Ασυμπτωματικός ασθενής με θετική δοκιμασία ισχαιμίας και στεφανιαία νόσο: φάρμακα ή αγγειοπλαστική;

Ασυμπτωματικός ασθενής με θετική δοκιμασία ισχαιμίας και στεφανιαία νόσο: 36ο Διεθνές Καρδιολογικό Συνέδριο, Θεσσαλονίκη, 29-31 Οκτωβρίου 2015 Α. Π. Καούκης, MD, PhD Καρδιολόγος, Επιμελητής Β Καρδιολογικό Τμήμα «ΓΝΑ Γ. Γεννηματάς»

DISCLOSURES Δεν έχω οικονομικές σχέσεις με κάποια φαρμακευτική εταιρεία

Ασυμπτωματικός ασθενής με θετική δοκιμασία ισχαιμίας και στεφανιαία νόσο: μορφές-διάγνωση-επίπτωση σιωπηρής ισχαιμίας προγνωστική σημασία σιωπηρής ισχαιμίας θεραπευτική αντιμετώπιση σιωπηρής ισχαιμίας μελέτες με αποκλειστικό αντικείμενο τη σιωπηρή ισχαιμία μελέτες σε ασθενείς με συμπτωματική σταθερή ΣΝ και τεκμηριωμένη ισχαιμία κατευθυντήριες οδηγίες-συμπεράσματα

Ισχαιμικός καταρράκτης: από την απόφραξη στη στηθάγχη Conti et al, JACC 2012

Τύποι σιωπηρής ισχαιμίας Πλήρως ασυμπτωματικοί ασθενείς: χωρίς γνωστό ιστορικό ΣΝ (τύπου Ι) με ασυμπτωματικό ΕΜ (12.5% των ΕΜ στη Framingham), ή χωρίς ασυμπτωματικό ΕΜ με ιστορικό ΣΝ (τύπος ΙΙ) Συνυπάρχει με συμπτωματικά ισχαιμικά επεισόδια σε ασθενείς με γνωστή ΣΝ (τύπου ΙΙΙ) 20-40% των ασθενών με χρόνια στηθάγχη 75% των επεισοδίων είναι σιωπηρά και το 25% είναι συμπτωματικά

Με ποιες μεθόδους ανιχνεύεται η σιωπηρή ισχαιμία; Λειτουργικές δοκιμασίες με κόπωση ή χορήγηση φαρμάκου παροδικές μεταβολές ST (ΗΚΓική ΔΚ) αναστρέψιμες διαταραχές διάχυσης (MPS, PET, cmri) αναστρέψιμες διαταραχές τμηματικής κινητικότητας και πάχυνσης (stressecho, cmri) Holter 24 ή 48 ωρών αυστηρά κριτήρια [λόγω συχνών ψευδώς (+) ευρημάτων] αναστρέψιμη ST 0.5 mv επί 60 s εμφυτεύσιμα Holter (π.χ. AngelMed Guardian)

Πότε είναι θετική (και κλινικά σημαντική) η δοκιμασία ισχαιμίας; Κλινικά σημαντική (ενδιαμέσου-σοβαρού βαθμού) ισχαιμία 10% του κοιλιακού μυοκαρδίου

Πότε είναι θετική (και κλινικά σημαντική) η δοκιμασία ισχαιμίας; % Ischemic myocardium = (Stress TPD-Rest TPD) ISCHEMIA trial

Πότε είναι θετική (και κλινικά σημαντική) η δοκιμασία ισχαιμίας; Each segment is scored on a 5-point scale: 0 = normal, 1 = slight reduction of tracer uptake (equivocal), 2 = moderate reduction of uptake (usually implies a significant abnormality), 3 = severe reduction of uptake, and 4 = absence of uptake.

Πότε είναι θετική (και κλινικά σημαντική) η δοκιμασία ισχαιμίας; σοβαρή ισχαιμία TPD: 13% SDS: 11

Πότε είναι θετική (και κλινικά σημαντική) η δοκιμασία ισχαιμίας; ISCHEMIA trial

Πότε είναι θετική (και κλινικά σημαντική) η δοκιμασία ισχαιμίας; ΗΚΓική δοκιμασία κοπώσεως επιπρόσθετη οριζόντια ή κατιούσα ST 1.5 mm σε 2 απαγωγές ή 2.0 mm σε οποιαδήποτε απαγωγή, ή ST 1mm σε απαγωγή χωρίς Q, και οι διαταραχές του ST εμφανίζονται πριν την ολοκλήρωση του σταδίου 2 κατά Bruce ή πριν τα 7 METS σε άλλα πρωτόκολλα, ή οι διαταραχές του ST εμφανίζονται σε < 75% της μέγιστης προβλεπόμενης για την ηλικία καρδιακής συχνότητας ISCHEMIA trial

Πόσο συχνή είναι η σιωπηρή ισχαιμία; 22 6 94 SPECT μέτρια-σοβαρή ισχαιμία ήπια ισχαιμία Young et al, JAMA 2009 78 παθ/κό MPS φυσ/κό MPS

Πόσο συχνή είναι η σιωπηρή ισχαιμία; SDS < 5 7 SDS 5-10 SPECT 22 78 παθ/κό MPS φυσ/κό MPS Zellweger et al, BARDOT trial, JACC Img 2014 SDS > 10 32 61

Πόσο συχνή είναι η σιωπηρή ισχαιμία; SDS < 5 7 SDS 5-10 SDS > 10 32 61 22 SPECT 78 παθ/κό MPS Zellweger et al, BARDOT trial, JACC Img 2014 φυσ/κό MPS

Έχει προγνωστική σημασία η σιωπηρή ισχαιμία; Weiner et al, CASS registry, Am J Cardiol 1988

Έχει προγνωστική σημασία η σιωπηρή ισχαιμία; Rates of cardiac death and MI per year as a function of scan result (p<0.001) 5,183 ασθενείς χωρίς γνωστή ΣΝ 4,5 SPECT 3,5 όσο μεγαλύτερη η έκταση της ισχαιμίας, τόσο υψηλότερα τα ποσοστά ΕΜ και καρδιακού θανάτου 4 Event rate % συμπτωματικοί ή όχι 4,2 2,7 3 2,5 2,9 2,3 2 cardiac death 1,5 1 0,5 0,3 0,5 MI 0,8 0 normal < 4 mildly abn 4-8 moder abn 9-13 severely abn > 13 Scan results Hachamovitch et al, Circulation 1998 2,9

Έχει προγνωστική σημασία η σιωπηρή ισχαιμία; 356 ασθενείς με PCI προ 6μήνου SPECT (SDS) 23%: ισχαιμία 62%: σιωπηρή ισχαιμία (14% του συνόλου) ΚΣ: καρδιακός θάνατος/εμ/tvr FU ~ 4 έτη η σιωπηρή ισχαιμία έχει χειρότερη πρόγνωση από την απουσία ισχαιμίας (p 0.006) και πιθανόν καλύτερη από τη συμπτωματική ισχαιμία (p 0.12) όσο μεγαλύτερη η έκταση της ισχαιμίας, τόσο χειρότερη είναι η πρόγνωση Zellweger et al, JACC 2003

339 ασθενείς με PCI προ 5ετίας SPECT (SDS) 19.5%: ισχαιμία 83%: σιωπηρή ισχαιμία (16% του συνόλου) ΚΣ: καρδιακός θάνατος/εμ/επαναιμάτωση FU ~ 4 έτη η εκτεταμένη (SDS 4) ισχαιμία, σιωπηρή ή μη, όψιμα μετά από PCI επηρεάζει δυσμενώς την πρόγνωση MACE Έχει προγνωστική σημασία η σιωπηρή ισχαιμία; p<0.005 Zellweger et al, BASKET LATE IMAGING study, JACC Intv 2014

Έχει προγνωστική σημασία η σιωπηρή ισχαιμία; 1360 ασυμπτωματικοί διαβητικοί τύπου ΙΙ SPECT σιωπηρή ισχαιμία: 26.1% η εκτεταμένη σιωπηρή ισχαιμία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρδιακού θανάτου και μη θανατηφόρων καρδιακών συμβαμάτων Zhang et al, J Diabetes Complications 2014

Έχει προγνωστική σημασία η σιωπηρή ισχαιμία; x3 p 0.011 400 ασυμπτωματικοί διαβητικοί τύπου ΙΙ υψηλού κινδύνου για ΣΝ SPECT (SSS): baseline-2ετία σιωπηρή ισχαιμία: 22% FU για MACE (καρδ. θάνατος/εμ/revasc) και σπινθηρογραφική εξέλιξη ισχαιμίας επί 2ετία η σιωπηρή ισχαιμία (SSS 4) 3πλασιάζει τον κίνδυνο για MACE στη 2ετία σε διαβητικούς υψηλού κινδύνου Zellweger et al, BARDOT trial, JACC Img 2014

Έχει προγνωστική σημασία η σιωπηρή ισχαιμία; Η εκτεταμένη ισχαιμία έχει προγνωστική σημασία ανεξάρτητα από την παρουσία συμπτωμάτων ή όχι, είτε πρώιμα, είτε όψιμα μετά από PCI, αλλά και σε ασυμπτωματικούς διαβητικούς τύπου ΙΙ υψηλού κινδύνου για ΣΝ

Γιατί έχει προγνωστική σημασία η σιωπηρή (ή μη) ισχαιμία; Αιμοδυναμικά σημαντική στένωση ισχαιμία ευάλωτη (ένοχη) πλάκα MACE Falk et al, Circulation 1995

Γιατί έχει προγνωστική σημασία η σιωπηρή ισχαιμία; Γιατί η ισχαιμία αυξάνει τον κίνδυνο για συμβάματα (θάνατο/εμ); ανεπιθύμητη συνέπεια της ίδιας της ισχαιμίας? ολική απόφραξη σημαντικής στένωσης? αρρυθμίες? δείκτης αυξημένου φορτίου αθηροσκλήρωσης με περισσότερες ευάλωτες πλάκες?

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: 120 RR 6.9%/yr 100 Ischemia present % aspirin±(bisoprolol/aml odipine/molsidomine) p<0.001 p<0.001 100 89,5 80 p 0.019 60 40 63,6 46,2 39,1 20 21,7 0 1 year 5 years MED group 10 years RFC group Erne et al, SWISSI I study, Eur Heart J 2007

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot (ACIP) Study 2-Year Follow-up Outcomes of Patients Randomized to Initial Strategies of Medical Therapy Versus Revascularization 558 ασθενείς με ισχαιμία (AECG+ΔΚ) και ΣΝ με κατάλληλη ανατομία για POBA ή CABG (στένωση 50%) 183: angina-guided MT atenolol-nifedipine 183: angina+ischemia guided MT diltiazem-isosorbide dinitrate 192: REVASC (POBA ή CABG) ~40-50%: πλήρως ασυμπτωματικοί ΚΣ: 1ογενές = καταστολή ισχαιμίας 2ογενές = θάνατος/εμ/revasc ή νοσηλεία FU για 2έτη η επαναιμάτωση (POBA ή CABG) μείωσε και την ισχαιμία και τα MACE (θάνατο/εμ) σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με ΣΝ περισσότερο από τη συντηρητική αντιμετώπιση στη 2ετία Davies et al, ACIP study, Circulation 1997 death p<0.05 death/mi p<0.01

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: bisoprolol/amlodipine/ molsidomine 201 ασυμπτωματικοί με πρόσφατο ( 3μήνου) ΕΜ, (+) λειτουργική δοκιμασία και ΣΝ 1 ή 2 αγγείων 96: POBA+aspirin/statin 105: antiischemic MT+aspirin/statin 1ογενές ΚΣ: επιβίωση χωρίς καρδιακό θάνατο ή ΕΜ ή επαναιμάτωση FU: 10ετία RR 6.3%/yr σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με πρόσφατο ΕΜ και ισχαιμία, η POBA μείωσε τον κίνδυνο για MACE περισσότερο από την αντιισχαιμική MT Erne et al, SWISSI II trial, JAMA 2007

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: Erne et al, SWISSI II trial, JAMA 2007

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: ισχαιμικό μυοκάρδιο 0-5%: 24% 5-10%: 46% >10%: 30% aspirin or clopidogrel metoprolol±amlodipine± isosorbide mononitrate simvastatin 283 ασθενείς (12% του συνόλου των 2,280 ασθενών της COURAGE) με σταθερή ΣΝ, 1 στένωση 70% και σιωπηρή ισχαιμία (ΗΚΓ ηρεμίας ή SPECT) 135: PCI (BMS)+OMT 148: OMT ο συνδυασμός PCI+OMT δεν μείωσε σημαντικά τα MACE (θάνατο ή ΕΜ) vs της φαρμακευτικής αγωγής στους ασθενείς με ΣΝ και σιωπηρή ισχαιμία Gosselin et al, Am J Cardiol 2012

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: Death or MI RRR 53% 1042 ασθενείς με σιωπηρή ισχαιμία 423: PCI+OMT 619: OMT Mortality RRR 66% Gosselin et al, Am J Cardiol 2012

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: P 0.53 769 ασθενείς με σιωπηρή ισχαιμία (SPECT/SDS) 5 έτη μετά από προηγούμενη REVASC 115 (15%): REVASC (PCI or CABG)+MT 654 (85%): MT FU ~ 6 έτη η έκταση της σπινθηρογραφικής ισχαιμίας δεν συσχετίστηκε με την επιβίωση η REVASC+OMT vs OMT δεν προσφέρει όφελος στην επιβίωση σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με παθολογικό SPECT και προηγούμενη REVASC Aldweib et al, JACC 2014

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: Ασθενείς με σταθερή ΣΝ και σιωπηρή ισχαιμία ΕΠΑΝΑΙΜΑΤΩΣΗ vs ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ACIP SWISSI II COURAGE substudy Aldweib, JACC 2014

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: 13,555 ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό ΣΝ (ΕΜ ή REVASC) υποβλήθηκαν σε SPECT ασυμπτωματικοί ~ 50% FU για all-cause death > 7 έτη 12,329: MT 1,226: REVASC εντός 90 ημερών 501: CABG 725: PCI στους ασθενείς χωρίς εκτεταμένη ουλή (<10%) όσο πιο εκτεταμένη είναι η ισχαιμία, τόσο μεγαλύτερο και το όφελος στην επιβίωση από την REVASC vs MT REVASC>MT 10% MT>REVASC Hachamovitch et al, Eur Heart J 2011

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: 826 ασυμπτωματικοί διαβητικοί χωρίς γνωστή ΣΝ με παθολογικό SPECT FU για survival: 5 έτη 750: φαρμακευτική αγωγή 76: επαναιμάτωση (CABG ή PCI) η CABG βελτιώνει την επιβίωση μόνο σε ασυμπτωματικούς διαβητικούς ασθενείς με SPECT υψηλού κινδύνου Sorajja et al, Circulation 2005

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: aspirin or clopidogrel metoprolol±amlodipine± isosorbide mononitrate simvastatin 314 ασθενείς με σταθερή ΣΝ και 1 στένωση 70% ασυμπτωματικοί ~ 10-15% SPECT πριν και μετά 6-18 μήνες συγκρίθηκαν (μη τυχαιοποιημένα): 159: PCI (BMS)+OMT 155: OMT 1ο γενές ΚΣ: 5% στο ισχαιμικό μυοκάρδιο FU για ~ 5 έτη ο συνδυασμός PCI+OMT vs OMT ήταν πιο αποτελεσματικός στη μείωση της ισχαιμίας Shaw et al, Circulation 2008

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: survival according to residual ischemia survival according to significant ischemia reduction Shaw et al, Circulation 2008

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: COURAGE Substudy 1,381 ασθενείς με σταθερή ΣΝ, στένωση 70% και baseline SPECT 682: PCI+OMT 699: OMT ασυμπτωματικοί ~ 10-15% μέτρια-σοβαρή ισχαιμία ( 3 segments) ~34% FU για θάνατο/εμ: 5 έτη η έκταση της ισχαιμίας δεν αποτελεί προγνωστικό παράγοντα για MACE και δεν επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της εφαρμοζόμενης θεραπείας Shaw et al, Am Heart J 2012

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: 87 ασθενείς (22%) με (+) SPECT 46 30: REVASC+OMT 21: PCI 9: CABG 41: OMT p<0.001 p<0.001 στους διαβητικούς υψηλού κινδύνου με σιωπηρή ισχαιμία, ο συνδυασμός REVASC+OMT vs OMT δεν υπερείχε στη μείωση των MACE (1ογενές καταληκτικό σημείο, p 0.215) ήταν αποτελεσματικότερος στη μείωση της σπινθηρογραφικής εξέλιξης της ισχαιμίας (2ογενές καταληκτικό σημείο) και του συνδυασμένου 1ο+2ογενούς καταληκτικού Zellweger et al, BARDOT trial, JACC Img 2014 σημείου

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: FAME 2 888 ασθενείς με σταθερή ΣΝ και 1 στένωση με FFR 0.80 447: FFR-guided PCI (DES)+OMT 441: OMT FU για πρωτογενές καταληκτικό σημείο (θάνατος/εμ/επείγουσα επαναιμάτωση) επί 7 μήνες και 2 έτη mean FFR: 0.68 σιωπηρή ισχαιμία: 16% σε ασθενείς με σταθερή ΣΝ και λειτουργικά σημαντικές στενώσεις, η FFR-guided PCI+OMT δεν μείωσε το θάνατο/εμ αλλά μείωσε την ανάγκη της επείγουσας επαναιμάτωσης vs OMT De Bruyne et al, FAME 2, NEJM 2012

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: De Bruyne et al, FAME 2, NEJM 2014

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: 2,368 ασθενείς με σταθερή ΣΝ και ΣΔ ΙΙ 763: CABG stratum 378: CABG 385: OMT 1605: PCI stratum 798: PCI 807: OMT 30%: ασυμπτωματικοί ΚΣ: θάνατος και συνδυασμός MACE (θανάτου/εμ/αεε) FU: 5 έτη δεν υπήρχε συνολικά διαφορά στο θάνατο και τα MACE μεταξύ REVASC+OMT vs OMT μόνο στο stratum της CABG, η CABG+OMT υπερείχε της OMT στη μείωση των MACE Frye et al, BARI 2D, NEJM 2009

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: 2,368 ασθενείς με σταθερή ΣΝ και ΣΔ ΙΙ 763: CABG stratum 378: CABG 385: OMT 1605: PCI stratum 798: PCI 807: OMT ΚΣ: θάνατος και συνδυασμός MACE (θανάτου/εμ/αεε) FU: 5 έτη δεν υπήρχε συνολικά διαφορά στο θάνατο και τα MACE μεταξύ REVASC+OMT vs OMT μόνο στο stratum της CABG, η CABG+OMT υπερείχε της OMT στη μείωση των MACE Frye et al, BARI 2D, NEJM 2009

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: death 5 RCTs με αντικειμενική εκτίμηση ισχαιμίας MASS II Hambrecht Stergiopoulos et al, COURAGE JAMA Intern Med 2014 BARI 2D FAME 2 4,064 ασθενείς με τεκμηριωμένη ισχαιμία FU: 5 έτη η PCI+ΟΜΤ δεν μείωσε το θάνατο ή τα ΕΜ vs ΟΜΤ σε ασθενείς με σταθερή ΣΝ και αντικειμενική εκτίμηση της ισχαιμίας MI

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: 3 RCTs με αντικειμενική εκτίμηση ισχαιμίας COURAGE/Nuclear Substudy FAME 2 SWISSI II 1,557 ασθενείς FU για θνητότητα: 3 έτη η PCI+ΟΜΤ πιθανόν μειώνει τη θνητότητα vs ΟΜΤ σε ασθενείς με σταθερή ΣΝ και αντικειμενική εκτίμηση της ισχαιμίας Gada et al, Am J Cardiol 2015

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: Mancini et al, J Am Coll Cardiol Intv 2014 621 ασθενείς με σταθερή ΣΝ, στένωση 70% και baseline SPECT+CAA 313: PCI+OMT 308: OMT ασυμπτωματικοί ~ 12% (PCI+OMT)37% (OMT) (p 0.98) ΚΣ: θάνατος/εμ/nste-acs FU για θάνατο/εμ: 4,7 έτη το ισχαιμικό φορτίο δεν αποτελεί προγνωστικό παράγοντα για MACE σε αντίθεση με το ανατομικό φορτίο της νόσου και το LVEF ούτε το ισχαιμικό, ούτε το ανατομικό φορτίο δεν μπορούν να ανιχνεύσουν ασθενείς που οφελούνται από PCI

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: p 0.03 Mancini et al, J Am Coll Cardiol Intv 2014

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: Περιορισμοί στο σχεδιασμό των μελετών μέχρι σήμερα ασθενείς χαμηλού κινδύνου referral bias λόγω τυχαιοποίησης μετά τον καθετηριασμό «ατελής» στρατηγική επαναιμάτωσης (όχι DES, όχι FFR) ανεπαρκές μέγεθος δείγματος

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: COURAGE Mancini et al, Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: ISCHEMIA: International Study of Comparative Health Effectiveness with Medical and Invasive Approaches ασθενείς με σταθερή ΣΝ και τουλάχιστον μέτρια ισχαιμία πρωτογενής στόχος: REVASC (PCI ή CABG)+OMT vs OMT σύνθετο 1ογενές καταληκτικό σημείο: καρδιακός θάνατος ή ΕΜ μείζον 2ογενές καταληκτικό σημείο: ποιότητα ζωής σε σχέση με την ύπαρξη στηθάγχης μέγεθος δείγματος: 8,000 ασθενείς χρήση FFR/DES/Heart Team FU ~ 4 έτη λήξη το 2019

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας:

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: Βελτιώσεις στο σχεδιασμό της ISCHEMIA αποκλεισμός ασθενών χαμηλού κινδύνου μείωση referral bias με την τυχαιοποίηση πριν τον καθετηριασμό βελτιστοποίηση στρατηγικής επαναιμάτωσης (DES, FFR, Heart Team) επαρκές μέγεθος δείγματος

Θεραπεία σιωπηρής ισχαιμίας: Guidelines for revascularization ESC 2014

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η εκτεταμένη σιωπηρή ισχαιμία απαντά συχνά στη ΣΝ και φαίνεται να έχει προγνωστική σημασία σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (πολλαπλοί ΠΚ/ΣΔ) πρώιμα μετά από ΕΜ χωρίς επαναιμάτωση (SWISSI II) πρώιμα και όψιμα μετά από PCI Ο συνδυασμός επαναιμάτωσης (PCI ή CABG)+OMT φαίνεται να υπερέχει της OMT στη βελτίωση της ισχαιμίας και πιθανόν και της πρόγνωσης των ασθενών με εκτεταμένη σιωπηρή ισχαιμία (??) μικρές τυχαιοποιημένες μελέτες και μελέτες παρατήρησης (?) αμφισβήτηση ischemia-guided revascularization (? COURAGE, BARI 2D?) ESC guidelines OMT επί ισχαιμίας < 10% του κοιλιακού μυοκαρδίου REVASC+OMT επί ισχαιμίας 10% του κοιλιακού μυοκαρδίου Ανάγκη μεγάλων προοπτικών τυχαιοποιημένων μελετών ISCHEMIA trial (??)