Migrena kao biološki model nocicepcije Doc. dr Jasna Zidverc-Trajković
Migrena Čest, hroničan i onesposobljavajući moždani poremećaj Rekurentni ataci: glavobolja određenih osobina autonomni fenomeni mučnina i povraćanje neurološki fenomeni fotofobija, fonofobija, aura...
Intrakranijalne strukture Delovi meninga: bazalna dura i venski sinusi mozga sa pritokama Neuralne strukture: glosofaringealni, vagusni, trigeminalni i gornji cervikalni živci Vaskularne strukture: arterije dure, karotidne, vertebralne i bazilarna arterija, arterije Willisovog poligona i proksimalni delovi grana cerebralnih, vertebralnih i bazilarne arterije. Aference su vlakna n.v, n.c 1 i n.c 2 do Gaserovog i dorzalnih cervikalnih ganglija, a zatim, aksonima do ponsa i ka subkorteksu i korteksu. Ascedentni i descedentni modulatorni sistemi vrše senzitizaciju i inhibiciju ove nocicepcije.
Zašto boli? Simptomatske (sekundarne) glavobolje kompresija, trakcija, inflamacija meninga, neuralnih i vaskularnih struktura koje poseduju receptore za bol. Primarne glavobolje? bolest receptora, vlakana, centara ili modulatornih sistema nocicepcije. Primarne glavobolje se, verovatno, razlikuju prema segmentima nocicepcije koji su disfunkcionalni.
Znanja o patofiziologiji migrene Kliničke opservacije Eksperimentalna istraživanja Sinteza i primena triptana Hargreaves 2007.
Patofiziologija migrene Ferrari i Cady 2007.
Genetika migrene Češća kod srodnika prvog stepena: migrena sa aurom: 4 puta migrena bez aure: 1,9 puta Veća stopa konkordantnosti kod monozigotnih nego kod dizigotnih blizanaca Russell i Olesen 1995.
Familijarna hemiplegična migrena Redak tip migrene sa aurom Aura je motorna Tip I: hromozom 19p13.1 50% alfa subjedinica P/Q Ca kanala CACNL1A4 gen ataksija, minorna povreda, koma Tip II: hromozom 1q23 20% ATP1A2 gen za Na/K pumpu epilepsija, alterirajuća hemiplegija detinjstva Tip III: hromozom 2q24 SCN1A gen - voltažni Na kanal Ophoff i sar. 1996., De Fusco i Marconi 2003., Discgans i sar. 2005.
Genetika migrene Knock-in miš: mutacija CACNL1A4 gena snižen prag za započinje CSD Migrena je kanalopatija? Van den Maagdenberg i sar. 2004.
Genetika migrene Od 1996. istraživanja sa kontradiktornim rezultatima D2 receptor ACE C667 mutacija MTHF reduktaze TNF-B Insulinski receptor Jonski transporteri Geni FHM su kandidati za migrenu bez aure i migrenu sa aurom. Tfelt-Hansen i Koehler 2011.
Faze ataka migrene
Okidači (trigeri) migrene
Okidači (trigeri) migrene Stres Menstruacija Gladovanje Vreme Nespavanje Miris Bol u vratu Svetlo Alkohol Dim Vrućina Hrana Vežbanje Seks 1207 bolesnika 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Kelman L. 2007.
Okidači (trigeri) migrene sa aurom Stres - previše posla 50,8% Svetlost - reflektovana 34,9% Spavanje - premalo 19,0% Alkohol - crno vino 17,5% Mirisi - parfemi 11,9% Menstruacija 11,7% Pušenje - pasivno 8,7% Promene vremena, fizička aktivnost 181 bolesnik Vreme ekspozicije < 3 h Latentni period < 3 h Izbegavanje trigera je korisno za 60-90% bolesnika Hauge A. i sar. 2010.
Prodromi
Premonitorni simptomi - prodromi 30-80% bolesnika Najčešće: umor, teškoće sa koncentracijom, ukočen vrat, fonofobija, zevanje, promene raspoloženja, razdražljivost, promene apetita, želja za određenom hranom, oticanje, piloerekcija, promene izraza lica i doživljaja sopstvenog tela traju nekoliko sati, često kraće od sat vremena predviđaju atak migrene i 12 h pre nastanka mogu da se ponove kao postdromi Giffin N. i sar. 2003., Kelman L. 2004., Schhoonman G. i sar. 2006.
Trigeri i prodromi izlaganje sjajnom svetlu, buci i jakim mirisima trigeri, a preosetljivost na svetlost, zvuk i mirise prodromi (udruženi simptomi) Dopaminska hipersenzitivnost U prilog ove hipoteze: agonisti slični simptomi: zevanje, mučnina, pospanost antagonisti (domperidon, metoklopramid) efikasni Protiv hipoteze: primena dopaminskih agonista kod osoba sa migrenom osobe sa Parkinsonizmom lečene agonistima dopamina veoma retko boluju od migrene Dopaminergički efekat je deo kompeksnije kaskade Waelkens J. 1984., Fanciullacci M. i sar. 2000., Akerman S. i Goadsby P. 2007.
promene apetita, raspoloženja i energije PET studije aktivacije hipotalamusa orexin potencijalni lek (animalni model) hipotalamus je značajan i za druge primarne glavobolje Denuelle M. i sar. 2007., Sprenger T. i sar. 2012., Holland P. i Goadsby P. 2007. Definicija migrene: bazična (genetska?) hipersenzitivnost koja čini osobu osetljivom da započne napad migrene
AURA
AURA Skup prolaznih neuroloških simptoma postepenog nastanka prethodi glavobolji kod > ¼ obolelih od migrene traje do 60 minuta vizuelni poremećaji: distorzije VP scintilantnim skotomima sa cik-cak ivicama koje se šire senzitivnim poremećajima: parestezije lica ili udova i/ili disfazija anatomska osnova: cerebralni korteks i moždano stablo
Aura Karl Lashley 1890.-1958. profesor psihologije na Harvardu Preko 100 sopstvenih aura karakterističan uzorak ekscitacija i inhibicija AP prečnik area striate 3 mm/min ili sporije
Talas kortikalne depolarizacije CSD Astrides Leao 1914.-1993. neuropsiholog, PhD na Harvardu 1943. EEG tokom el. stimulacije smanjenje električne aktivnosti u stimulisanom regionu koje se širi u susedne delove oporavak traje 5-10 minuta prati ga dilatacija pijalnih k.sudova Kasnije, drugi istraživači: brzina CSD 3 mm/min sličnost sa aurom
Aura i regionalni krvni protok rcbf Početak glavobolje fokalna hiperemija Aura i glavobolja oligemija redukcija protoka koja se širi put napred tokom 15-45 min Lauritzen i Olesen 1981.-1984. Bolesnici tokom angiografije Migrena bez aure: bez promene protoka krvi
Aura, CSD i rcbf SPECT spontani atak migrene sa aurom Početna hiperperfuzija pre aure Hipoperfuzija tokom aure Hipo- i hiperperfuzija tokom glavobolje Oporavak glavobolje i protoka Neslaganje glavobolje i rcbf - odbačena vaskularna teorija migrene Olesen i sar. 1990.
Aura BOLD fmr V3A ekstrastrijatni korteks V3 i V2, zatim V1 brzinom 3,5 ± 1,5 mm/min sporo nastaje (vazodilatacija?) sporo nestaje (vazokonstrikcija?) prati retinotopsku organizaciju vizuelnog korteksa dokaz da CSD generiše auru u humanom korteksu. Hadjikhani N. i sar. 2000.
Aura i CSD PWI MR, TCD, SPECT i PET La Spina I. i sar. 1997., Curter F. i sar. 1998., Afridi i sar. 2005. Okcipitalna hipoperfuzija u migreni bez aure (PET) 7 bolesnika unutar 4 sata od početka ataka bilateralna posteriorna kortikalna hipoperfuzija perzistira i posle olakšanja glavobolje injekcijom sumatriptana Denuelle M. i sar 2008.
Migrena sa aurom i poremećaj VKF Prepoznavanje boja, lica, predmeta, anterogradna i retrogradna amnezija, audiivna agnozija, fenomen već viđenog, disfazija, disnomija, diskalkulija, disgrafija, disleksija, astereognozija, apraksija, prostorna dezorijentacija, halucinacije (0) 60 MA - 65% VKF aura duže traje kod poremećaja VKF (28.51 ± 16.39 vs. 19.76 ± 11.23, p=0.016) motorna disfazija i nominacija češći kod V+S nego V aure (96.3% vs. 50.0%, p=0.002) broj VKF poremećaja korelira sa trajanjem aure (ρ=0.467, p=0.003) Širenje aure (CDS) : okcipitalno - parijetalno - temporalno... Petrusic I., Zidverc-Trajkovic J, Podgorac A, Sternic N. Underestimated phenomena: Higher cortical dysphunction during migraine aura. Cephalalgia 2013.
Aura, CSD i aktivacija trigeminovaskularnog sistema stimulacija korteksa: CSD aktivnost pojedinačnog meningealnog nociceptora pre i posle CSD aktivnosti meningealnih nociceptora dvostruko raste traje 37,0 ± 4,6 min počinje 14 min posle CSD Zhang X. i sar. 2010.
Aura, CSD i aktivacija trigeminovaskularnog sistema stimulacija korteksa: CSD aktivnost neurona nc.tractus spinalis n.v pre i posle CSD različiti neuroni: niskog, visokog ili širokog praga aktivacije neposredno ili odloženo traje 20-90 minuta Zhang X. i sar. 2011.
Mehanizam delovanja profilaktika Klase lekova: Beta blokatori: propranolol, metoprolol, atenolol, timolol, nadolol... Antidepresivi: amitriptilin, nortriptilin, doksepin... Antiepileptici: valproati, topiramat, gabapentin, lamotrigin... Animalni model knock-in miša: primena profilaktika je smanjila učestalost CSD za 40-80% i povećala prag stimulacije. Ayata i sar. 2006.
Bol u migreni je posledica sterilne neurogene inflamacije. Animalni modeli električne stimulacije trigeminalnog gangliona: ekstravazacija plazme Može da se blokira: - alkaloidima ergota - acetil-salicilnom kiselinom - indometacinom - sumatriptanom Moskowitz 1990.
Stimulacija trigeminalnog gangliona ili trigeminalnog kaudalnog jedra: 1. proizvodi strukturne promene dure: degranulaciju mastocita i promene postkapilarnih venula, kao i agregaciju trombocita. 2. povećava ekstracerebralni krvni protok 3. oslobađa CGRP i SP. Olcegepant - Koulchitsky i sar. 2004.
Moždano stablo kao generator migrene PET studije protoka 9 bolesnika, spontani ataci Aktivacija u cingulatnom, vizuelnom i audivnom asoc. korteksu - područja značajna za bol, traje samo koliko i bol. Aktivacija u kontralateralnom moždanom stablu perzistira i pošto je sumatriptan doveo do nestanka glavobolje i foto- i fonofobije. Vizuelizacija humanog migrenskog centra Weiller i sar. 1995.
Dalji dokazi: Moždano stablo kao generator migrene Implantacija stimulišućih elektroda za terapiju hroničnog bolnog sindroma u PAG migrenska glavobolja kod 15/175 osoba bez glavobolja u anamnezi Raskin N. i sar. 1987. u PAG, talamus, capsula-u interna-u - glavobolja slična migreni kod 15/64 bolesnika Veloso i sar. 1998. Pojava migrene kod bolesnika sa kavernomom u ponsu Afridi S. i Goadsby P. 2003. Poljuljana dogma da sam moždani parenhim nije osetljiv na bol!
Moždano stablo kao generator migrene Afridi S. i sar. 2005. PET, 5 bolesnika, spontani ataci, aktivacija u dorzalnom ponsu Pain-matrix: Prednji cingulum - afektivna i evaluativna dimenzija bola Insula preko veza sa limbičkim i autonomnim sistemom emotivni aspekt bola Talamus - afektivni relej Prefrontalni korteks - kognitivno-emotivno procesiranje Cerebelum, zadnji cingulum, temporalni lobusi
Moždano stablo kao generator migrene U isto vreme: Aktivacija u ipsilateralnom ponsu Deaktivacija u kontralateralnom ponsu Definicija migrene: subkortikalni poremećaj delova moždanog stabla zaduženih za modulaciju senzornog procesiranja Afridi S. i sar. 2005.
Tokom glavobolje krvni sudovi MRA 3.0T infuzija CGRP na strani bola dilatacija ekstracerebralnog i intracerebralnog krvnog suda sumatriptan 6 mg sc. vazokonstrikcija ekstracerebralnog krvnog suda Asghar M. i sar. 2011.
Koncept centralne senzitizacije Klinički ekvivalent: alodinija 2/3 od 500 bolesnika Selby i Lance 1960. Burstein R. i sar. 2000.,2003.,2004. Bez alodinije Alodinija Bez bola posle 2 h 25 (93%) 5* (15%) Sa bolom posle 2 h 2 (7%) 29 (85%) 27 34 * Povratna glavobolja kod 4/5 bolesnika tokom 24 sata Rana primena antimigrenske terapije je usmerena na periferne nociceptore da bi se sprečio razvoj centralne senzitizacije. Pascual J. 2002., Cady R. i sar.2002., Schoenen J. 2001., Mathew N. 2003., Dowson A. i sar. 2004.
Koncept centralne senzitizacije Neuroni I reda periferni nociceptori TG Neuroni II reda centralni nociceptori TCN koji dobijaju senzitivne informacije iz dure i kože Neuroni III reda centralni nociceptori talamusa Umereni bol kvaliteta pritiska Jak i pulsirajući bol Bol se pogoršava kašljem ili drugim bezazlenim radnjama koje podižu intrakranijalni pritisak Kutana alodinija sa iste strane glave Kutana alodinija na suprotnoj strani glave i istrostranoj nadlaktici
Kliničke reperkusije Intenzitet Prodromi Aura Glavobolja Postdromi Blaga Umerena do žestoka Vreme Prelaz blagog bola u žestok i pulsirajući, i pojava kutane alodinije ukazuju na razvoj centralne senzitizacije. Rana primena antimigrenske terapije usmerena na periferne nociceptore da bi se sprečio razvoj centralne senzitizacije. TERAPIJSKI PROZOR
Fotofobija, fonofobija, alodinija/hiperagezija miš i čovek kada postoji alodinija primena bolne i bezbolne stimulacije aktivira VEĆA područja u talamusu senzitizacija talamičkih neurona gde konvergiraju nociceptivni impulsi glave i senzitivni čitavog tela Definicija migrene: bolest talamusa Burstein R. i sar. 2010.
Fotofobija, fonofobija, alodinija/hiperagezija Starija hipoteza Fotofobija, fonofobija, alodinija su simptomi centralne senzitizacije, tj. porast aktivnosti puteva za senzorno (ili senzitivno) procesiranje u CNS-u. Sekundarni događaj - posledica aktivacije neurona I reda (perifernih neurona trigeminusa) Novija hipoteza Centralna senzitizacija je primarni događaj u ataku migrene koji ne zahteva aktivaciju perifernih neurona. - rana pojava foto- i fonofobije tokom ataka migrene (faza prodroma) - neurovizuelizacione studije Charles A. 2013.
Fotofobija, fonofobija, alodinija/hiperagezija Fotofobija kod slepih osoba sa migrenom 20 bolesnika sa oštećenjem čepića i štapića (MA 35%) Svetlo Intenzitet bola obično 9.2 ± 0.2 mrak 6.2 ± 0.3 Fotoregulacija u migreni se prenosi ne-trigeminalnim retinalnim putem koji modulira aktivnost durasenzitivnih talamokortikalnih neurona RETINA TALAMUS posteriorni KORTEKS somatosenzorni, vizuelni, asocijativni (I-V sloja) fotosenzitivne gangijske ćelije, neslikovna fotoregulacija Noseda R. i sar. 2010.
Neurotransmiteri i neuropeptidi Serotonin (5-HT) Dopamin NOS CGRP povišen u ataku migrene, izaziva atak migrene VIP marker aktivacije PSY, nije povišen u migreni PACAP pituitarni aktivator adenilat ciklaze, povišen u ataku migrene, izaziva atak migrene Edvinsson L. i sar. 2012., Tuka i sar. 2013.
Serotonin i 5HT agonisti inhibiraju atak migrene 5HT 1B vazokonstrikcija kondukcioni sudovi Friberg i sar. 1991., Sperling 1995. cerebralna cirkulacija Connor i sar. 1989. Inhibicija neurogene inflamacije 5HT 1D i 5HT 1F Shepheard i sar. 1997., Phebus i sar. 1997. Inhibicija nc.caudalis n.v 5HT 1D i 5HT 1F Saxena i Tfelt-Hansen 2001.
Distribucija 5-HT1B i 1D receptora Hargreaves 2007.
Kako rade triptani Podtipovi 5HT receptora Tačno mesto delovanja? periferni trigeminalni neuron trigeminalno kaudalno jedro neuroni modulatornih sistema Smanjuju nivo CGRP, CGRP R u trigeminalnom sistemu Receptori DHE i triptana u PAG
Lasmiditan agonista 5HT 1F receptora efikasan u terapiji ataka migrene ne izaziva stezanje u vratu, grudima i vilici omaglica, vrtoglavica i malaksalost dozno-zavisna 5HT 1F receptori oskudni u vaskulaturi, obilno zastupljeni u trigeminalnom ganglionu, hipokampusu i korteksu Lasmiditan leči migrenu unutar mozga! Farrkila M. i sar. 2012., Nelson D. i sar. 2010.
CGRP receptori i neuroni Cerebelum Talamus PAG Intrakranijalne arterije Trigeminalni ggl. TCN Edvinsson L. I sar. 2012.
Postdromi mamurluk
Postdromi učestalost i tip Umor 71,8% 827 bolesnika: 68% Rezidualna glavobolja 33,1% Kognitivne teškoće 11,7% Mamurluk 10,7% Gastrične tegobe 8,4% Neraspoloženje 6,8% Malaksalost 6,2% traju 24h ili kraće kod jačeg ataka žena Kelman L. 2006.
Postdromi Javljaju se satima i danima posle glavobolje Često ih je bolesnik svestan tek pošto terapija razreši glavobolju, pa ih smatra efektom primenjenog leka Slični su premonitornim simptomima Možda su stalno prisutni tokom čitavog ataka migrene zaklonjeni glavoboljom, mučninom ili aurom Najmanje istraživana faza migrene Vizuelizacione studije pokazuju da aktivacija u moždanom stablu i hipotalamusu perzistira i posle uspešno lečenog ataka. N-g Mac D. i sar. 2011., Quintela E. i sar. 2006.
Interiktalno
Interiktalno Strukturne i funkcionalne promene mozga Predispozicija ili posledica? Promene koreliraju sa učestalošću i trajanjem migrene - verovatno su posledica migrene - longitudinalne studije praćenja
Migrena i nemi infakti mozga CAMERA Total Cerebelum 161 MA, 134 MWA 8,1 % 5,4 % 140 Kontrola 5,0 % 0,7 % NS P= 0,02 60 MU, 2-21 mm, 31 osoba 13,7 (1,7-112) MA i veća učestalost CSD: funkcija HEB, oksidativni stres, oligemija, disfunkcija endotela Kruit i sar. 2004.
Migrena i lezije bele mase 161 MA, 134 MWA 140 Kontrola 2,1 za žene i većom učestalošču ataka MA, MWA, muškarci Kruit i sar. 2004. ishemija nejasne etiologije, endotelijalna disfunkcija, anti neuronska At, glioza? Turkoglu i sar. 2011., Dinia i sar. 2012.
Redukcija gustine neurona (VBM) Bela masa: frontalno, parijetalno i okcipitalno Siva masa: frontalno, temporalno, prednji cingulum, insula, amigdala, parijetalni operkulum Porast gustine PAG Delovi matrice bola (pain-matrix) Rocca i sar. 2006. Kim i sar. 2008., May i sar. 2009.
Poljuljan stav da je migrena: neprogresivna bolest bez strukturnih anomalija CNS Lakham i sar. 2012.
Zaključak: Migrena je čest poremećaj poznat od antičkog vremena za koji se dugo smatralo da je posledica vaskularnih promena bolest mozga koja ima trajan efekat na nervni sistem bez obzira na epizodičnu prirodu ispoljavanja disfunkcija subkortikalnih struktura - jedra diencefalona i moždanog stabla - povezana sa aktivacijom trigeminovaskularnog sistema i drugih delova mozga hipersenzitivne kliničke manifestacije migrene