PŠTI AESTETII (ARKTII) Lekovi koji dolaskom u krv izazivaju reverzibilnu paralizu S usled koje dolazi do gubitka svesti, neosetljivosti i nepokretljivosti celog organizma. ajpre iščezavaju funkcije velikog mozga (svest, spontani pokreti), zatim funkcije kičmene moždine (refleksni pokreti), dok vitalni centri ostaju očuvani (disanje, rad srca). parasimpatolitici, analgetici, antiemetici, miorelaksansi... Podela opštih anestetika: Inhalacioni (putem udisanja) Parapulmonalni (injekcioni)
Mehanizam delovanja: lipidna hipoteza GABA agonisti, MDA antagonisti... e postoji očigledna SAR Molekule različite zapremine Anestetik utoff Anestetik graničenja lipidne hipoteze -stereoizomeri -povišena t = anestezija? -ne deluju svi liposolubilni lekovi -cutoff Anestetik Dužina lanca izmedju manja od cutoff. Liposolubilnost je neophodan ali ne i dovoljan uslov!
Inhalacioni opšti anestetici 2 2 Etilen ( 2 = 2 ),g; Acetilen ( ),g ; 2 iklopropan 2 2 2 2 =--= 2 Azotsuboksid Dietiletar (vel.ter.šir, sporo) Diviniletar 2 2 + 2 2 hν 2 2 2 + 2 2 diviniletar 2 2 + 2 2 + 2 2 + + 2 zapaljiv alogenovani etri Enfluran : F 2 --F 2 lf, l 1973 g 2-hlor-1-(difluorometoksi)-1,1,2-trifluoroetan konvulzije i depresija cirkulatornog sistema, maligna hipertermije -Izofluran : F 2 --lf 3, 1981 g Kašalj, laringospazam, sa iv lekovima, 0,2% -Desfluran : F 2 -FF 3, 1992 g 2-(difluorometoksi)-1,1,1,2-tetrafluoroetan 2xbrže, iv zbog oštrog mirisa, 0,02% -Sevofluran:F 3 --( 2 F)-F 3 1990 g 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-(fluorometoksi) propan nezapaljiv, neiritirajući, fluorirani etar, manje toksičan,3% met. do heksafluoroizopropanola Metoksifluran: (l 2 -F 2 -- ) 2,2-dihlor-1,1-difluoro-1-metoksietan emijski nestabilan, više od 50 % metaboliše, toksični metaboliti.
Metabolizam desflurana Metabolizam sevoflurana desfluran: F 3 Biotransformacija fluorovanih anestetika F F 2 F 3 -F--F 2 F F F 2 3 -F.. + () F F F 3 F 3.. -F 2 F F F 2 trifluorosirćetna kis. 3 enfluran: F 2 F 2 l F halotan: izofluran: F 2 F 2 l F -l F -F - 2 F F 2 F 2 F 2 F 3 Brl F 3 l F 3 flurometoksidifluorosirćetna kis. F 3 Brl +e - /-Br - l F 3 2 l F 3. l F 2 =l -. - - +. - 2... -l l F 3 -l--f 2 + () F F F 3 F F 2 F 3 3 l -l.. - 2 F F l 2 F F + 2 3 3 trifluorosirćetna kis. metoksifluran: l 2 -F 2 -- l 2 F 2 2 -F 2 + l 2 F -F- 2 l 2 l 2 F 2 -l 3 F 2 l -l - 2-2F - 3 F 2 - - 50% toksični metaboliti sevofluran: F 3 ( 2 F)-F 3 F 3 ( 2 F)F 3 F 3 ()F + F - 3 + 2 heksafluoroizopropanol
alogenovani ugljovodonici loroform (1831), toksičan (fozgen), stabilizator-etanol, rastvarač alotan (Fluotan) (F 3 -lbr), 1956 g, 4x jači od etra 2-brom-2-hlor-1,1,1-trifluoroetan; tečnost ezapaljiv, neeksplozivan inhalacioni opšti anestetik koji sadrži brom. Upotrebljava se za narkozu kod teških operacija (sam ili sa 2 ). Spontano podleže oksidativnoj degradaciji (timol stabilizator). ež. efekti: depresija disanja, srčane aritmije, maligne hipertermije. F 3 Br P450 F 3 Br -Br F 3 l 2 F 3 + l l l karbinol trifluoroacetil hlorid Biotransformacija ALTA Trifluorosirćetna kis. (20 %) oksidacija redukcija Slobodni radikali (reaktivni karbanjon) Bromohlordifluoroetilen (izlučuje se u obliku konjugata) lortrifluoroetan lordifluoroetilen
Parapulmonalni (injekcioni) narkotici 1. Trisupstituisani barbiturati R I 5 R I 5 R R 1 1 R 5 4 5 3 2 5 6 - + pšta formula i laktam-laktim tautomerija R 1 R 5 R R 5 1 R 5 ' R 5 ' R 1 - + aziv R 1 R 5 R' 5 Femiton (Mefobarbiton) 2 5 eksobarbiton arkobarbiton (Eunarkon) ( ) 2-2 2 Br Metoheksiton 2 =- 2-2 3 Metabolizam: 5 oksidacija i 1 demetilacija
2. Tiobarbiturati (uvek disupstituisani!) R' 5 R 5 5 4 6 3 1 2 S R 5 R' 5 S - + aziv R 5 R' 5 Tiopenton (Tiopental) 2 5 3 2 2 3 Tialbiton Tiogenal Tiamilal 3 2 1 2 =- 2-5 2 -S- 2-2 =- 2-3 2 2 3 2 2 Tiopenton-a; atrijum-5-etil-5-(1-metilbutil)-4,6-(1,3,5)-pirimidindion-2-tiolat 5 2 3 2 2 Tiopenton S desulfuracija oksidacija 5 2 3 2 2 Pentobarbiton Srednje dugo! oksidacija 5 2 2 2 ω oksidacija 5 2 3 2 Metabolizam tiopentona
3. Različite strukture Propofol Fospropofol Propofol: 2,6-di(1-metiletil)fenol; 2,6-diizopropil fenol -Uljane emulzije -Modulator GABA A receptora -ije analgetik -Zavisnost Propofol Propofol glukuronid 4-hidrroksi-propofol 4-hidrroksi-propofol-1-glukuronid 4-hidrroksi-propofol-4-hidrogensulfat 4-hidrroksi-propofol-4-glukuronid
* 3 1 2 3 D; R (+) l 8 7 6 4 5 Etomidat (1964) GABA A receptore Inhibira sintezu steroida (MK, GK) Rastvor sa propilenglikolom 3-5 min F Midazolam (so l-parent) Etomidat; etil estar 1-[(1R)-1-feniletil]- 1-imidazol-5-karboksilne kis; Etomidat, etil 3-[(1R)-1-feniletil] imidazol-5-karboksilat Midazolam; 8-hlor-6(2-fluorofenil)-1-metil-4-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin idroliza estra Glavni put Karboksilna kiselina -dealkilacija Metabolizam etomidata Etil-imidazol-5-karboksilat
l * baza Ketamin (1962.) (RS)-2-(2-hlorofenil)-2- (metilamino) cikloheksanon Inhibira delovanje glutaminske kis. (MDA antagonista), iv, im e suprimira disanje, krvi p, kontraktilnost... Disocijativna anestezija! -dealkilacija orketamin, akt 5 2 2 2 5 2 3 7 Bayer 3-4 min anafilaksa Propanidid 4-[(2-dietilamino)-2-oksoetoksi]3-metoksibenzensirćetne kis. propilestar 5 2 1 2 2 2 1 4 2 = 2 5 2 Acetamidoeugenol Stimuliše disanje i krvotok,-dietil-2-[2-metoksi-4- (3-propenil)fenoksi]acetamid
U grupi opštih anestetika nalaze se i neka jedinjenja sa steroidnom strukturom za koje se smatra da deluju kao pozitivni alosterni modulatori GABA A receptora. a 2-3 minuta idroksidion-a (sukcinat) idroksidion-a: 21-(3-karboksi-1-oksopropoksi)-5β-pregnan-3,20-dionnatrijum Alfaksalon Alfadolonacetat acetil estar 21-hidroksialfaksalona Alfaksalon: (3α,5α)-3-hidroksipregnan-11,20-dion. Derivat je 5α-pregnana Alfadolonacetat: (3α,5α)-21-(acetiloksi)-3-hidroksipregnan-11,20-dion Alfadion: smeša alfaksalona i alfadolonacetata
1. a slici je prikazana struktura barbiturata koji pokazuje (dužina delovanja). apisati natrijumovu so tipentona kao i osnovne reakcije biotransformacije. 5 2 3 2 2 l Tiopenton 2. apišite reakciju gradjenja aktivnog metabolita ketamina. S * 3. alotan je halogenovani, inhalacioni/parapulmonalni anestetik. apišite reakciju biotransformacije halotana. 4. Etar je inhalacioni anestetik. emijskim reakcijama pokažite nestabilnost etra na vazduhu. 5. Uporedite stabilnost propanidida i acetamidoeugenola (na slici). 5 2 2 2 5 2 3 7 5 2 1 2 2 2 1 4 2 = 2 5 2
LKALI AESTETII Lekovi koji izazivaju prolaznu neosetljivost na mestu primene zbog reverzibilne paralize perifernih senzibilnih nerava, pri potpuno očuvanoj svesti. akon ulaska u krv dosta su toksični (S, srce), zbog čega treba sprečiti njihovu resorpciju dodatkom vazokonstriktora. Mehanizam delovanja: (a; holinergički receptori?) sprečavaju prolazak natrijumovih jona kroz membranu neurona i time onemogućavaju nastanak akcionog potencijala. Slabe baze, prolaze membranu nejonizovani, u jonizovanom obliku se vezuju za receptor (ion trapping). Acidoza (inflamacija) smanjuje aktivnost. Podela: Prirodni proizvodi Sintetski lekovi
Ekgonin: Kokain (1R,2R,3S,5S)-3-hidroksi-8-metil-8-azabiciklolo[3.2.1]oktan-2- karboksilna kiselina 6 7 8 1 5 4 2 + 3 + Prirodni Ekgonin Benzoeva kiselina (-) kokain pka 8,4 Kokain: [1R-(egzo,egzo)]-3-(benzoiloksi)-8-metil-8-azabiciklo-[3,2,1] oktan-2-karboksilne kiseline metil estar Tropakokain: monoestar pseudotropanola i benzoeve kis. Esterifikacija sa bademovom kis.-midrijatik
Metaboliti nisu psihoaktivni! Metabolizam kokaina yt P450 30-45 %30-40% Benzoilekgonin (vazokonstrikcija) Ekgoninmetilestar (neakt) orkokain -hidroksinorkokain hepatotoksičan
Kokain koka, koks, koki, belo, kraljevska droga, lobe, sneško krek - slobodna baza kokaina 1g, 30-60% kokain-hlorida + manitol, šećer, laktoza, kofein, amfetamin, heroin, PP, prokain, lidokain, strihnin Inhibira preuzimanje dopamina, delovanje 20-40 min. ajsnažnija psihička zavisnost! Kokain Benzoilekgonin Kokain Kokainetilen Kokainetilen, Speedball (kokain + heroin)
Vodeće jedinjenje idrofilna amino grupa (može biti protonovana) Spacer - n X- X: 2,, -- Lipofilni deo (aril) 2 Me 2 Kokain Prokain (1905) Lidokain/ksilokain (1946) tvaranjem piperidinskog ciklusa ( više nije deo ciklusa), nastaju estri 4-aminobenzoeve kiseline (benzokain). Esterifikacijom 4-aminobenzoeve kiseline aminoalkoholima (povećanje baznosti) dobija se prokainski tip lokalnih anestetika. Lipofilni deo idrofilni deo Estar Amid emijska stabilnost, dužina delovanja, relativna toksičnost 3-manja iritacija 2-duže
: R.. amid.. : R.. estar Struktura aminoestara i aminoamida Estri-PABA
Supstitucijom aromatičnog prstena lokalnih anestetika sa elektron donorskim grupama (alkil, alkoksi, alkilamino) povećava se elektronska gustina Ar prstena i aktivnost. R o, p položaj: I, M efekat m položaj: I Elektron donori povećavaju polarizaciju karbonilne grupe. 2 Elektron akceptori smanjuju polarizaciju karbonilne grupe. Prikaz vezivanja estarskog tipa lokalnog anestetika za receptorsko mesto δ + δ 7A 0 Prokain 2 5 + 2 2 2 5 R 1 lipofilni deo R 2 : l - δ + δ sredisnji niz R 1 + a 3 R 2 : hidrofilni deo + al + 2 + 2 R 3 R 3 Lokalni anestetici se upotrebljavaju kao soli (hidrosolubilne); na fiziološkom p, oslobaña se slobodna baza koja prolazi lipidnu barijeru ćelijske membrane neurona.
Aktivnost lokalnih anestetika: 1) Povećanjem rastvorljivost u lipidima povećava se prolaz kroz ćelijsku membranu; 2) Zavisi i od stepena vezivanja za proteine plazme; 3) d procenta jonizacije (lokalni anestetici su slabe baze; pka od 7,5-9,5); 4) Stepena vaskularizacije Toksičnost: delovanje na natrijumove i kalijumove kanale ćelija Srca. Smatra se da se lokalni anestetici vezuju za proteine plazme i tkiva Van der Waalsovim silama, dipol-dipol interakcijama i elektrostatičkim silama. R elektrostatičko privlačenje 2 2 2 3 2 3 Van der Waals-ove sile Van der Waals-ove sile Van der Waals-ove sile permanentno dipol-dipol privlačenje
Sintetski 1. ESTRI 4-AMIBEZEVE KISELIE 2 Benzokain 2 Benzokain (Anestezin), etil-4-aminobenzoat, pka 3,5 slaba baza, teško se rastvara u vodi, rastvor soli-kiselo Prokain-hidrohlorid (pka = 8,8); 2-dietilaminoetil-p-aminobenzoat R 2 Prokain R 3 R 1 Bazni estri nastali promenama R1 u prokainu 2 Butakain 2 3 Dimetokain Butakain: 3-(di-n-butilamino)-1-propil- p-aminobenzoat Dimetokain: 3-(dietilamino)-2,2- dimetil1-propanol p-aminobezoat
Bazni estri sa promenama na aromatičnom prstenu R 2 2 2 Et Et R lorprokain (pka = 9,0) - l (l) EA (kraće) ksiprokain - (l) Propoksikain (pka = 9) - 3 7 (l) ED Butoksikain - 4 9 (l) Bazni estri nastali promenama R 3 u prokainu Alkilovanje amino grupe sa 3 7 i 4 9. Bazni estri nastali promenama: R 1, R 2 i R 3 ED 3 Tetrakain l 2-(dimetilamino)etil 4-(butilamino) benzoat Blokira oslobadjanje a, 10 x jači od prokaina ali i toksičniji.
,, + + - + + protonovani oblik tetrakaina + Rezonantni oblici nejonizovanog tetrakaina Postoji ravnoteža izmeñu nejonizovanog oblika molekula i cviter-jonske strukture (pka 7,5-9,5) 7 3 2 2 2 2 2 2 5 2 5 Kornekain aftokain 3-(dimetilamino)-2-hidroksi propilestar-4- (propilamino)benzoeve kiseline 2-(dietilamino) etilestar- 4- (amino)-naftoeve kiseline Estri benzoeve i alkiloksibenzoeve kiseline 2 2 2 9 4 2 2 2 5 2 5 3 Piperokain 3-(2-metil-1-piperidil)propilbenzoat Stadakain 2-(dietilamino)etil-4-butoksibenzoat
Bazni ketoni i etri 3 2 2 Propipokain (Falikain) 3-(1-piperidinil)-1-(4-propoksifenil)- 1-propanon 9 4 2 2 Pramoksin (Pramokain) 4-[3-(4-butoksifenoksi)etil] morfolin 2. BAZI AILIDI I AMIDI Lidokain 2-(dietilamino)--(2,6-dimetilfenil)acetamid Prvi sintetisan, blokira voltažno zavisne kanale a. Stabilan u kis. i baznoj sredini. Depresija KV (iv, antiaritmik).
.. + + - + + protonovani oblik lidokaina + Moguci rezonantni oblici lidokaina Lidokain je i antiaritmik! iv, u obliku infuzije Postoji ravnoteža izmeñu nejonizovanog oblika i cviterjonske strukture. Glicilksilid Akt. 2 2 dealkilacija 2 2 5 oksidacija hidroliza 2 2 5 3-hidroksi-monoetilglicilkilidid 90 % Bpe 1,5-2 h Monoetilglicilksilid dealkilacija Akt. 2 5 2 2 5 Lidokain oksidacija 2 5 2 2 5 hidroliza 2 2,6-dimetilanilin oksidacija oksidacija 2 2 4-hidroksi-2,6-dimetilanilin 4-hidroksi-2,6-ksilidin 3-hidroksilidokain Metabolizam lidokaina
Analozi lidokaina R 2 R 1 R 1 R 2 Lidokain 2 5 (pka=7,8) 2 : l - dietilaminometil- Butanilikain 2 5 (ostakain) l 2 4 9 butilaminometil- (±) Mepivakain (pka=7,6) 1-metilpiperidin-2-il 3 Bupivakain (pka=8,1) 4 9 1-butilpiperidin-2-il S Prilokain (pka=7,9) 3 7 propilaminoetilbrži metabolizam manja S toksičnost Ropivakain S(-) (pka=8,2) 3 7 1-propilpiperidin-2-il- (vazokonstriktor!) S Etidokain (pka=7,7) 2 5 2 2 3 7 -propil--tilaminoetil- (najaktivniji, epidural)
methemoglobinemija Metabolizam prilokaina kraće delovanje od lidokaina Bazni amidi Prokainamid: (pka=9,2) 4-amino--[2-(dietilaminoetil)]benzamid Antiaritmik! 20 min Dibukain: (pka = 8,8) 2-butoksi--[2-(dietilamino)etil]-4- hinolinkarboksamid Površinski anestetik, krema i mast brz početak delovanja Kartikain: metilestar 4-metil-3-[[1-okso-2 (propilamino) propil] amino]-2-tiofenkarboksilne kiseline U stomatologiji
3. LKALI AESTETII SA AMIDISKM STRUTURM Imidoestar + amonijak = amidin R R' + 3 R 2 + R' 5 2 4 1 + l - 5 2 4 1 Fenakain (brzo, u okulistici), -di(4-etoksifenil) acetamidin hidrohlorid 1. Jedinjenja A, B i D pripadaju farmakoterapijskoj grupi. 2 B A 3 3 S D apisati reakciju biotransformacije jedinjenja A kojim nastaju aktivni metaboliti. značite metabolički i hemijski najstabilniji proizvod.
2. a datim formulama označite izosterne zamene od značaja za aktivnost molekula. 2 4 3 2 1 2 1 2 5 2 2 2 5 2 A B Inkompatibiliju sa sulfonamidima pokazuje A B 3. Pokažite protonovani i rezonatni oblik lidokaina. 4. bjasnite uticaj butiloksi radikala na aktivnost stadakaina. 9 4 2 2 2 5 2 5 5. Dajte odgovore na postavljena pitanja: 2 4 3 2 1 2 1 2 5 2 2 A 2 5 2 B 3 2 D Parenteralno može da se primenjuje A B D Dejstvo antiaritmika pokazuju A B D značite jedinjenje koje najlakše podleže hidrolizi estra Pokažite mesto gradjenja soli hidrohlorida jedinjenja A i D
AALEPTII analepsija - buñenje Analeptici-stimulišu S, oživljavaju krvotok i disanja, a ne utiču na druge organe. Posle respiratornih depresija zbog kumulacije ugljendioksida (anestezija, intoksikacija lekovima...). Antagonizuju delovanje depresora S-a. Kortikalni (cerebralni)- metilksantini (kofein, teofilin, teobromin), amfetamin i inhibitori MA. Medularni stimulansi-pentazol, niketamid, pikrotoksin i bemegrid.
KRTIKALI STIMULATRI S-A Metilksantini (purin-2,6-dioni) Purin imidazo[4,5-d] pirimidin Ksantin imidazo[4,5-d] pirimidin-2,6-dion aziv R 1 R 2 R 3 Kofein Teofilin Teobromin Metilksantini pojačavaju snagu kontrakcije srca, ubrzavaju srčani rad i povećavaju minutni volumen srca. Veće doze mogu izazvati ekstrasistole, a ponekad i aritmiju. Adenozin (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-9-purin-9- il)-5-(hidroksimetil) oksolan-3,4-diol Ekstracel. Adenozin Transport E Prenošenje signala (camp) Inhibitorni efekat A 1, A 2A, A 2B i A 3 Intracel. Inhib. iklični Adenilat ciklaza Ekscitac Teofilin i kofein kompetitivno antagonizuju efekte adenozina ( se aktivnost dopamina i glutamata).
Blokira receptore za adenozin Kofein Kofein Adenozin (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-9-purin-9- il)-5-(hidroksimetil)oksolane-3,4-diol euromodulator, a ne neurotransmiter. 8 oksidacija-derivati mokraćne kis. Biotransformacija kofeina Kofein Paraksantin Teobromin Teofilin
PLUSITETSKI DERIVATI TEFILIA 3 1 2 6 5 3 4-7 8 9 2 + : + : 2 2 Aminofilin Etofilin: 7-(2-hidroksietil)teofilin: 7-2 2 Diprofilin: 7-(2,3-dihidroksipropil)teofilin: 7-2 2 ) Etamifilin: 7-2-dietilaminoetilteofilin: (7-2 2 ( 2 5 ) 2 ) ETRALI SIMPATMIMETII (psihomotorni stimulansi; amini budjenja) * Amfetamin α-metilbenzenetanamin Metamfetamin S (stimulans), periferiji (adrenergički efekti: povećanje frekvencije rada srca, krvnog p i dilatacija bronhija), psihološki efekti. ež. efekti: emocionalna zavisnost, nemir, halucinacije, samoubilačke i ubilačke tendencije, glavobolja, hipertenzija, aritmije.
Amfetamin: (±)-α-metilbenzenetanamin Dekstroamfetamin-S (+) izomer: oslobadja R i dopamin; za tretman ADD (hiperkinetički poremećaj), narkolepsije, gojaznosti; R (-) izomer-nazalni dekongestiv Metamfetamin; S (+) izomer ilegalan, stimulans; R (-) izomer-nazalni kongestiv SAR ksidacija aromatičnog prstena (benzen) ili oksidacija β-atoma smanjuje aktivnost jer smanjuje mogućnost prelaska iz krvi u mozak. -metilovanje povećava, a -dimetilovanje smanjuje aktivnost. Mono--supstituenti veći od metil radikala smanjuju ekscitatorne osobine, ali su dobijena jedinjenja dobri anoreksici.
Aktivni metabolit Biotransformacija amfetamina R S AREKSII 4 Fentermin fenil-tercijarni-butilamin Benzfetamin akt Dietilpropion Fenfluramin (kardiotoksičan)
Sibutramin Metilfenidat Sibutramin: inhibitor preuzimanja serotonina i noradrenalina Metilfenidat: inhibitor preuzimanja dopamina i noradrenalina 5 4 1 2 3 - l 4 1 + l Tautomerni oblici mazindola Mazindol: 5-(4-hlorofenil)-2,5-dihidro-3-imidazo[2,1-a]izoindol-5-ol U kiseloj sredini preovlañuje imidazoindolna struktura. Tricikličan, simpatomimetik, sličan amfetaminu, inhibira preuzimanje noradrenalina.
MEDULARI STIMULASI Stimulišu medularne centre, a posebno respiratorni i vazomotorni centar. Kod paralize vitalnih centara, do koje dolazi u toku narkoze ili pri trovanju barbituratima, kod hipotonije, kolapsa krvotoka. Pentilentetrazol (pentetrazol) 6,7,8,9-tetrahidro-5-tetrazolo[1,5-a] azepin irkulatorni i respiratorni stimulans. U velikim dozama-konvulzije. Epileptogen, antagonista GABA. Zbog male terapijske širine, malo se koristi u terapiji. 2 5 2 5 2 5 2 5 iketamid,-dietil-3-piridinkarboksamid Etamivan,-dietil-4-hidroksi-3- metoksibenzamid iketamid: Ima veliku terapijsku širinu. Primenjuje se kod otežanog disanja, hroničnog bronhitisa, hipotonije, kolapsa krvotoka. Etamivan deluje brzo i snažno, ali kratkotrajno. Kod predoziranja barbituratima i hroničnih, obstruktivnih plućnih bolesti.
Pikrotoksinin Pikrotin Pikrotoksin: ekvimolarna smeša pikrotoksinina i pikrotina picros -gorak i toxicon -otrov Antagonista GABA, obsolentni lek. 3 2 - hipnotik 4 + * Bemegrid (imid glutarne kiseline) 4-metil-4-etil-2,6-piperidindion Antidot barbiturata 2 S 2 Amifenazol 5-fenil-2,4-tiazoldiamin Antidot barbiturata i opijata
oviji medularni analpetici: narkolepsija i respiratorni stimulansi. Modafinil Adrafinil (pro drug) Doksapram meh nepoznat zloupotreba Isključivo iv Doksapram: 1-etil-4-(2-morfolino)etil]-3,3-difenil-2-pirolidinon Specifični antagonisti depresije izazvane predoziranjem narkotičnih analgetika-alorfin; Levalorfan