ANTIDEPRESIVI. Pojam depresije

Σχετικά έγγραφα
Monoaminska hipoteza depresije:

BETA ADRENERGIČKI BLOKATORI

Izgled depresivnog pacijenta

Antidepresivi. Geni, kognicija, emocije, motivacija. Miroslav Savić Katedra za farmakologiju Univerzitet u Beogradu Farmaceutski fakultet

Aminokiseline. Anabolizam azotnihjedinjenja: Biosinteza aminokiselina, glutationa i biološki aktivnih amina

ENZIMI KAO CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA. Enzimi kao ciljna mesta dejstva lekova

SEKUNDARNE VEZE međumolekulske veze

NOMENKLATURA ORGANSKIH SPOJEVA. Imenovanje aromatskih ugljikovodika

RECEPTORI KAO CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA. Kako se prenose informacije u organizmu? Predavač: Doc. dr Slavica Erić FARMACEUTSKA HEMIJA 1

MEHANIZMI DEJSTVA LEKOVA NA MOLEKULARNOM NIVOU

3. razred gimnazije- opšti i prirodno-matematički smer ALKENI. Aciklični nezasićeni ugljovodonici koji imaju jednu dvostruku vezu.

BIOTRANSFORMACIJA (METABOLIZAM) LEKOVA

ANKSIOLITICI

Kvantitativni odnosi strukture i dejstva

PRAVA. Prava je u prostoru određena jednom svojom tačkom i vektorom paralelnim sa tom pravom ( vektor paralelnosti).

3.1 Granična vrednost funkcije u tački

Osnovni primer. (Z, +,,, 0, 1) je komutativan prsten sa jedinicom: množenje je distributivno prema sabiranju

Ispitivanje toka i skiciranje grafika funkcija

PSIHOFARMACI. Autori: Prim. dr. AMIRA TEFTEDARIJA Prim. dr. VINKA S MITRAN. Sarajevo, mart/2015 MEHANIZAM TERAPIJSKIH AKTIVNOSTI RECEPTORSKI PROFIL

8-OKSO-5-TIA-1-AZABICIKLO[4.2.0]OKTEN-2

Zavrxni ispit iz Matematiqke analize 1

1. Mehanizmi antihipertenzivnog delovanja tijazidnih diuretika su: 4. Hipotenzivni efekat inhibitora angiotenzin konvertaze posledica je :

DISKRETNA MATEMATIKA - PREDAVANJE 7 - Jovanka Pantović

STVARANJE VEZE C-C POMO]U ORGANOBORANA

2 tg x ctg x 1 = =, cos 2x Zbog četvrtog kvadranta rješenje je: 2 ctg x

KOMUTATIVNI I ASOCIJATIVNI GRUPOIDI. NEUTRALNI ELEMENT GRUPOIDA.

UNIVERZITET U NIŠU ELEKTRONSKI FAKULTET SIGNALI I SISTEMI. Zbirka zadataka

41. Jednačine koje se svode na kvadratne

21. ŠKOLSKO/OPĆINSKO/GRADSKO NATJECANJE IZ GEOGRAFIJE GODINE 8. RAZRED TOČNI ODGOVORI

Dobrodošli na predavanje. Molekulski mehanizam delovanja lekova. Cilj:

Delotvornost aktivnih biljnih principa trenutna dostignuća

numeričkih deskriptivnih mera.

Računarska grafika. Rasterizacija linije

INTELIGENTNO UPRAVLJANJE

Iskazna logika 3. Matematička logika u računarstvu. novembar 2012

IZRAČUNAVANJE POKAZATELJA NAČINA RADA NAČINA RADA (ISKORIŠĆENOSTI KAPACITETA, STEPENA OTVORENOSTI RADNIH MESTA I NIVOA ORGANIZOVANOSTI)

POTPUNO RIJEŠENIH ZADATAKA PRIRUČNIK ZA SAMOSTALNO UČENJE

ADICIJA AMINA NA KARBONILNU GRUPU. AldehIdi i ketoni

Kaskadna kompenzacija SAU

Novi Sad god Broj 1 / 06 Veljko Milković Bulevar cara Lazara 56 Novi Sad. Izveštaj o merenju

ELEKTROTEHNIČKI ODJEL

KVANTITATIVNI ODNOSI STRUKTURE I DEJSTVA LEKOVA

CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA

Obrada signala

virusi - virion Faze u razvoju virusne infekcije:

A L D O L N A R E A K C I J A

OM2 V3 Ime i prezime: Index br: I SAVIJANJE SILAMA TANKOZIDNIH ŠTAPOVA

S t r a n a 1. 1.Povezati jonsku jačinu rastvora: a) MgCl 2 b) Al 2 (SO 4 ) 3 sa njihovim molalitetima, m. za so tipa: M p X q. pa je jonska jačina:

Grafičko prikazivanje atributivnih i geografskih nizova

Apsolutno neprekidne raspodele Raspodele apsolutno neprekidnih sluqajnih promenljivih nazivaju se apsolutno neprekidnim raspodelama.

MATRICE I DETERMINANTE - formule i zadaci - (Matrice i determinante) 1 / 15

FTN Novi Sad Katedra za motore i vozila. Teorija kretanja drumskih vozila Vučno-dinamičke performanse vozila: MAKSIMALNA BRZINA

Cenovnik spiro kanala i opreme - FON Inžinjering D.O.O.

Kontrolni zadatak (Tačka, prava, ravan, diedar, poliedar, ortogonalna projekcija), grupa A

18. listopada listopada / 13

SISTEMI NELINEARNIH JEDNAČINA

Prof.dr.sc. Frane Božić Zavod za farmakologiju & toksikologiju Veterinarskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu

ALFA ADRENERGIČKI BLOKATORI

IZVODI ZADACI (I deo)

Teorijske osnove informatike 1

Trigonometrija 2. Adicijske formule. Formule dvostrukog kuta Formule polovičnog kuta Pretvaranje sume(razlike u produkt i obrnuto

Zadaci sa prethodnih prijemnih ispita iz matematike na Beogradskom univerzitetu

PRAVAC. riješeni zadaci 1 od 8 1. Nađite parametarski i kanonski oblik jednadžbe pravca koji prolazi točkama. i kroz A :

SEMINAR IZ KOLEGIJA ANALITIČKA KEMIJA I. Studij Primijenjena kemija

OBRTNA TELA. Vladimir Marinkov OBRTNA TELA VALJAK

M086 LA 1 M106 GRP. Tema: Baza vektorskog prostora. Koordinatni sustav. Norma. CSB nejednakost

I.13. Koliki je napon između neke tačke A čiji je potencijal 5 V i referentne tačke u odnosu na koju se taj potencijal računa?

PARCIJALNI IZVODI I DIFERENCIJALI. Sama definicija parcijalnog izvoda i diferencijala je malo teža, mi se njome ovde nećemo baviti a vi ćete je,

Pismeni ispit iz matematike GRUPA A 1. Napisati u trigonometrijskom i eksponencijalnom obliku kompleksni broj, zatim naći 4 z.

IZVODI ZADACI ( IV deo) Rešenje: Najpre ćemo logaritmovati ovu jednakost sa ln ( to beše prirodni logaritam za osnovu e) a zatim ćemo

Kurs 2: srce i cirkulacija Naziv teme: Farmakologija kardiovaskularnih lekova antiaritmici, beta blokatori i kalcijumski kanal blokatori Datum:

DIURETICI PODELA DIURETIKA PREMA MEHANIZMU DEJSTVA PODELA:

DIMENZIONISANJE PRAVOUGAONIH POPREČNIH PRESEKA NAPREGNUTIH NA PRAVO SLOŽENO SAVIJANJE

Ponašanje pneumatika pod dejstvom bočne sile

Računarska grafika. Rasterizacija linije

ОРГАНСКA ХЕМИЈA ХАЛОГЕНАЛКАНИ

Hormoni štitaste žlezde T 4

Cauchyjev teorem. Postoji više dokaza ovog teorema, a najjednostvniji je uz pomoć Greenove formule: dxdy. int C i Cauchy Riemannovih uvjeta.

PRIMJER 3. MATLAB filtdemo

Verovatnoća i Statistika I deo Teorija verovatnoće (zadaci) Beleške dr Bobana Marinkovića

Pismeni ispit iz matematike Riješiti sistem jednačina i diskutovati rješenja sistema u zavisnosti od parametra: ( ) + 1.

REAKCIJE ELIMINACIJE

ZBIRKA POTPUNO RIJEŠENIH ZADATAKA

ISPITNA PITANJA ZA USMENI DIO ISPITA

DELUJU NA AKTIVNOST SIMPATIČKOG - ADRENERGIČKOG NERVNOG SISTEMA PREKO ADRENOCEPTORA KOJI SE U FIZIOLOŠKIM

PROTEINI kao ciljna mesta dejstva leka

FTN Novi Sad Katedra za motore i vozila. Teorija kretanja drumskih vozila Vučno-dinamičke performanse vozila: MAKSIMALNA BRZINA

GLAZBENA UMJETNOST. Rezultati državne mature 2010.

HEMIJSKA VEZA TEORIJA VALENTNE VEZE

PRAVILNIK O UTVRĐIVANJU SPISKA PSIHOAKTIVNIH KONTROLISANIH SUPSTANCI

Klasifikacija blizu Kelerovih mnogostrukosti. konstantne holomorfne sekcione krivine. Kelerove. mnogostrukosti. blizu Kelerove.

Ponašanje pneumatika pod dejstvom bočne sile

IspitivaƬe funkcija: 1. Oblast definisanosti funkcije (ili domen funkcije) D f

INTERAKCIJE LEKOVA I HRANE

Elementi spektralne teorije matrica

Pošto pretvaramo iz veće u manju mjernu jedinicu broj 2.5 množimo s 1000,

STEROIDI. Koja jedinjenja imaju steroidnu strukturu? Od koliko i kojih ciklusa se sastoji steroidno jezgro?

Otpornost R u kolu naizmjenične struje

Operacije s matricama

ZDRAVLJENJE S PSIHOFARMAKI. Doc.dr.Blanka Kores Plesničar,dr.med.

Transcript:

ATIDEPRESIVI Pojam depresije Pojam depresije se najčešće odnosi na depresiju (poremećaj) raspoloženja Svake godine u svetu oboli oko 100 miliona ljudi Česta bolest celokupne zdrave populacije Samo jedna trećina pacijenata pozitivno reaguje na antidepresive i oporavi se od bolesti 15% ljudi koji boluju od depresije izvrši samoubistvo!!! 1

Simptomi depresije: Emocionalni nedostatak samopouzdanja pesimizam osećaj krivice suicidne misli Biološki poremećaj sna gubitak apetita DPAMI 2 RADREALI C 3 SERTI 2 2

MAMISKA IPTEZA DEPRESIJE depresija je posledica deficita neurotransmitera na funkcionalno važnim receptorima u mozgu Molekularni mehanizmi nepoznati! Sinteza neurotransmitera Deponovanje neurotransmitera Vezikula enzimi Prekursori neurotransm vezikule enzimi slobadjanje neurotransmitera Vezivanje za autoreceptor Vezivanje za receptor Preuzimanje neurotransmitera/ enzimska degradacija autoreceptor Prenos signala između dve nervne ćelije ipoteza receptorske osetljivosti Biološki Permisivna hipoteza ormonska hipoteza 3

Antidepresivi Inhibitori preuzimanja neurotransmitera Inhibitori monoaminooksidaze eselektivni Selektivni inhibitori preuzimanja monoamina Triciklični Druga/treća generacija dihidrodibenzazepin (iminodibenzil) dibenzociklohepten Imipramin C 3 C 3 Amitriptilin C 3 C 3 dibenzoksepin dibenzocikloheptrien 6 X 5 11 1 Doksepin (X=) C 3 C 3 Protriptilin C 3 4

SELEKTIVI IIBITRI PREUZIMAJA REPIEFRIA TRICIKLIČI ATIDEPRESIVI TIPA SEKUDARI AMIA FARMAKKIETIKA - brza i dobra apsorpcija posle oralne primene - visoka bioraspoloživost - -demetilovanje i aromatična hidroksilacija - početak delovanja posle 2-3 nedelje ili duže MEAIZAM DELVAJA - afinitet za inhibiciju E transportera - nishodna regulacija noradrenergičkih receptora kao rezultat hiperosetljivosti - terapija drugog izbora, uzan terapeutsko-toksični odnos - brojni ozbiljni neželjeni efekti ( pet lekova u jednom ) - blokada muskarinskih receptora, α1-adrenergičkih receptora, 1-receptora i a-kanala - inhibicija a-kanala (poremećaji ventrikularnog i provođenja u CS) - metabolizam pod dejstvom CYP enzima, mogućnost brojnih interakcija - vezivanje za proteine (interakcije) 5

10,11-dihidro--metil-5-dibenz[b,f] azepin-5-propanamin 10,11-dihidro-5-[3-(metilamino)propil]-5-dibenz[b,f]azepin DESIPRAMI C 3 Loksapin (3 amin)-antipsihotik AMKSAPI 2-hloro-11-(1-piperazinil)dibenz[b,f][1,4]oksazepin značajno dejstvo na D2 receptore, manje snažan inhibitor E u poređenju sa ostalim TCA 8-hidroksi metabolit aktivan kao antidepresiv i blokator D2 najkraće t 1/2 (8 h) PRTRIPTILI -metil-5-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-propanamin C 3 5-(3-metilaminopropil)-5-dibenzo[a,d]ciklohepten 9 dibenzociklooktadien, rigidni biciklični sistem metaboliti: -demetilmaprotilin i maprotilin -oksid antiholinergični i KVS efekti 10 MAPRTILI C 3 -metil-9,10-etanoantracen-9(10)-propanamin 6

ATIDEPRESIVI TIPA SEKUDARI AMIA BEZ TRICIKLIČE STRUKTURE efikasan i selektivan ligand za E transportni protein racemat (R,R i S,S-reboksetin) bez afiniteta prema drugim receptorima (kombinacije sa SSRI i MA inhibitorima) ne metaboliše pod dejstvom CYP2D6 i CYP2C19 primarni metabolit -dezetilreboksetin (bez stereoselektivnog metabolizma) REBKSETI (2R)-rel-2-[(R)-(2-etoksifenoksi)fenilmetil] morfolin FEKSIFEILPRPILAMII IZKSETI 7

SELEKTIVI IIBITRI PREUZIMAJA SERTIA Serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-T), neurotransmiter i neuromodulator CS-a. Utvrđena je regulatorna uloga serotonina u mnogim neurofiziološkim i patofiziološkim procesima kao što su: agresivnost, anksioznost, Alzcheimerova bolest, šizofrenija, panika, amnezija, anoreksija, bulimija, pamćenje, depresija... Biosinteza serotonina oksidacija dekarboksilacija L-triptofan 5-hidroksi-L-triptofan 5-hidroksitriptamin Serotonin: 5-hidroksitriptamin; 5-T; 3-(2-aminoetil)-1-indol-5-ol 8

2 MA C Acetil transferaza 5-hidroksiindol-3- acetaldehid Ac [] C Redukcija (15%) -acetilserotonin -metilovanje 5-hidroksiindol-3- sirćetna kiselina (85%) Me 2 Me Ac Acetil transferaza Melatonin Receptori serotonina se u literaturi označavaju kao 5-T receptori. Sedam tipova serotonininskih (5-T) receptora (5-T 1-5-T 7 ) Podtipovi receptora (npr. 5-T 1A, 5-T 1B ). Do sada je opisano u literaturi više od 22 podtipa serotoninskih receptora. Utvrđeno je da izvesni agonisti 5-T 1A i antagonisti 5-T 2 receptora deluju antidepresivno. 9

5-T 1A -CS: inhibicija neurona, efekat na ponašanje (spavanje, termoregulacija, agresija, anksioznost) 5-T 1B -CS: presinaptička inhibicija, -vaskularni: pulmonalna vazokonstrikcija 5-T 1D -CS: pokretljivost, anksioznost, -vaskularni:cerebralna vazokonstrikcija 5-T 2A -CS: ekscitacija, učenje, anksioznost -glatka muskulatura: kontrakcija, vazokonstr/vazodilatacija -trombociti: agregacija 5-T 2B -stomak: kontrakcija 5-T 2C -CS: anksioznost, sekrecija cerebrospinalne tečnosti 5-T 3 -CS, PS: nervna ekscitacija, anksioznost, emeza 5-T 4 -GIT: gastrointestinalna pokretljivost -CS: nervna ekscitacija, učenje, memorija 5-T 5A -CS: nepoznat 5-T 6 -oslobadjanje glutamata i acetilholina 5-T 7 -CS, GIT, krvni sudovi-nepoznat orzimelidin (akt) C 3 C 3 ZIMELIDI (Z)-3-(4-bromfenil)-,-dimetil-3-(3-piridinil)-2-propen-1-amin Br derivat antihistaminika feniramina (diaril alilamin) 3-piridil, halogen u C4 fenilnog prstena (E) zimelidin inhibitor preuzimanja 5-T i E povučen sa tržišta (autoimuno oboljenje, povećan broj suicida) 10

MEAIZAM DELVAJA SELEKTIVI IIBITRA PREUZIMAJA SERTIA - Inhibicija serotoninskih transportera (70-80 %) - Kompenzatorni odgovor na nivou receptora i transportera - Mali afinitet za α 1, α 2, 1 i muskarinske receptore FARMAKKIETIKA - Dobra apsorpcija posle oralne primene - Visoko lipofilna jedinjenja, vezana za proteine plazme - bimni metabolizam pod dejstvom CYP izoformi (aktivni -demetilovani metaboliti) EŽELJEA DEJSTVA - Mnogo manje izražena ITERAKCIJE SA DRUGIM LEKVIMA - serotoninski sindrom, TCA, antihistaminik ciproheptadin i drugi serotoninski antagonisti, CYP2D6 substrati, lekovi koji utiču na hepatične mikrozomalne enzime, lekovi koji se vezuju za proteine plazme, a imaju uzan terapijski indeks 11

FEKSIFEILALKILAMII p orfluoksetin Akt. FLUKSETI -metil-γ[4-(trifluorometil)fenoksi] benzenpropanamin β-arilamin racemat (S izomer selektivniji za SERT) u manjoj meri podleže -dealkilovanju (neaktivni p-trifluorometilfenol) PARKSETI (3S, trans)- 3-[(1,3-benzodioksol-5-iloksi) metil] - 4-(4-fluorofenil) piperidin 80 % oralne doze se oksiduje u katehol, -metilacija ili -glukuronidacija CITALPRAM 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil) -1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitril racemska smeša, S izomer, hidrobromid -demetilcitalopram 50% aktivnosti C 3 C 3 ESCITALPRAM C F hidroksioksalat 12

ATIDEPRESIVI SA STRUKTURM ARIL I ARILKSIALKILAMIA R X Minimalni strukturni zahtevi: Spacer X = C 2 X = - Prisustvo aromatičnog ciklusa i alifatičnog azota koji su razdvojeni spacerom u obliku alifatičnog niza od oko 3-4 atoma. - X može biti i polarna grupa - R elektronegativne osobine. - vaj strukturni uslov je karakterističan, ali nije selektivan za inhibitore preuzimanja serotonina, dopamina i noradrenalina. SERTRALI [(1S,4S)-4-(3,4-dihlorfenil)-1,2,3,4- tetrahidro--metil-1-naftalenamin]-hidrohlorid 13

METABLIZAM SERTRALIA CYP CYP ili MA UGT C 2 CYP MA C 3 Demetilsertralin Sertralin keton Sertralin -karbamoil glukuronid FLUVKSAMI (E)-5-metoksi-1-[4-(trifluorometil) fenil]pentan-1-on -(2-aminoetil) oksim E-izomer 2-aminoetiloksimskog etra UV-B fotoizomerizacija u farmakološki neaktivan Z-izomer sličan mehanizam kao ostali inhibitori, manja efikasnost -demetilovanje (alkohol), oksidacija do kiseline, oksidativna deaminacija, 9 metabolita bez farmakološke aktivnosti) 14

IIBITRI PREUZIMAJA REPIEFRIA I SERTIA TRICIKLIČI ATIDEPRESIVI TIPA 3 AMIA MEAIZAM DELVAJA - Dvojna aktivnost-blokada transportera za E i serotonin - Metaboliti (2 amini) - ishodna regulacija E i 5-T receptora EŽELJEI EFEKTI I ITERAKCIJE SA DRUGIM LEKVIMA - Više izraženi antiholinergički, antihistaminski i α 1 adrenergički neželjeni efekti, povećana kardiotoksičnost - Serotoninski sindrom, inhibitori MA, lekovi koji se vezuju za proteine plazme, lekovi sa uzanim terapeutskim indeksom, antiholinergici C 3 AMITRIPTILI C 3 3-(10,11-dihidro-5-dibenzo[a,d] ciklohepten-5-iliden)-,-dimetil-1-propanamin Izraženo antiholinergično i sedativno dejstvo 15

BITRASFRMACIJA AMITRIPTILIA [] 10 nortriptilin demetilovanje C 3 Akt RA C 3 [] 10 Amitriptilin C 3 C 3 -oksidacija C 3 C 3 glukuronidacija C C 3 C 3 akt C 3 C 3 C 3 C 3 IMIPRAMI 10,11-dihidro-,-dimetil-5-dibenz[b,f] azepin-5-propanamin 5-(3-dimetilaminopropil)-10,11-dihidro-5 -dibenz[b,f]azepin 6 X 5 hidrohlorid, pamoat imipramin-sert, -demetilimipramin (desipramin)-et 2- i 10-hidroksilovani derivati 11 1 C 3 C 3 DKSEPI (Z) 11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11- dihidrodibenz[b,e]oksepin Z-izomer (inhibicija preuzimanja serotonina) E-izomer (inhibicija preuzimanja E) 85:15, u korist E-izomera -demetildoksepin (inhibicija preuzimanja E), aktivniji Z--demetillovani metabolit 16

TRIMIPRAMI 5-[3-(dimetilamino)-2-metilpropil]-10,11 dihidro- -5-dibenz [b,f] azepin C 3 C 3 C 3 Stereoselektivni metabolizam: (-) oblik do 2-hidroksi metabolita, (+) se prevodi u -demetilovani metabolit KLMIPRAMI C 3 C 3-hlor-10,11-dihidro-,-dimetil-5-dibenz [b,f] azepin-5-propanamin 3 β - arilamin??? -demetilklomipramin inhibira preuzimanje E klomipramin vs. fluoksetin KLMIPRAMI CYP2D6 + CYP2D6 3 C Dezmetil 3C C 3 8-idroksi + Glukuronidi 3 C C 3 3 C C 3 -oksid 2-idroksi 17

p-hlorfenacil grupa C 3 LFEPRAMI metabolizmom nastaje desipramin 1-(4-hlorfenil)-2-[[3-(10,11 dihidro-5-dibenz [b,f] azepin-5-il) propil] metilamino] etanon oralna bioraspoloživost < 10%, slična efikasnost kao imipramin i amitriptilin sa manje neželjenih efekata IIBITRI PREUZIMAJA REPIEFRIA I SERTIA KJI EMAJU TRICIKLIČU STRUKTURU DEZVELAFAKSI VELAFAKSI 1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoksifenil)etil] cikloheksanol DULKSETI (+)-(S)--Metil-γ-(1-naftiloksi)-2-tiofenpropilamin metoksifeniletilamin Analog fluoksetina 18

S -dezmetilduloksetin (aktivan metabolit) 2 8 7 6 S 1 2 3 5 4 S S C 3 C3 C 3 Glukuronidi, sulfati, -metilovani konjugati C 2 5 VILKSAZI 2-[(2-etoksifenoksi)metil]morfolin S(-) 5 x aktivniji Bez antiholinergičnih efekata, ne inhibira MA, bez neželjenih dejstava TCA C 2 5 Viloksazin C 2 5 neaktivan derivat 19

BITRASFRMACIJA VILKSAZIA C 2 5 C-oksidacija -metilovanje C 2 5 Akt. C 3 -metilovanje C 2 5 C 2 5 C 3 Stepen selektivnosti tricikličnih antidepresiva i inhibitora preuzimanja biogenih amina: serotonina (5-T) noradrenalina (A) i dopamina (DA) aziv IC 50 dnos selektivnosti IC 50 5-T A DA A/5-T DA/5-T Sertalin 0,058 1,2 1,1 21,0 19,0 Fluvoksamin 0,54 1,9 45,0 3,5 83,0 Zimeldin 4,5 12,0 43,0 2,7 9,6 orzimeldin 0,45 0,36 21,0 0,8 47,0 Fluoksetin 0,27 0,74 12,0 2,7 44,0 Klomipramin 0,099 0,11 8,1 1,1 82,0 Imipramin 0,81 0,066 20,0 0,081 25,0 Desipramin 3,4 0,0056 21,0 0,0016 6,2 Amitriptilin 1,2 0,13 13,0 0,11 11,0 ortriptilin 1,7 0,025 11,0 0,0014 6,5 Paroksetin 0,0011 0,35-35 - 20

IIBITRI PREUZIMAJA REPIEFRIA I DPAMIA Sprečava -dealkilaciju do metabolita sa simpatomimetskom aktivnošću BUPRPI (±)-2-(terc-butilamino)-3'-hlorpropiofenon 1-(3-hlorfenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-propanon etipični antidepresiv, derivat aminoketona Inhibitor preuzimanja dopamina (2x više) i noradrenalina, nikotinski antagonista. Ustanovljeno je da bupropion deluje i na serotoninergički sistem. Koristi se u odvikavanju od pušenja (od 1997.). e daje se sa MA inhibitorima, levodopom i agonistima dopaminergičkih receptora. R,R-hidroksibupropion BITRASFRMACIJA BUPRPIA Redukcijahidroksibupropion S,S-hidroksibupropion Bupropion (+)-treo-hidrobupropion (+)-eritro-hidrobupropion R,S-hidrobupropion 21

RADREERGIČKI I SPECIFIČI SERTERGIČKI ATIDEPRESIVI * MIASERI (TETRACIKLIČA) 1, 2, 3, 4, 10, 14b-heksahidro-2-metildibenzo[c,f] pirazino [1,2-a] azepin S(+)-izomer mianserina je oko 300 puta efikasniji inhibitor preuzimanja noradrenalina u odnosu na njegov enantiomer; R(+)- izomer ima izraženiju α-adrenergičku aktivnost. Agonista 5-T1 i 5-T2 receptora bez antiholinergičke aktivnosti. 3 C MIRTAZAPI blokira centralne presinaptičke α 2 adrenergičke receptore snažni agonista 5-T2 i 5-T3 receptora antiholinergične osobine, sedativni efekat (antagonista 1), ortostatska hipotenzija (umereni antagonista perifernih α 1 adrenergičkih receptora) bioraspoloživost oko 50 % -demetilovanje metabolit sa slabom farmakološkom aktivnošću 22

IIBITRI MAMI KSIDAZE (MA IIBITRI) Biološka uloga monoamino oksidaze R C FAD 2 R C 2 - + R C 2 R C + 3 MA A u noradrenergičnim i dopaminskim neuronima (noradrenalin, adrenalin, serotonin, melatonin) MA B u serotoninergičkim neuronima (tiramin, feniletilamin, feniletanolamin i benzilamin) be izoforme enzima su uključene u metabolizam dopamina i triptamina. MA IIBITRI reverzibilni ireverzibilni MA IIBITRI idrazini (fenelzin) ehidrazini (tranilcipromin) selektivni neselektivni 23

IREVERZIBILI I ESELEKTIVI IIBITRI MA C 3 C 3 IPRIAZID IZKARBKSAZID 5-metil-3-izoksazol karboksilna kiselina 2- benzilhidrazid epatotoksični Kardiotoksični Kumulativnost Interakcije sa lekovima kao što su: petidin, levodopa, amfetamin, efedrin, TCA i inhibitori preuzimanja serotonina. 2 FEELZI (2-fenetil) hidrazin TRAILCIPRMI (1R,2S)-rel-2-fenilciklopropanamin Produžena, ireverzibilna inhibicija MA-A i MA-B I substrat i inhibitor MA Metaboliti: fenilsirćetna i Ireverzbilni dugodelujući MA inhibitor p-hidroksifenilsirćetna kiselina Ciklopropilni analog amfetamina eaktivni acetilovani metabolit idroksilacija Ar prstena i -acetilovanje Uvođenje supstituenata u položaj C1 i C2 ciklopopana dovodi po pojave stereoizomerije i stereoselektivne MA inhibitorne aktivnosti. 24

IREVERZIBILI I SELEKTIVI IIBITRI MA EZIMA Propargilamini: pargilin, hlorogilin, selegilin (inski 3 amini, derivati 2-propinilamina) PARGILI (MA-B) LRGILI (MA-A) -Benzil- -metil-2-propinilamin Metamfetaminska struktura! Antiparkinsonik. SELEGILI (MA-B) L(-)-,α-dimetil--2-propinilfenetilamin BITRASFRMACIJA SELEGILIA C 3 C 3 Selegilin C C -dealkilovanje C 3 Metamfetamin C3 -dealkilovanje Amfetamin C 3 2 Amfetaminski metaboliti selegilina primarno odgovorni za insomniju i neke druge neželjene efekte (ortostatska hipotenzija, halucinacije) Selegilin ne ispoljava hepatotoksičnost, a hipotenzivni efekat je značajno izražen. 25

Struktura aktivnih metabolita selegilina i odnos aktivnosti stereoizomera Formula i naziv Aktivnost dnos Selegilin C 3 C 3 C3 C C MA-B inhibicija (-) >>(+) C 3 Metamfetamin amfetaminski efekti (-) < (+) l 2 C 3 Amfetamin amfetaminski efekti L stereoizomeri nisu psihoaktivni! (-) <<(+) l 3 C R 3 C R 3 C 5 3 C C C C C R C 3 ksidovani propargilamin 3 C R R C 3 Alenska struktura 3 C R C 3 stabilan dienski 5 proizvod MEAIZAM IIBICIJE Građenje jake kovalentne veze u položaju 5 FAD-koenzima 26

REVERZIBILI I SELEKTIVI IIBITRI MA-A EZIMA MKLBEMID 4-hlor- -[2-(4-morfolinil)etil] benzamid Inhibicija MA-A (80%) Inhibicija MA-B (20-30 %) Kratkotrajna (max 24 h) inhibicija BITRASFRMACIJA MKLBEMIDA [] C a -oksidacija Akt. a -oksidacija [] 3 C Br U različitim fazama kliničkih ispitivanja derivati dihidrobenzofurana, oksazolidina, morfolina, piperidina BRFARMI (MA A ) 4-(7-bromo-5-metoksibenzofuran-2-il) piperidin ije komercijalno dostupan 3 C CF 3 BEFLKSAT (MA A ) C 3 TLKSAT (MA A ) Selektivnost: befloksaton > brofaromin > moklobemid 27