PREGLED FUNKCIONALNIH GRUPA OD ZNAČAJA AJA ZA HEMIJU LEKOVA UVOD U MEDICINSKU FARMACEUTSKU HEMIJU DOC. DR JASMINA BRBORIĆ ORGANSKA HEMIJA

Transcript

1 PEGLED FUKIALI GUPA D ZAČAJA AJA ZA EMIJU LEKVA UVD U MEDIIKU FAMAEUTKU EMIJU D. D JAMIA BBIĆ PDEĆAJE GAKA EMIJA KLAIFIKAIJA GAKI JEDIJEJA - A VU EMIJKE EAKTIVTI MLEKULI A DEðEIM GUPAMA ATMA (FUKIALE GUPE) PKAZUJU KAAKTEITIČU EAKTIVT FG - VI UGLJVDIČI IZ (U PIIPU EMIJKI PILIČ IETA); FG - GUPA D KJE UGLAVM PTIČE EAKTIVT DATG GAKG MLEKULA FG ATM ILI GUPA ATMA KJA DAJE UVEK DEðEE KAAKTEITIČE EAKIJE FG - DE GAKG MLEKULA KJI DEðUJE EMIJKU EAKTIVT I PIPADT DEðEJ EMIJKJ GUPI JEDIJEJA 1

2 FUKIALE GUPG UPE DEFIIŠU KLAU JEDIJEJA JEDIJEJA U KLAI IMAJU LIČE BIE I EMIJKU EAKTIVT EAKTIVA U META DEðUJU EMIJKU EAKTIVT GUPE JEDIJEJA BEZBEðUJU VU ZA IMEVAJE JEDIJEJA npr. svi alkoholi imaju sufiks -L u svom nazivu etanol oktanol cikloheksanol 1,2,3-propantriol MITMII 3 0 alkohol TAKL 2

3 ZAČAJ FUKIALI GUPA ZA EMIJU LEKVA FG MEKLATUA LEKA FG - PLAT JEDIJEJA FG ATVLJIVT LEKA FG KIELIK-BAZE BIE FG JIZAIJA LEKA FG - VEZIVAJE LEKA ZA ILJA META FG EMIJKA TABILT LEKA FG METABLIČKA TABILT LEKA FG PDUG UPTAE FG BIIZTEIJA FG - PEIFIČA BILŠKA (FIZILŠKA) AKTIVT ZAČAJ FUKIALI GUPA ZA EMIJU LEKVA FG MEKLATUA LEKA (4-hidroksifenil)acetamid 3 2 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibenzil)pirimidin MEKLATU LATUA IUPA: prefix-osnova osnova-sufixsufix broj, položaj supstituenata broj atoma vrsta (klasa) jedinjenja 3

4 ZAČAJ FUKIALI GUPA ZA EMIJU LEKVA FG - PLAT JEDIJEJA FG PATU polarnosti doprinose FG kao što su: hidroksilna (-), karboksilna (-), amino (- 2 ) amidna (- 2 ) F MAJEJU polarnosti doprinose: ugljovodonični lanac aromatični sistem etarski kiseonik (----) estarska grupa (---) F F Br l F F 3 ZAČAJ FUKIALI GUPA ZA EMIJU LEKVA FG ATVLJIVT LEKA δ δ δ δ vodonične ne veze 3 2 jon-dipol veze Van der Waalsove veze 4

5 ZAČAJ FUKIALI GUPA ZA EMIJU LEKVA FG KIELIK-BAZE BIE aspirin a-aspirin aspirin 2 2 grañenje soli p slaba baza prokainamid l = kisela sredina jako kiselo ZAČAJ FUKIALI GUPA ZA EMIJU LEKVA FG JIZAIJA LEKA - prolazi membrane rastvorljiv u vodi interakcije sa receptorom Ako je p = pka lek je 50% jonizovan, lekovi sa pka 6-8 približno su 50% jonizovani pri p krvi (7,4) lekovi koji su delimično jonizovani pri p krvi mogu lako postići ravnotežu izmeñu jonizovanih i nejonizovanih oblika prolaze ćel. membranu u nejonizovanom obliku, a jonizovani oblik omogućava leku dobru rastvorljivost u vodi i dobru vezivnu interakciju sa njegovim receptorom 5

6 ZAČAJ FUKIALI GUPA ZA EMIJU LEKVA FG - VEZIVAJE LEKA ZA ILJA META VA DE WAALVE ILE (PIVLAČEJA) DIPL-DIPL VEZE VDIČE VEZE JKE VEZE J-DIPL VEZE LEK D -VEZE δ- δ+ δ- X... Y ILJ MET AKEPT -VEZE VTE ITEMLEKULKI VEZA ZAČAJ FUKIALI GUPA ZA EMIJU LEKVA FG EMIJKA TABILT LEKA (TABILT I VIT) degradacione reakcije i degradacioni proizvodi aspirin salicilna kiselina sirćetna kiselina karakterističan miris IDLIZA APIIA 6

7 ZAČAJ FUKIALI GUPA ZA EMIJU LEKVA FG METABLIČKA TABILT LEKA (TABILT I VIV) amidaze + Amidase dealkilovanje Dealkylation or onjugation konjugacija ydroxylation hidroksilacija ZAČAJ FUKIALI GUPA ZA EMIJU LEKVA FG PDUG UPTAE FG DEIVATIZAIJA FUKIALI GUPA l l 2 = hloramfenikol = ( 2 ) 14 3 hloramfenikol palmitat = ( 2 ) 2 hloramfenikol sukcinat smanjenje rastvorljivosti povećanje rastvorljivosti 7

8 ZAČAJ FUKIALI GUPA ZA EMIJU LEKVA : 1 amid.. FG BIIZTEIJA : estar.. 2 prokain prokainamid pka = 9,6 3 pka = 9,1 JEDIJEJA DELUJU LIČ JE IMAJU ITU FIZIČK-EMIJKU FAMAKFU METILULFAMIDKA GUPA IMA LIČU KIELT KA FELA GUPA ZAČAJ FUKIALI GUPA ZA EMIJU LEKVA FG - UZK PEIFIČE BILŠKE (FIZILŠKE) AKTIVTI ETGEI /FEL TEIDI/ DGVI ZA 1 ŽEKE BIE A 3 ETADIL AJVAŽIJI ŽEKI PLI M ADGEI MI DGVI ZA 1 MUŠKE BIE AABLIČKA AKTIVT TETTE GLAVI MUŠKI PLI M 8

9 FG - TUKTUA IZMEIJA molekuli imaju iste molekulske formule molekuli imaju različite funkcionalne grupe molekuli imaju različite hemijske osobine molekuli imaju različite fizičke osobine ALKLI I ETI ALDEIDI i KETI KIELIE I ETI FUK KIALE E GUPE Alkani su nereaktivni: Ako se jedan ili više vodonika zameni različitim atomima ili nastane nova veza kreira se funkcionalna grupa. l 9

10 UBIČAJEE FUKIALE GUPE KLAA ALKEI može biti FUKIALA GUPA dvostruka veza ALKII može biti trostruka veza ALKLI ne može biti ne može biti hidroksilna ETI ne može biti alkoksi AMII može biti amino ALDEIDI ne može biti aldehidna KETI ne može biti keto UBIČAJEE FUKIALE GUPE KLAA KABKILE KI. ETI može biti može biti ne može biti FUKIALA GUPA karboksilna grupa estarska AMIDI 2 može biti može biti 2 amidska FELI vezan za bilo koji atom AMATIČA JEDIJEJA nije alkohol bilo koje jedinjenje sa benzenovim prstenom je aromatično ili benzenoidno fenolna 10

11 KABILA JEDIJEJA (KABILE FUKIALE GUPE) aldehidna grupa keto grupa 1 2 l acil-halogenidna 1 karboksilna estarska 2 amidska imidska anhidrid kiseline AZTE FUKIALE GUPE nitro jedinjenja nitrozo jedinjenja oksimi () imini nitrili azidi amini

12 FG - TUKTUA IZMEIJA ALKLI i ETI ime ETAL METKIMETA klasifikacija ALKL ETA funkc. grupa - -- fizičke osobine polarna - veza omogućava nema -veza vodonično vezivanje niske temp. ključanja visoke temp. ključanja nerastvorljivi u vodi rastvorljivi u vodi hemijske osobine Lewisove baze inertni brojne reakcije ALKLI ciklični ugljovodonik tercijarni alkohol 2 sekundarni alkohol primarni alkohol aromatični ugljovodonik 12

13 ALKLI KIDAIJA FELI pka vrednosti nekih supstituisanih fenola alkohol cikloheksanol pka vrednosti nitrofenola 13

14 Konstanta disocijacije (Ka i pka) Ka (u vodi) pka = 1,1 x ,96 = 3 9,8 x ,01 = p- 3 6,7 x ,17 = m- 2 5,0 x ,3 = p- 2 6,9 x ,16 Mineralne kis ,0 Karboksilne kis ,0 Alkoholi ,0 ELI KET-ELA TAUTMEIJA 14

15 AKBIKA KIELIA (VITAMI ) 2 2 endiol + + pka 4,2 pka 11, askorbinska kis - rezonancija monoanjon je stabilizovan vodoničnim vezivanjem FG - TUKTUA IZMEIJA ALDEIDI i KETI ime PPAAL PPA klasifikacija ALDEID KET funkcionalna grupa - -- fizičke osobine polarna = veza polarna = veza dipol-dipol interakcije dipol-dipol interakcije hemijske osobine laka oksidacija do kiselina sa istim brojem atoma redukuju se do 1 alkohola podležu oksidaciji samo pod ekstremnim uslovima redukuju se do 2 alkohola 15

16 ALDEIDI I KETI elektrofili nukleofili kortizon PLUAETAL 1 0 alkohol 2 keton KETL (EDUKIE BIE) keton alken aldosteron 16

17 EMIAETALI I AETALI 3 poluacetal (hemiacetal) ketal *emiacetal je nestabilan u vodi, rastvorima baza i kiselina *Ketal je stabilan u vodi, rastvorima baza i u prisustvu kiseonika. ka. Ketali su nestabilni u rastvorima kiselina i podležu u hidrolizi do ketona i alkohola. Tioli reaguju sa karbonilnom grupom gradeći tioacetale (sumporne analoge acetala) FG - TUKTUA IZMEIJA KABKILE KIELIE I ETI ime PPAKA KIELIA METILETAAT klasifikacija KABKILA KI ETA funkcionalna grupa - - fizičke osobine - može nema vodoničnog da gradi -veze vezivanja nerastvorljivi u vodi imaju visoke temperature ključanja rastvorljivi su u vodi hemijske osobine kisele prilično nereaktivni reaguju sa alkoholima hidrolizuju do kiselina 17

18 KABKILE KIELIE KIELE I ELATE BIE ALIILE KIELIE M M n+ + + salicilna kiselina (2-hidroksibenzoeva kiselina) KALA MALKA ĆILIBAA MALEIKA FUMAA VIKA LIMUKA BEZJEVA, FTALA, ALIILA, ATAILA... 18

19 ETI IDLIZA ETAA IDLIZA JE UPTA EAKIJA D ETEIFIKAIJE ETA + VDA KABKILA KI. + ALKL PIZVD IDLIZE ZAVII D PIMEJEI ULVA EAKIJE kisela bazna a > 3 a

20 LAKTI - ITAIKLIČI ETI 2 n + 2 n + 2 n=2 γ lakton n=3 δ-lakton 3 β 3 α γ 3 3 AMIDI struktura derivati karboksilnih kiselina amidna grupa je - 2 nomenklatura (uklanja se -ska iz kiseline, dodaje amid) 3 2 etanamid (acetamid) fenil propanamid označava da je supstituent na azotu 20

21 AMIDI EMIJKE BIE IDLIZA opšta reakcija > kiseli rastvor l > l bazni rastvor a > 3 a + 3 EDUKIJA edukcija do primarnih amina: [] > LAKTAMI - ITAIKLIČI AMIDI 2 2 n toplota 2 n + 2 n = 2 γ laktam n = 3 δ-laktam 2 α β 2 2 α β γ α 2 2 β δ γ 2 β-laktam γ-laktam δ-laktam β-laktam antibiotici /penicilini, cefalosporini/ 21

22 IDKAMKE KIELIE --- AETIDKAMKA KIELIA: 3 LAKTAM LAKT TILAKT 2 n + ' 2 2 n ' IMIDI -AALZI IKLIČI AIDIDA KAZLIDI-2,4-DI a a GAðEJE LI A IMIDM AZTU imid IDATI a a imid 22

23 AMIDI DEIVATI UGLJEE KIELIE urea (karbamid) karbaminska kiselina etil-karbamat (uretan) /diamid 2 3 / /monoamid 2 3 / /amid + estar/ - 2 amidin 2 2 gvanidin bigvanidin ugljena kiselina - -' - ' '' karbonat karbamat urea ( 1 = 2 = 3 = 4 =) KABAMATA GUPA ( 3 ) 3 l l 23

24 AMIDI, IMIDI, AMIDII 2 keto-enol tautomerija amida amidi su neutralni = δ δ imid + + imidi su slabe organske kiseline amidin pka oko 12 amidini su jake organske baze FG - AZT KA ETEATM AMII PIME: MFI 3 sa kiselinom terc. amin gradi so fenolna grupa sa bazom gradi so fenolat (npr. sa a a-fenoksid) IKTI 24

25 BAZT AMIA azot 1 2 o amin azot 2 3 o amin azot 3 3 o amin PEDAK P PADAJUĆJ BAZTI: azot 4 3 o amin azot 5 1 o amin 4 AMII GAðEJE LI FIZTIGMI ALIILAT PEUDEFEDI -IDLID IUKLIDI sa l za odnos molova 1:1 II ILI sa l za odnos molova 1:2 25

26 tubokurarin a 3 2 a 3 grañenje soli grañenje soli 3 a izmena anjona tubokurarin l 2 l 2 grañenje alt formation soli l 3 PIME: označite i imenujte FG u prokainamidu; koje grupe su neutralne, kisele ili bazne. Poreñajte azote po rastućoj baznosti. 2 2 prokainamid 1 0 arilamin slaba baza amid neutralan alkilamin bazan edosled po rastućoj baznosti: Amid < Arilamin < 3 0 amin

27 KVATEEA AMIJUM JEDIJEJA l AETILLI ( 3 ) 3 estar sirćetne kiseline i holina 2-acetoksi-,,-trimetiletanamonijum (hlorid) ( 3 ) 3 ( 3 ) 3 2 Br UKAMETIJUM BMID UKAMETIJUM BMID estarćilibarne kiseline i holina 27

28 ITZ-KIM TAUTMEIJA KABILI EAKTAT KABILI EAKTAT 1 o amin imin hidrazin hidrazon hidroksilamin oksim semikarbazid semikarbazon fenilhidrazin fenilhidrazon KIMI Ar 2 IDKILAMI METKIAMI METKIM

29 FG - UMP KA ETEATM TILI - merkapto grupa sumporni analozi alkohola; ne grade jake vodonične veze (razlika od alkohola); zbog relativno slabe - veze kiseliji su od vode, pka TIETI (ULFIDI) -- 1 neutralni u pogledu kiselinsko-baznih osobina oksidacijom sulfida, preko sulfoksida kao intermedijera, nastaju sulfoni ULFKIDI I ULFI neutralni u pogledu kiselinsko-baznih osobina DIULFIDI nastaju oksidacijom tiola pod blažim uslovima lako se redukuju nazad do tiola; reverzibilno grañenje disulfida iz tiola - važan biološki proces (peptidi i proteini sa slob. premoštene, disulfidne veze) ULFKE KIELIE nastaju oksidacijom tiola jakim oksidacionim sredstvima veoma kisele! (kiselost slična jakim mineralnim kiselinama) [] [] dimetilsulfid dimetilsulfoksid (sulfinil) 3 3 dimetilsulfon (sulfonil) 3 [] [] 3 tiol dimetildisulfid metansulfonska kiselina * važan biološki proces reverzibilno formiranje disulfida iz tiola sulfinske kiseline tioketoni 29

30 ULFKE KIELIE 3 metansulfonska kiselina (pka u vodi -1,2) benzensulfonska kiselina (pka u vodi 0,7) p-toluensulfonska kiselina 3 naftalensulfonska kiselina PIMEI: ( 3 )

31 FG - AZT I UMP KA ETEATMI ULFAMIDI (EUPTITUIAI) u pogledu kiselinsko-baznih osobina KIELI 2 ULFAMIDI (MUPTITUIAI) KIELI 2 ULFAMIDI (DIUPTITUIAI) EUTALI (nema protona na azotu sulfonamida) 2 kiselinsko-bazne osobine prisutnih FG u molekulu leka su ključne za delovanje leka kao organske kiseline ili baze, za razumevanje delovanja leka i predviñanje njegovog ponašanja u telesnim tečnostima. ULFAMIDI p > pka, povećana rastvorljivost A (prisutniji anjonski oblik) p < pka, raste maseni udeo molekulskog oblika ULFAILAMID pka 10, ULFAMETKAZL [4-amino--(5-metil-3-izoksazolil) benzensulfonamid]

32 trukturni oblik sulfanilamida, za koji se može predvideti daće biti rastvorljiv u vodi Tip(ovi) hemijskih veza sa pojedinim FG koji omogućavaju vezivanje vode rastvorljiv u vodi 2 2 a 2 a ulfanilamid kisela sulfonamidska grupa 2 Ion-Dipole Jon-dipol Bondingveze ulfonamidni anjon vezuje vodu preko jon-dipol veza FG - FF KA ETEATM 2 P P fosfonske kiseline P P P P 1 2 P P pirofosfatni anjon bisfosfonatni anjon FUKIALE GUPE A FFM 32

33 VAŽIJE FUKIALE GUPE EUTALE U FIZILŠKIM ULVIMA ALKLI - ETI -- 1 ETI -- 1 ETI ULFKI KIELIA AMIDI -- 2 DIAILAMII Ar--Ar 1 ITILI - KVATE. AMIJUM AMI-- KID 1 ALDEIDI KETI TIETI (ULFIDI) ULFKIDI i ULFI VAŽIJE FUKIALE GUPE KIELI BIA I JIVE KJUGVAE BAZE FEL pka 9-11 ULFAMID pka 9-10 IMID pka 9-10 TIL pka TIFEL pka AILULFAMID pka 6-7 ULFIMID pka 5-6 KABKILE KI. ALIFATIČE pka 5-6 AMATIČE pka 4-5 ULFKE KIELIE pka 0-1 Ar Ar Ar Ar FELAT ULFAMIDAT IMIDAT TILAT TIFELAT -AILULF- AMIDAT ULFIMIDAT KABKILAT ULFAT Ar Ar Ar Ar

34 VAŽIJE FUKIALE GUPE BAZI BIA I JIVE KJUGVAE KIELIE AILAMI 2 AILAMIJUM pka IMI pka 3-4 -= IMIIJUM -= 2 + ALKILAMII 2 o (pka 10-11) 1 o (pka 9-10) AMIDI pka ALKIL- AMIJUM AMIDIIJUM GVAIDI pka GVAIDIIJUM PIME: Identifikujte funkcionalne grupe u molekulu tetraciklina i navedite njihove kiselo-bazne osobine a 1 2 tetraciklin 4α-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,6,10,12,12a-pentahidroksi- 6-metil-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid. 34

35 PIME : ledeća jedinjenja poreñajte po rastućoj kiselosti 3 3 l 3 l 2 2 A B D E PIME : Poreñajte funkcionalne grupe (označene brojevima) u datom jedinjenju po opadajućoj kiselosti. 1 2 F F 3 4 PIME: Identifikujte FG u prikazanom jedinjenju i objasnite koje od njih su kisele, bazne ili neutralne. Prikažite poredak FG po rastućoj kiselosti

36 VEŽBAJE: Identifikujte sledeća jedinjenja kao kisela, bazna, amfoterna ili neutralna (na osnovu osobina prisutnih FG) i zaokružite funkcionalne grupe koje su odgovorne za kisele/bazne osobine jedinjenja. PIMEI ZA VEŽBAJE l

37 PIMEI ZA VEŽBAJE I I 2 2 I I α PIMEI: značite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i objasnite njihove kiselinsko-bazne osobine 37

38 PIMEI: značite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i objasnite njihove kiselinsko-bazne osobine α ( 2 ) 6 l l 38

39 FG VEZIVE GUPE vezivni regioni lek vezivne grupe intermolekulske veze vezivno mesto vezivno mesto lek lek makromolekulsko ciljno mesto EVEZAI LEK makromolekulsko ciljno mesto VEZAI LEK VEZIVAJE UPTATA ILE VEZIVAJA jonske -veze Van der Waalsove veze PIME: AKTIV MET -veze er 2 Van der Waals interakcije jonske veze Phe Asp EZIM 39

40 ELEKTTATI TATIČKA ILI JKA VEZA LEK ILJ MET LEK ILJ MET VDIČE E VEZE LEK δ- δ+ δ- X... Y ILJ MET D -VEZE AKEPT -VEZE LEK δ- δ+ δ- Y... X ILJ MET 1 2 AKEPT -VEZE D -VEZE

41 VA DE WAALVE VEZE VEZIVA ULGA AMATIČG PTEA VdW interakcije sa planarnim hidrofobnim regionima vezivnog mesta aromatični prsten redukovan u cikloheksanski - struktura više nije planarna - interaguje mnogo slabije sa vezivnim mestom Zamena prstena sa voluminoznim alkil grupama može takoñe redukovati VdW vezivanja, usled sternih interakcija VEZIVA ULGA DVTUKI VEZA glomazna, voluminozna planarna dvostruke veze lako se redukuju - slabljenje VdW interakcija, glomazniji proizvod manje sposoban da pristupi površini receptora (slabije se uklapa /fituje/za površinu receptora) 41

42 VEZIVA ULGA IDKILE GUPE vodonično vezivanje Konverzija hidroksilne grupe u metiletar ili estar obično razara ili slabi vodonično vezivanje 3 I l Kada se porede elektronske osobine i sterni faktori estara i alkohola, zapažaju se značajne razlike. 3 KVEZIJA IDKILE GUPE VEZIVA ULGA AMI GUPE grañenje vodoničnih ili jonskih veza (uobičajnije su) Konverzija amina u amide onemogućiće da slob. el. par uzme učešće u vodoničnom vezivanju ili da primanjem protona nagradi jon. VEZIVA ULGA KABILE GUPE interakcija sa ciljnim mestom preko vodoničnog vezivanja ili dipol-dipol interakcija Ketoni se relativno lako redukuju do sek. alkohola, čime se značajno menja geometrija funkcionalnih grupa (planarna karbonilna grupa ketona postaje tetraedarska alkoholna. promena u geometriji može znatno oslabiti vodonično vezivanje i dipol-dipol interakcije planarna = -veza tetraedarska planarna = tetraedarska redukcija ketona 42

43 VEZIVA ULGA AMIDKE GUPE reaguju sa ciljnim mestima proteina preko vodoničnih veza podležu reakcijama hidrolize, jedinjenje se razlaže na dva proizvoda, pa do gubitka aktivnosti dolazi usled gubitka značajnih vezivnih grupa redukcijom amida nastaju amini, čime se isključuje vodonično vezivanje zasnovano na karbonilnom kiseoniku. 2 hidroliza veza redukcija TEEEMIJA I BILŠKA AKTIVT (DELVAJE) LEKVA 43

44 IZMEIJA IZMEIJA IZA IZA TUKTUA TUTUA IZMEIJA IMEIJA Ista molekulska formula ali različita strukturna IZMEIJA IZMEIJA PLŽAJA PLŽAJA IZMEIJA FUKIALE GUPE TEEIZMEIJA Ista molekulska formula ali različit položaj u prostoru GEMETIJKA IZMEIJA astaje zbog ograničene rotacije oko = dvostruke veze (I and TA) PTIČKA IZMEIJA Javlja se kada postoji hiralan centar (predmet i lik u ogledalu). KFMAIA IZMEIJA TEEIZMEI MEIJA MLEKULI IMAJU ITU MLEKULKU FMULU - ALI AZLIČITI PTI APED Postoje 3 tipa... GEMETIJKA IZMEIJA PTIČKA IZMEIJA KFMAIA IZMEIJA 44

45 KFMAIA IZMEIJA astaje zbog slobodne rotacije atoma oko hemijskih veza. Mala energetska barijera. Značajno za vezivanje za receptor. otameri butana stolica kolevka twist 45

46 GEMETIJKA IZMEI MEIJA ve ove strukture su iste zbog slobodne rotacije - veze zbog ograničene rotacije oko = veze postoji kod nekih ali ne svih alkena postoji u dva oblika: cis i trans I TA graničena rotacija oko = veze Izomeri - imaju različite fizičke osobine (T k, gustina) - imaju slične hemijske osobine - ne vezuju se za iste receptore 46

47 Maleinska kis, cis Fumarna kis, trans trans cis Dekalin e postoji dvostruka veza, postoji geometrijska izomerija! azličita dužina molekula - različito vezivanje za receptore cis/trans; Z/E; syn/anti TEEIZMEIJA -kod jedinjenja iste konstitucije ali različite konfiguracije (konfiguracija prostorni raspored supstituenata) tereoizomerija Enantiomerija tereoizomeri koji se odnose kao predmet i lik u ogledalu (ne mogu se preklopiti) Dijastereoizomerija tereoizomeri kod jedinjenja sa dva i više hiralnih -atoma; svi stereoizomeri koji nisu enantiomeri 47

48 PTIČKA A IZMEII MEIJA IZMEI drugi oblik stereoizomerije dva različita oblika koja se odnose kao predmet i lik u ogledalu zovu se EATIMEI javlja se kod molekula koji imju hiralan centar hiralan centar sadrži asimetrični ugljenikov atom asimetrični atom ima četiri različita atoma (grupe) koji čine tetraedar Asimetričan atom 2-hlorbutan ptički aktivan AZLIKA U PTJ IJETAIJI DVA IZMEA izomeri postoje u dva oblika koji se meñusobno odnose kao predmet i lik u ogledalu i ne mogu se preklopiti različito okreću ravan polarizovane svetlosti suprotno od kazaljki na satu - levorotatorni L (-), u pravcu kazaljki na satu - desnorotatorni D (+) L, D (prema gliceraldehidu), + i se odnosi na ravan polarizovane svetlosti, 48

49 Konfiguracija: apsolutna i relativna Konfiguracija je prostorni raspored atoma ili grupa na hiralnom -atomu ili na položajima oko fiksiranog dela molekula. ptička aktivnost, (+) ili (-), ne definiše prostorni raspored supstituenata na hiralnom -atomu!! elativna konfiguracija - raspored atoma zasnovan na hemijskoj interkonverziji iz ili u jedinjenje predložene konfiguracije D,L-prema gliceraldehidu Apsolutna konfiguracija tačan raspored supstituenata na hiralnom -atomu. bično se odreñuje kristalografskom analizom, mada može i hemijskim transformacijama u odnosu na jedinjenje čija je apsolutna konfiguracija poznata. Potrebno je znati i tačan raspored atoma na hiralnom -atomu i smer skretanja ravni polarizovanog svetla. (primer:()-(+) ) /,/ an-ingold-prelogova nomenklatura /sekvenciona pravila/ (+) vinska kiselina, (-) vinska kiselina, Mezovinska kiselina, 49

50 AEMATI -smesa ekvimolarnih količina (+) i (-) enantiomera. acemat ne skreće ravan polarizovanog svetla. beležava se sa dl ili ( + ) acemat - smeša 50 % enantiomera Enantiomer koji ima veći afinitet za receptor - EUTME, manji afinitet - DITME Distomer: neželjeni efekat, povećava farmakološku aktivnost eutomera, inaktivan, toksični metaboliti azdvajanje enantiomera - opravdanost 50

51 MEKLATUA LEKVA GEEIČKI (I) AZIVI (Meñunarodna nezaštićena imena lekova - International on Properties ames) Prihvaćeni od strane vetske zdravstvene organizacije (W) i Internacionalne farmaceutske federacije (FIP) značavaju jednoznačno svaku pojedinačnu supstancu za farmaceutsku upotrebu Zbog jednostavnosti - opšteprihvaćeni i najčešće korišćeni u stručnoj komunikaciji i u praksi. snovni nedostatak - njihova nepreciznost u pogledu bliže hemijske karakterizacije prisutnih funkcionalnih grupa i stereohemije molekula) I 51

52 I MEðUADA EZAŠTI TIĆEA IMEA LEKVITI UPTAI PIPADT LEKVITI UPTAI ITJ GUPI EMIJKI ILI FAMAKLŠKI KI DI UPTAI ZAČAVA AVA E ITIM DDATKM A PČETKU ILI KAJU EČI I (PEFIK ILI UFIK) PEFIK EF- cefalosporini (cefaleksin) -ILI UFIK penicilini (ampicilin) GLI hipoglikemik sulfonamidskog tipa (glibenklamid) -KAI lokalni anestetici (lidokain) -LL β-blokatori (atenolol) -AZEPAM diazepamski lekovi (lorazepam) -konazol, -dipin, -profen, -baktam, -adol MEKLATUA LEKVA EMIJKI AZIVI PEMA A-u (hemical Abstract ervice) značavaju pun hemijski naziv, opšteprihvaćen od referentnog kumulativnog servisa za hemijsku naučnu oblast (hemical Abstract) PEMA DEFIIAIM PAVILIMA I PEPUKAMA UVJEIM KVEIJM D KMIIJE ZA MEKLATUU IUPA (ITEATIAL UI F PUE AD APPLIED EMITY) Precizna je, uzima u obzir osnovnu hemijsku strukturu, funkcionalne grupe i stereohemiju molekula DUGI PILAGðEI (ALTEATIVI) AZIVI ZAŠTI TIĆEI AZIVI (naziv gotovog leka u vlasništvu proizvoñača a ili nosioca odobrenja) 52

53 LEKVI I AT KLAIFIKAIJA AT (eng. Anatomical Therapeutic hemical anatomsko terapijsko hemijski) klasifikacioni sistem za humane lekove, prihvaćen od Z. U AT Indeksu za humane lekove imena preparata imaju pripadajući KD (ŠIFU) od sedam slovno-brojčanih znakova, koji karakterišu pet nivoa klasifikacije. Lekovi za humanu upotrebu klasifikovani su prema glavnoj terapijskoj primeni u 14 glavnih anatomskih grupa (prvi nivo označen je velikim slovom: A,B,,D,G,,J,L,M,,P,,,V) Drugi i treći nivo bliže odreñuju mesto leka u terapiji (glavna terapijska grupa i terapijska podgrupa) Četvrti nivo označava hemijsko/terapijsku podgrupu Peti nivo odreñuje pojedinačnu hemijsku supstancu, tj. I ime leka/aktivne supstance. npr. B03AA07 AT KLAIFIKAIJA AZVTAVA LEKVE D I, D GEEIČKG IMEA, U ZAVITI D IDIKAIG PDUČJA PIMEE. FG EMIJKA MEKLATUA LEKA omenklatur latura IUPA: Prefix-VA VA-ufixufix broj, položaj supstituenata broj atoma vrsta (klasa) jedinjenja 53

54 FUKIALE GUPE alkil, alkoksi, halogeni - kao supstituenti u prefiksu funkcionalne grupe (pi-veze, alkohol, aldehid, keton, karboksilne kiseline) odreñivaće sufiks osnovnog niza. Ukoliko je prisutno više funkcionalnih grupa poštuje se PIITET! GUPA AJVIŠEG PIITETA DEðUJE UFIK. TALE GUPE E UKLAPAJU KA DE PEFIKA. apomena: nezasićene (pi veze) u osnovnom nizu se uvek navode kao sufiks. FUK KIALEE GUPE PEDAK P PADAJUĆEM PIITETU FUKIALA GUPA FMULA 1 karboksilna kis. - 2 sulfonska kis estar - 4 kiselinski hlorid -l FUKIALA GUPA FMULA 8 keton - 9 alkohol - 10 fenol - 11 tiol - 5 amid nitril - 7 aldehid - 12 amin etar - 14 sulfid - 54

55 KLAA JEDIJEJA /FUKIALA GUPA/ alkenilalken /alkenil/ alkinilalkin /alkinil/ haloalkani /halo/ fluoroalkan /fluoro/ alkohol/hidroksil/, fenol aldehid/aldehid/ oksoketon /karbonil/ karbonat/karbonatni estar/ karboksikarboksilato- karboksilna kis./karboksil/ karboksilat/karboksilat/ halo- /fluoro-, hloro-, bromo-, jodo- / hidroksi-; - 2 hidroksimetil oksoformil- (-) PEFIK UFIK -en -in alkilhalogenid /alkil hlorid.../ -ol -al -karbaldehid -on -alkil karbonat -ska kiselina -karboksilat;- oat ()-oksi-; alkoksi- KLAA JEDIJEJA /FUKIALA GUPA/ etar /etar/ PEFIK UFIK -etar estar/estar/ -oat peroksiperoksid/peroksi/ aminoamin /1 o,2 o,3 o / kvaternerni amonijum jon iminoimin/aldimin, ketimin/ azoazo/azo; diimid/ karboksamidokarbamoil- amid/karboksamid/ imidoimid/imid/ azidoazid/azid/ -peroksid -karboksamid -amid -amin -amonijum -imin -imid -azid -diazen 55

56 KLAA JEDIJEJA FUKIALA GUPA nitronitro jedinjenja/nitro/- 2 nitrozonitrozo jedinjenja /nitrozo/ - cijanonitril /nitril/ fosfinofosfin /fosfino/ fosfodiestar /fosfat/ fosfonofosfonska kis /fosfono/ fosforne kiseline di(supstituent) estar fosfofosfat/fosfat/ PEFIK UFIK -alkannitril;-karbonitril -alkil cijanid -fosfan di(supstituent) hidrogenfosfat supstituent fosfonska kiselina -fosfat KLAA JEDIJEJA /FUKIALA GUPA/ sulfid ili tioetar sulfonilsulfon /sulfonil/ sulfosulfonato- sulfonska kiselina /sulfo/ sulfonat sulfinilsulfoksid /sulfinil/ merkaptosulfanilsulfido- tiol /sulfhidril/ tiolat disulfid/disulfidna/ PEFIK tiocijanatotiocijanat/tiocijanatna/ UFIK di(supstituent) sulfid di(supstituent) sulfon supstituent sulfonska kis. -sulfonat di /supstituent/ sulfoksid -tiol -merkaptan -tiolat alkil tiocijanat alkil alkildisulfid 56

57 PIMEI 2 4-hidroksi-2-pentanon 3-aminobutanol hidroksimetilcikloheksanol 2-metoksicikloheksanol (karboksimetil)heptandikarboksilna kiselina 4-formil-2-oksocikloheksan-1-karboksilna kiselina 57

58 tiosirćetna kiselina - 4-[hidroksi(tiokarbonil)]piridin-2-karboksilna kiselina oksa-2-ciklopentanon tetrahidrofuran-2-on butano-4-lakton γ-butirolakton 3-benzoiloksipropanska kiselina a atrijum etilsukcinat tetraetil amonijum sulfat 58

59 3 - acetonitril ili metilcijanid 5- cijanofuran-2-karboksilna kiselina cikloheksankarbonitril fenilkarbaminska kiselina 6-(fenilkarbamoil) heksanska kiselina acetilbenzamid acetil(benzoil)amin 1-acetil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin 3 1-acetamidoakridin pirolidin-2-on; 2-pirolidon tetrahidropirol-2-on butano-4-laktam γ-butirolaktam 59

60 p-benzohinon monoimin ili 4-imino-2,5-cikloheksadien-1-on 5-imino-2-pirolidinon amidinobenzojeva kiselina cikloheksankarboksamidin benzamidin l tetrametil-2-fenilgvanidin trietilgvanidinijum hlorid 2 gvanidino- diaminometilenamino diaminometilenaminosirćetna kiselina 60

61 difenilsulfoksid (fenilsulfinil)benzen 2,2`- sulfinildietanol tiofen 1-oksid 3 3 dietilsulfon (etilsulfonil)etan tiofen 1,1-oksid 2 4-hidroksibenzensulfonska kiselina 4-aminobenzensulfonska kiselina 1-piperidinsulfonska kiselina 2 p-sulfamoilbenzojeva kiselina - a + atrijum 1-naftol-5-sulfonat atrijum-5-hidroksi-1-naftalen sulfonat sulfamoil = aminosulfonil 61

62 PIMEI BEZEVA KIELIA benzenkarboksilna kiselina ALIILA KIELIA 2-hidroksibenzoeva kiselina APII 2-acetoksibenzoeva kiselina AKBIKA KIELIA (VITAMI ) ()-5-[()-1,2-dihidroksietil]-3,4- dihidroksi-5-furan-2-on BABIT 5,5-dietil-1,3,5-pirimidin-2,4,6-trion 5,5-dietilbarbiturna kiselina (Veronal) FEBABIT 5-etil-5-fenil-1,3,5-pirimidin-2,4,6-trion 5-etil-5-fenilbarbiturna kiselina (Luminal) METIDAZL 2-(5-nitro-2-metilimidazol-1-il)etanol 2 2 MIKIDIL 6-(piperidin-1-il)pirimidin- 2,4-diamin 3-oksid 62

63 3 PAAETAML 3 -(4-hidroksifenil)acetamid l DIAZEPAM 7-hlor-1-metil-5-fenil-2,3- dihidro-1-1,4-benzodiazepin-2-on FEAETI -(4-etoksifenil)-acetamid,l KFEI 1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-1-purin-2,6-dion 3 3 EFEDI-IDLID hidrohlorid (1,2)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol TIMETPIM 2,4-diamino-5-(3,4,5- trimetoksibenzil)pirimidin ( 3 ) dimetilamino-2,3-dimetil-1-fenil-3-pirazolin-5-on AMIFEAZ, AMIPII AETEZI etilestar 4-aminobenzoeve kiseline 3 a atrijum-1-fenil-2,3-dimetil-3-pirazolin-5-on 4-metilaminometansulfonat METAMIZL-a 2 63

64 idrazidi izonikotinske kiseline IZIAZID hidrazid izonikotinske kiseline, hidrazid piridin-4-karboksilne kis X - 3 idrazoni izoniazida KABAL (2-hidroksietil)trimetilamonijum hlorid karbamat (holin hlorid karbamat) l 2 2 FUEMID 5-(aminosulfonil)-4-hlor-2-[(2-furanilmetil)- amino]benzojeva kiselina l AMILID 2 2 -amidino-3,5-diamino-6-hlorpirazinkarboksamid BUMETAID 3-(butilamino)-4-fenoksi- 5-sulfamoilbenzojeva kiselina 64

65 AETAZLAMID -[( 5-aminosulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)]-acetamid * β α * 1 l 2 l PILAKT (ALDAKT) 2,2-dihloro--[α, β]-β-hidroksi-αhidroksimetil-4-[nitrofenil]acetamid 7α-(acetiltio)-17β-hidroksi-3-okso-pregna-4en- 21-karboksilne kiseline-γ-lakton LAMFEIKL A nomenklatura (obeležavanje i formula I), primenjena nomenklatura (obeležavanje i formula II). biciklični heterociklus, penam, sastoji se od azetidinona (prsten A) i tiazolidina (prsten B) A 1 4 B (I) 7-okso-4-tia-1-aza-biciklo[3:2:0]heptan (II) 7-okso-1-tia-4-azabiciklo- [3:2:0]heptan 65

66 penicilin G (benzilpenicilin) 3 [2-(2α, 5α, 6β)]-3,3-dimetil-7-okso-6-[(fenilacetil)amino]- 4-tia-1-azabiciklo [3.2.0]heptan-2-karboksilna kiselina Thomas L. Lemke eview of rganic Functional Groups, Introduction to Medicinal rganic hemistry, Lippincott Williams & Wilkins, Donald airns Essentials of Pharmaceutical hemistry Pharmaceutical Press, Graham L. Patrick An Introduction to Medicinal hemistry xford University Press, 4th edition, David A. Wiliams, Thomas L. Lemke Foye s Principles of Medicinal hemistry Lippincott Williams & Wilkins, sixth edition, Gareth Thomas, Medicinal hemistry An Introduction, John Wiley & ons, Ltd, KIŠĆEA LITEATUA Thomas ogrady, Medicinal hemistry A Biochemical Approach, xford University Press, 2 nd ed., Prof. dr D. adulović, Prof. dr. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, Prof. dr. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-takić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, Vujić Z, Brborić J, Čudina, Erić, Ivković B, Vučićević K, Marković B, Priručnik za praktičnu nastavu iz farmaceutske hemije I i II, Beograd, Maysinger D, Žanić-Grubišić T, Kemijske osnove biotransformacije lijekova, Školska knjiga, Zagreb, endić, Biokemija lijekova, Zavod za farmaceutsku kemiju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, veučilište u Zagrebu, Zagreb, 2005/

67 PEPUČEA EA LITEATUA ZA TUDETE Thomas L. Lemke eview of rganic Functional Groups, Introduction to Medicinal rganic hemistry, Lippincott Williams & Wilkins, Donald airns Essentials of Pharmaceutical hemistry Pharmaceutical Press, Graham L. Patrick An Introduction to Medicinal hemistry xford University Press, fourth edition,