Četvoročlani prstenovi (napon prstena) kao i kod tročlanih prstenova, reakcijama se obično otvara prsten, samo što su neophodni oštriji uslovi.

Transcript

1 TRIKLIČA JDIJJA eterociklična jedinjenja su ona koja u prstenu, pored ugljenikovog atoma, sadrže jedan ili više heteroatoma (azot, kiseonik, sumpor, bor, aluminijum, silicijum, fosfor, kalaj, bakar, arsen) Podela heterocikličnih jedinjenja: nearomatična aromatična earomatična heterociklična jedinjenja ajjednostavnija nomenklatura: Zasićena heterociklična j (nearomatična) tretiraćemo kao derivate odgovarajućih karbocikličnih jedinjenja i koristićemo prefiks za označavanje prisustva i vrste heteroatoma: aza za oksa za tia za S Mesto supstituenta je naznačeno numerisanjem atoma u prstenu, polazeći od heteroatoma 1 Tročlani prstenovi (napon prstena) naročito reaktivni usled napona dolazi do nukleofilnog otvaranja prstena oksaciklopropan (oksiran, etilenoksid) azaciklopropan (aziridin, etilenimin) S tiaciklopropan (tiiran) Četvoročlani prstenovi (napon prstena) kao i kod tročlanih prstenova, reakcijama se obično otvara prsten, samo što su neophodni oštriji uslovi oksaciklobutan (oksetan) 3 2 3etilazaciklobutan (3etilazetidin) S 3 3 2,2dimetiltiaciklobutan (2,2dimetiltietan) 2

2 3 Peto i šestočlani heterocikli (gotovo bez napona u prstenu) relativno su inertni u odnosu na tro i četvoročlane heterocikle u odnosu na nukleofilno otvaranje prstena oksaciklopentan (tetrahidrofuran) oksacikloheksan (tetrahidropiran) azaciklopentan (pirolidin) azacikloheksan (piperidin) S tiaciklopentan (tetrahidrotiofen) S tiacikloheksan (tetrahidrotiopiran) jihove fizičke i hemijske osobine proističu iz vrste prisutnih heteroatoma pr: tetrhidrofuran (TF) cikličan etar (dobar rastvarač) pirolidin i piperidin tipični 2 amini tetrahidrotiofen tipičan sulfid (tioetar) Aromatična heterociklična jedinjenja PTČLAA ARMATIČA TRIKLIČA JDIJJA pirol furan S tiofen Sadrže slob el par na heteroatomu koji je delokalizovan i sa 4 π e sačinjava tzv aromatični sekstet (slično kao kod benzena) pirol furan p A u ravni prstena p A sp 2 u ravni prstena je sp 2 hibridizovan veze: (sp 2 s) (sp 2 sp 2 ) (sp 2 s) je sp 2 hibridizovan veze: (sp 2 sp 2 ) (sp 2 s) 4 Kod tiofena je identicno za S

3 z z z z z rezonancione strukture pirol (Z = ) furan (Z = ) tiofen (Z = S) a heteroatomu je smanjena el gustina a atomima je povecana el gustina Postoje 4 dipolarne strukture sa razdvojenim šaržama: "" šaržom na heteroatomu i " " šaržom, sukcesivno, na atomima prstena a heteroatomu je smanjena el gustina dok je na atomima povećana Pirol Pirolidin Potrebna je veoma jaka kiselina da bi se izvršilo protonovanje pirola do protonovanja dolazi na 2: amonijum jon: bez rezonancione stabilizacije U stvari, piroli su slabo kiseli: katjon stabilizovan rezonancijom 6 = 1,8 D = 1,6 D pk b = 14 pk b = 3 Pirol je izrazito nebazan u poređenju sa alifatičnim aminima Kod pirola je slob el par sa uključen u aromatični sekstet, pa je manje dostupan za vezivanje sa protonom manje je bazan sp 3 pk a = 3 (tipicno za amine) pk a = 16, sp 2 baza uzrok povecanja kiselosti pirola u odnosu na pirolidin: 1 promena hibridizacije (kod pirola sp 2 ; kod pirolidina sp 3 ) 2 anjon stabilizovan rezonancijom anjon stabilizovan rezonancijom ARMATIA

4 Zbog delokalizacije elektrona pirol, furan i tiofen poseduju tipične osobine aromatičnih jedinjenja: neobična stabilnost sposobnost stupanja u reakcije AS (nitrovanje, sulfonovanje, halogenovanje, Friedel rafts ovo acilovanje, diazokuplovanje) Furan, pirol, tiofen: Imaju manju rezonancionu energiju od benzena (utrošk energije za razdvajanje naelektrisanja) Prstenovi su manje stabilni od benzena i reaktivniji su u reakcijama AS po reaktivnosti su slični fenolima i arom aminima Reakcije AS se često izvode u benzenu kao rastvaraču jer on ne podleže reakcijama AS pod tako blagim uslovima ( 3 ) 2 ( 3 ) 2 l 2 (nitrovanje) 2 (0%) (13%) 2nitropirol 3nitropirol 3 2acetilpirol 6 2(fenilazo)pirol ( 3 ) 2 BF 3 3 2acetilfuran Br 2 dioksan Br 2bromfuran (acetilovanje) (diazokuplovanje) (acetilovanje) (bromovanje) ( 3 ) 2 S 2 S (%) (70%) 2nitrotiofen 3nitrotiofen (nitrovanje) S 2 S 4 S S 3 2tiofensulfonska k (sulfonovanje) 6 l Snl 4 S 6 2benzoiltiofen (acetilovanje)

5 Regioselektivnost ili orijentacija ovih reakcija se može objasniti posmatrajući stabilnost katjonskog intermedijera (σkompleksa) nastalog napadom elektrofilne čestice ( ) na 2 ili 3: stabilniji brže i lakše nastaje napad na 2 z z z katjonski intermedijer napad na 3 z katjonski intermedijer z z 9 Glavni proizvod reakcije nastaje iz stabilnijeg intermedijera Katjonski intermedijer koji nastaje napadom na 2 je stabilniji u dve od tri granične rezonancione strukture "" šarža je na 2 alilnom atomu Relativna reaktivnost prema opada u nizu: Što je intermedijarni karbokatjon jače stabilizovan rezonancijom, heterociklični sistem je reaktivniji! eteroatomi, i S razlikuju se po relativnoj elektronegativnosti (koef el negativnosti su = 3,0; = 3,4; S = 2,6) i veličini: PIRL > FURA je elektronegativniji od, lakše otpušta e (i bolje podnosi "" šaržu) o je efikasniji od u stabilizaciji karbokatjonskog intermedijera FURA > TIF kod S, valentni e su u 3p A (veća, difuznija, polarizabilnija od 2p A kod, i ), manje je efikasno preklapanje 3p orbitale sa 2p orbitalom (nego kod ili ) o S je manje efikasna od i u stabilizaciji karbokatjonskog intermedijera 10 pirol > > > > S furan tiofen benzen Pirol, furan i tiofen su reaktivniji u odnosu na benzen s obzirom da bolje mogu stabilizovati "" šaržu intermedijarnog katjona heteroatom može u prsten donirati slob el par rezonancijom

6 ŠSTČLAA ARMATIČA TRIKLIČA JDIJJA piridin Može se smatrati derivatom benzena: AZABZ jedna jedinica zamenjena sa koji je sp 2 hibridizovan rezonancione strukture a je povecana el gustina a atomima je smanjena el gustina piridin p A sp 2 u ravni prstena je sp 2 hibridizovan veze: (sp 2 sp 2 ) (sp 2 s) Slobodan el par sa se nalazi u sp 2 hibridnoj orbitali i nalazi se u ravni molekula i nije uključen u tzv aromatični sekstet Stoga, kod piridina heteroatom ne prouzrokuje povećanje el gustine na ostatku molekula!!! Sasvim je suprotno: kako je elektronegativniji od, on privlači elektrone iz prstena svojim " I" i " R" efektom Ṇ Piridin = 2,26 D Piperidin = 1,17 D pk b = 8,6 pk b = 2,9 Baznost piridina Piridin je slaba baza (pk b = 8,6) ima slob el par u sp 2 hibridnoj orbitali, te reguje sa kiselinama: l : l piridinijumhlorid (so rastvorna u vodi) Piridin je: znatno slabija baza od alifatičnih amina jača baza od anilina

7 R 2 R 3 alkilamonijumjon sp 3 sp 2 pk b = 8,6 piridinijumjon pk b ~ 4 Zbog veceg skaraktera sp 2 elektroni sa su manje dostupni za reakciju sa 2 3 pk b = 9,4 anilinijumjon Slob par sa je delokalizovan preko benzenovog prstena (manje je dostupan za reakciju sa ) Piridin je, poput amina, nukleofilan Reaguje sa halogenalkanima gradeći amonijumsoli 3 I : I 3 1metilpiridinijumjodid (metilpiridinijumjodid) 13 Piridin stupa u reakcije elektrofilne i nukleofilne aromatične supstitucije! Kako je piridinovo jezgro relativno el deficitarno (rezonancione strukture): AS je jako otežana (npr kao kod nitrobenzena), AS se odigrava lako (daleko lakše nego kod benzena) lektrofilna aromatična supstitucija (AS) itrovanje i sulfonovanje je dodatno otežano s obzirom da se izvode u kiseloj sredini nastaje piridinijumjon još više dezaktiviran prsten K 3 2 S 4, 30 o 2 S 4 /S o 3nitropiridin 2 S 3 3piridinsulfonska k (nitrovanje) (sulfonovanje) 14 Br o Br 3brompiridin (bromovanje) Regioselektivnost ili orijentacija AS se može objasniti posmatrajući stabilnost katjonskog intermedijera (σkompleksa) nastalog napadom elektrofilne čestice ( ) na 2, 3 ili 4:

8 napad na 2 1 Za razliku od piridina, piridinoksid se veoma lako nitruje i to u položaju 4! 2 16 napad na 3 napad na 4 narocito nepovoljno katjonski intermedijer katjonski intermedijer S 4 ~ 100 o : : : : (90%) piridinoksid pnitropiridinoksid : : : : : : : : narocito nepovoljno katjonski intermedijer piridinoksid atomi su obogaceni elektronima AS se odigrava isključivo u položaju 3! Do AS ne dolazi u položajima 2 i 4 napadom na 2 i 4 bi nastao jako destabilizovan katjon!!!

9 ukleofilna aromatična supstitucija (AS) Adiciono eliminacioni mehanizam alogeni u položaju 2 i 4 se naročito lako zamenjuju nukleofilnom česticom poput:,, 2 l l 4hlorpiridin l l a 3, 3 ; al 3 4metoksipiridin l l 2hlorpiridin 2hidroksipiridin : l narocito povoljno l anjonski intermedijer ( kompleks) l 17 2idroksipiridin (enolnioblik) se nalazi u ravnoteži sa svojim tautomerom 2piridonom (ketooblik): 2hidroksipiridin (enoloblik) 2piridon (ketooblik) Piridin lako stupa u AS napad nukleofila je favorizovan na 2 i 4 jer se dobijaju stabilni anjonski intermedijeri (" " šarža na ) napad na 2 napad na 3 napad na 4 :u :u u u narocito povoljno u u u anjonski intermedijer u u anjonski intermedijer :u narocito povoljno anjonski intermedijer u 18 u

10 Primer AS na piridinu je hichibabin ova reakcija, kojom se piridin prevodi u 2aminopiridin, tretiranjem sa a 2 u tečnom 3 : 19 PIRIDIKARBKSIL K 20 1) a 2, tecni 3 2), 2 2 piridin 2aminopiridin : 2 2 anjonski intermedijer ( kompleks) 2 a 2 DRIVATI PIRIDIA PIKLII (metilpiridini) 3 3 2metilpiridin (2pikolin, pikolin) 3metilpiridin (3pikolin, pikolin) 3 4metilpiridin (4pikolin, pikolin) : hidridni jon piridin2karboksilna k piridin3karboksilna k piridin4karboksilna k (pikolinksa k) (nikotinska k, niacin) (izonikotinska k) pk a = 4,2 3,7 3,44 pšti postupak dobijanja ovih kiselina je oksidacija pikolina sa KMn 4 : 3 KMn 4 ikotinska k (niacin) i nikotinamid (vitamin PP) su važna fiziološki aktivna jedinjenja, čiji nedostatak u organizmu izaziva bolest PLAGRU 2 piridin3karboksamid (nikotinamid, vitamin PP) 3 Utvrđeno je da nikotinamid ima antituberkulotično dejstvo Isto dejstvo (još jače) ima i hidrazid izonikotinske kiseline (izoniazid): l nikotinoilhlorid 2 izoniazid

11 ILI I IZILI azanaftalen (hinolin) azanaftalen (izohinolin) : 2 3 Kondenzovani heterociklični sistem (benzenov prsten je kondenzovan sa piridinovim prstenom) AS na hinolinu (i izohinolinu) se vrši na benzenovom prstenu (piridin je siromašan elektronima u poređenju sa benzenom) Preovlađuje supstitucija u susedstvu piridinskog prstena (položaji i 8) analogija sa supstituisanim naftalenom kada je prisutna dezaktivirajuća grupa 21 DIAZII (šestočlani sistemi sa 2 atoma ) : : piridazin pirimidin pirazin 1,2diazin 1,3diazin 1,4diazin DRIVATI PIRIMIDIA BARBITURA KISLIA I BARBITURATI 2,4,6trihidroksipirimidin barbiturna kiselina 22 8 hinolin 2 3 / 2 S o 2 (3%) 2 (43%) nitrohinolin 8nitrohinolin Barbiturati su derivati barbiturne kiseline poznati su hipnotici i sedativi: veronal (barbital) 3 2 luminal (fenobarbital) 8 izohinolin : 3 / 2 S 4 0 o, 0,h 2 2 : (72%) 2 (8%) nitroizohinolin 8nitroizohinolin : URAIL, ITZI, TIMI nukleotidi (komponente nukleinskih k) R : 2,4dihidroksipirimidin R R = uracil R = 3 timin 2 : 4amino2hidroksipirimidin citozin 2 :

12 PURII 23 : Sam purin nije nađen u prirodi, ali se njegovi derivati nalaze u veoma purin značajnim prirodnim proizvodima, kao što su: nukleotidi (komponente nukleinskih k) koenzimi (neproteinsko hemijsko jedinjenje koje se vezuje za protein, a neophodno je za njegovu biološku aktivnost) mokraćna k kofein neki antibiotici regulatori rasta biljaka eki purinski sistemi: 2 : adenin 2 guanin kofein (kafa, caj) itozin, uracil i guanin su baze koje imaju presudnu važnost kao nosioci genetičke šifre u nukleinskim kiselinama