin (iz tkiva ili mastocita) G 2 M 2 Parijetalna celija [Ca ++ ] [camp] + K + + ATP-aza K Gvanilhistamin katjon a fiziološkom p gvanidin (pka=13,6) je potpuno jonizovan, katjonska struktura je odgovorna za vezivanje za receptor. Agonista/antagonista pka imidazola u ys =5,8 C 3 Burimamid (pka 7,25) e akceptor C 3 Metiamid (10 x jači) 40% jon. na fiziol. p 20% jon. na fiziol. p Toksičnost! C 3 R C 3 R (Z,Z) (Z,E) C 3 C 3 R R C 3 (E,Z) (E,E) Različiti konformeri tioureido derivata imidazola na fiziološkom p 20

21 1 4 5 C 3 C 3 Cimetidin C 1976 g C 3 C C 3 2-cijano- 1-metil-3-(2-[(5-metil-1imidazol- 4-il) metiltio] etil) guanidin e akceptor Zamenom tiouree izosternom grupom koja ima identičan pka (-cijanogvanidin) C 3 C 2 u lfoksid C C 3 5-hidro ks icim etidin C C 3 Biotransformacija cimetidina eaktivni metaboliti C 3 Cimetidin C C 3 ( + ) itrozo derivati cimetidina C 3 -nitrozocimetidin C 3 C 2 C 3 MG metilnitronitrozo gvanidin Inhibitor mnogih izoenzima Cyt P 450! 21

22 2 2 e deluje na Cyt P % bioraspol. 2 3-[[2-(diaminometilenamino)-4-tiazolil]metil] tio-- (aminosulfonil)propanimidamid Famotidin Ranitidin bizmut citrat Ranitidin -[2-[[[-5-[(dimetilamino)-metil]-2-furanil]metil] tio]etil] - -metil-2-nitro-1,1-etendiamin 3 C C 3 2 C C 3 tiazolov analog ranitidina izatidin -[2-[[[2-[(dimetilamino)metil]-4-tiazolil]metil] tio]etil]- -metil-2-nitro-1,1-etendiamin acetiloksiacetamido grupa 3 C Roksatidinacetat oviji blokatori 2-receptora Bazno jedinjenje. Deacetil derivat je aktivan. 2-okso-2-(3-[3-(piperidin-1-ilmetil)fenoksi]propilamino)etil acetat Lafutidin 2-[(2-furilmetil)sulfinil]--((2Z)-4-{[4-(piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]oksi}but-2-en-1- il)acetamid 22

23 2. IIBITRI PRTKE PUMPE R 5 R 3 ' R 4 ' R 5 ' derivati 2-[(2-piridilmetil)-sulfinil)]- 1-benzimidazola R 5 R 3 ' R 4 ' R 5 ' R 3 ' R 4 ' R 5 ' + /K ATP-aza R 3 ' R 4 ' R 5 ' + /K + - ATP-aza R 5 R 3 piridinijumsulfenamid Ireverzibilni inhibitori protonske pumpe su podrug supstance. 3 C meprazol C 2 3 C C 3 5-metoksi-2-(((4-metoksi-3,5-dimetil-2- piridinil) metil)sulfinil)-1-benzimidazol 3 C Rabeprazol F F lipofilnost C 3 C 3 Cilj: povećanje nukleofilnih osobina azota piridina. ulfoksidi imaju hiralni atom R, metabolišu različitim izoenzimima (CYP 2C19; CYP3A4) Esomeprazol Lansoprazol 3 C 3 C Pantoprazol CF 3 C 3 23

24 3 C C 3 tienoimidazol C 2 CF 2 CF 2 CF 3 Disuprazol elektron donorske grupe sa aviprazol Disuprazol: 2-(3-metil-4-etiltiopiridin-2-il)metilsulfonil)imidazol aviprazol: 4-(4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutoksipiridin-2-il)metilsulfoniltieno [3,4-d] imidazol U p-položaju sadrže elektrondonornu grupu sa sumporom ili derivati tienoimidazola. 24

25 meprazol racemat AGITI I ATAGITI 3 RECEPTRA 3 agonisti (supst. 2 histamina) β α 2 C 3 2 R-α-metilhistamin Imetit Imepip 3 antagonisti (Alzheimer) Tioperamid Klobenpropit 3 C Impromidin (potencijalno antiulkusni lek) 25

26 1.a slici je prikazana struktura difenhidramina. Farmakoterapijski difenhidramin je avedite so sa organskim anjonom. Predstavi reakcije biotransformacije difenhidramina C 3 C3 2. Prikazano jedinjenje je i pripada farmakoterapijskoj grupi. bjasnite prednost ovog jedinjenja u odnosu na prvu generaciju ove grupe lekova. apišite reakciju kojom nastaje aktivni metabolit. CC a slici je prikazan terfenadin, antihistaminik generacije. bjasnite osnovne prednost i nedostatak primene terfenadina. apišite metaboličke reakcije terfenadina i označite aktivan i neaktivan metabolit. C 3 C 3 C 3 4. apisati strukturu histamina i tautomerne oblike. Tautomeri histamina su protona i na fiziološkom p su prisutni u obliku. 26

27 3. Predstavljene su hemijske formule derivata benzimidazola, koji su prema mehanizmu dejstva i pripadaju farmakoterapijskoj grupi. meprazol (A) i esomeprazol (A) hemijski su. 3 C 3 C C 3 C 3 F F 3 C C 3 3 C CF 3 avedite mehanizam metaboličke aktivacije. bjasnite značaj alkoksi grupa u položaju 4 piridina. 27