-Κυκλοφορία και ενάποθεση στο μεσοκυττάριο ιστό διαφόρων οργάνων (καρδιά, νεφροί, ήπαρ, πνεύμονες, έντερο, μαλακοί ιστοί) ασταθών στερεοχημικά

-Κυκλοφορία και ενάποθεση στο μεσοκυττάριο ιστό διαφόρων οργάνων (καρδιά, νεφροί, ήπαρ, πνεύμονες, έντερο, μαλακοί ιστοί) ασταθών στερεοχημικά πρωτεινών -Παθολογική αναδίπλωση των πρωτεινών, δημιουργία συσσωμάτων και τελικά ινιδίων αμυλοειδούς (7-10 nm σε πλάτος και διαφορετικού μήκους) -Πρωτείνες που ανευρίσκονται στο αμυλοειδές (>30 διαφορετικές πρωτείνες): Ρ- αμυλοειδές, πεντραξίνη, κλαστερίνη, βιμεντίνη, βιτρονεκτίνη, γλυκοζοαμινογλυκάνη, απολιποπρωτείνες -Ειδικά στην αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες, παράγεται ένας κλώνος κ ή λ αλύσεων από τα πλασματοκύτταρα -Στην αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη παράγεται μεταλλαγμένη ή μη μεταλλαγμένη μορφή της πρωτείνης τρανσθυρετίνης από το ήπαρ Luciani et al, Acta Pharmac Sinica 2018, Maurer et al, Circulation 2017

5 proteins frequently infiltrate the heart and cause cardiac amyloidosis: 1. Immunoglobulin light chain (AL or primary amyloidosis), 2. Immunoglobulin heavy chain, 3. Amyloid transthyretin (ATTR: wild type and familial), 4. Serum amyloid A, 5. Apolipoprotein A I Bozkurt et al, Circulation 2016

Maurer et al, Circulation 2017, Gertz et al, Blood Cancer J 2018 ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ AL Επιπολασμός: 8-12/1.000.000 (10/1.000.000 στο Ηνωμένο Βασίλειο) 3000 νεοδιαγνωσθείσες αμυλοειδώσεις/έτος στις ΗΠΑ 10-15% συνυπάρχει με πολλαπλούν μυέλωμα 30-50% συμπτωματική καρδιακή συμμετοχή ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ ATTR 25% σε νεκροψία ασθενών>80% 13-19% ασθενών με HFpEF 32% των ασθενών >75 με HFpEF και σε 8% των ασθενών<75 ετών

Αιμορραγία στο δέρμα γύρω από τα μάτια Μακρογλωσσία Κηλίδες και φυσαλίδες δέρματος Zagaria et al, Geriatrics 2009

Ασθενής με καρδιακή ανεπάρκεια, πεπαχυσμένα τοιχώματα και μη διατεταμένη αριστερή κοιλία Πεπαχυσμένα τοιχώματα και χαμηλά δυναμικά στο ΗΚΓ (ΠΡΟΣΟΧΗ: 20% των ασθενών με αμυλοείδωση έχουν υψηλά δυναμικά και ΗΚΓραφική εικόνα υπερτροφίας) Ασθενής με πεπαχυσμένα τοιχώματα χωρίς αρτηριακή υπέρταση (ιδιαίτερα ηλικιωμένος) πιθανή ATTR Ασθενής με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια και περικαρδιακή συλλογή, κολποκοιλιακό αποκλεισμό, πάχυνση του μεσοκολπικού διαφράγματος και των βαλβίδων και εικόνα apical sparring στο speckle tracking Ιστορικό συνδρόμου καρπιαίου σωλήνος (ιδιαίτερα αμφοτερόπλευρα) και υπετροφία αριστερής κοιλίας πιθανή ATTR Υπερτροφία αρ κοιλίας + Ατραυματική ρήξη του δικέφαλου βραχιονίου μυός, νευροπαθητικός πόνος, ορθοστατική υπόταση και διάγνωση υπετροφικής μυοκαρδιοπάθειας μετά το 60 ο έτος πιθανή AL Maurer et al, Circulation 2017

Mayo staging system for risk stratifying subjects with AL-CA in which 1 point is assigned for each of the following: NT-pro-BNP 1800 pg/ml, troponin T 0.025 ng/ml, and difference in serum-free light chains 18 mg/dl. Those with highest score have the worst prognosis Kumar et al, J Clin Oncol 2012

Πλήρης ανταπόκριση Πολύ καλή μερική Μερική ανταπόκριση Καμμία ανταπόκριση Palladini et al, J Clin Oncol 2012

Έχει σημασία η έγκαιρη διάγνωση της καρδιακής αμυλοείδωσης? Bortezomib+Lenalidomi de Early death is a common complication Of AL amyloidosis and 20 30% of patients die within 3 6 months from initiation of therapy, mostly due to complication of severe cardiac involvement Kastritis E, Am J Hematol 2015

Maurer et al, Circulation 2017

Καρδιακή Αμυλοείδωση AL 120 100 92 94 95 97 100 100 80 82 80 71 75 83 60 40 Sensitivity Specificity 20 0 ECHO (GLS) MRI (LGE) MRI (T1) MRI (T2) PYPscan Heart Biopsy Bhogal et al. Curr Prob Cardiol 2018, Ridouani et al. J Card Magn Res 2018

AL AMYLOIDOSIS reduced voltage in 46 60% (28% in our department), atrial fibrillation in 20%, pseudo-infarct pattern TTR AMYLOIDOSIS reduced voltage in 25 40%, atrial fibrillation in 10 30% Martinez-Naharo et al, Clin Cardiol 2018, Gertz et al, Am J Hematol 2005

Συγκεντρική πάχυνση τοιχωμάτων αμφοτέρων των κοιλιών Έκπτωση αμφικοιλιακής λειτουργικότητας στον επιμήκη άξονα με σχεδόν ΚΕΑΚ κφ Πάχυνση βαλβίδων Διαστολική δυσλειτουργία Αμφικολπική διάταση Νεώτεροι δείκτες παραμόρφωσης αρ κοιλίας (speckle tracking) Echocardiographic evaluation of cardiac amyloid. Curr Cardiol Rep 2010

LV strain και πρόγνωση Milani et al, CIRC CARDIOVASC IMAG 2018

SVI και πρόγνωση Milani et al, CIRC CARDIOVASC IMAG 2018

Καρδιακή Αμυλοείδωση AL N= 73 -- Concentric Remodeling -- Concentric Hypertrophy p=0.049 Ntalianis A, Kastritis E, Paraskevaidis I, Dimopoulos MA et al. (unpublished data)

Καρδιακή Αμυλοείδωση AL Fontana et al. Circulation 2015

Maurer et al, Circulation 2017, Banypersad et al. Eur Heart J 2015

Καρδιακή Αμυλοείδωση AL Sidana et al. Mayo Clin Proc 2019

99m Tc-pyrophosphate ( 99m Tc-PYP) Μελέτη αρνητική για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη Μελέτη θετική για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη

ΒΙΟΨΙΑ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ Abdominal fat aspirate with Congo red staining 70 90% sensitive for AL but 15 45% for TTR. If high suspicion, and negative fat pad biopsy will need endomyocardial biopsy with nearly 100% sensitivity (gold standard) ATTR (Congo red) AL Πολωμένο φως Martinez-Naharo et al, Clin Cardiol 2018, Gertz et al, Am J Hematol 2005

Maurer et al, Circulation 2017

Καρδιακή Αμυλοείδωση AL Baseline 1 m 3 m 6 m 9 m 12m 18 m 24 m Ιστορικό Κλινική Εξέταση Ποιότητα ζωής ΗΚΓ Βιοδείκτες U/S καρδιάς MRI καρδιάς PYP scan Holter ρυθμού CPET ΔΕ καθετηριασμός???????? Κάθε 1-2 εβδομάδες μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας

ΠΑΡΑΓΩΓΓΗΣ ΑΛΥΣΙΔΩΝ ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗ ΑΜΥΛΟΕΙΔΟΥΣ ΑΠΌ ΤΟΥΣ ΙΣΤΟΥΣ Dahm et al, Curr Treat Options Cardio Med 2018 Θεραπευτικοί στόχοι σε AL Μεταμόσχευση μυελού των οστών- <15% των ασθενών υποψήφιοι

Καρδιακή Αμυλοείδωση AL Συστάσεις για Φαρμακευτική αγωγή/συσκευές Bozkurt et al, Circulation 2016

Καρδιακή Αμυλοείδωση AL Κολπική μαρμαρυγή Αντιπηκτική αγωγή Intracardiac Thrombus in Cardiac Amyloidosis El-Am et al, JACC 2019, Bozkurt et al, Circulation 2016

Καρδιακή Αμυλοείδωση AL+ΑΤΤR Κολπικές αρρυθμίες Ηλεκτρική Ανάταξη Υποτροπή κολπικών ταχυκαρδιών μετά από επιτυχή ηλεκτρική ανάταξη Επιπλοκές κατά την ανάταξη στους ασθενείς με Καρδιακή Αμυλοείδωση 14% vs 2% El-Am et al, JACC 2019

Καρδιακή Αμυλοείδωση AL Κοιλιακές αρρυθμίες Απινιδωτές Συνήθης αιτία αιφνιδίου θανάτου σε καρδιακή αμυλοείδωση ο ηλεκτρομηχανικός διαχωρισμός και όχι οι κοιλιακές αρρυθμίες Αμφισβητείται η χρήση απινιδωτών Rezk et al, Br J Haematol 2018

AL & Μεταμόσχευση καρδιάς Kristen et al, J Heart Lung Transpl 2017

Maurer et al, Circulation 2017 Θεραπευτικοί στόχοι σε ATTR 1 2 3

Tafamidis σε ATTR Maurer et al, NEJM 2018

Tafamidis σε ATTR Maurer et al, NEJM 2018

ATTR & Μεταμόσχευση καρδιάς Rosenbaum et al, Transplantation 2018

Η καρδιακή αμυλοείδωση είναι μία σπάνια αλλά περισσότερο συχνή πάθηση από όσο νομίζουμε Πρέπει να την υποψιαζόμαστε Υψηλή υποψία σε ασθενή με καρδιακή ανεπάρκεια, μη διατεταμένη κοιλία και υπερτροφία αριστερής κοιλίας που δεν μπορεί να αποδοθεί σε άλλο αίτιο Επί υποψίας παραπομπή σε ειδικό κέντρο Απουσία προσβολής της κορυφής της αριστερής κοιλίας στην υπερηχογραφική μελέτη παραμόρφωσης και αύξησης του εξωκυττάριου όγκου σε μαγνητική τομογραφία καρδιάς θέτουν σχεδόν τη διάγνωση Βιοψία μυοκαρδίου επί αμφιβολίας Μη ειδική θεραπεία από καρδιολογικής πλευράς Άμεση έναρξη χημειοθεραπείας και ανοσοτροποποιητικών επί AL αμυλοείδωσης Tafamidis σε αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη

Καρδιακή Αμυλοείδωση AL Banypersad et al. Eur Heart J 2015

Περιστατικά ΓΝΑ Αλεξάνδρα

NT-pro BNP 300 & 30% NT-pro BNP σταθερό NT-pro BNP 300 & 30% Palladini et al, J Clin Oncol 2012

Αιμορραγία στο δέρμα γύρω από τα μάτια Μακρογλωσσία Κηλίδες και φυσαλίδες δέρματος

Υπερηχογραφικοί δείκτες για ΚΑ Pagourelias E, CIRC CARDIOVASC IMAG 2017

Καρδιακή Αμυλοείδωση AL Lin et al. J Cardiovasc Magn Res 2018

ΒΙΟΨΙΑ Abdominal fat aspirate with Congo red staining 70 90% sensitive for AL but 15 45% for TTR. If high suspicion, and negative fat pad biopsy will need endomyocardial biopsy with nearly 100% sensitivity (gold standard) ATTR- Heart biopsy Gertz et al, Am J Hematol 2005

-Κυκλοφορία και ενάποθεση σε διάφορα όργανα ασταθών στερεοχημικά πρωτεινών -Παθολογική αναδίπλωση των πρωτεινών, δημιουργία συσσωμάτων και τελικά ινιδίων αμυλοειδούς (7-10 nm σε πλάτος και διαφορετικού μήκους) -Πρωτείνες που ανευρίσκονται στο αμυλοειδές μπορεί να είναι: Ρ-αμυλοειδές, πεντραξίνη, κλαστερίνη, βιμεντίνη, βιτρονεκτίνη, γλυκοζοαμινογλυκάνη, απολιποπρωτείνες -Amyloidosis is a localized or systemic deposition disease in which proteins with unstable tertiary structures misfold, aggregate, and form amyloid fibrils that deposit with a range of chaperone proteins in the heart, kidneys, liver, gastrointestinal tract, lungs, and soft tissues.1 Individual amyloid fibrils are nonbranching, 7 to 10 nm in width and of variable length Among the signature chaperone proteins found in all amyloid deposits are the pentraxin serum amyloid P component (SAP), clusterin, vimentin, vitronectin, glycosaminoglycans, and apolipoproteins Maurer et al, Circulation 2017

Amyloidosis is a localized or systemic deposition disease in which proteins with unstable tertiary structures misfold, aggregate, and form amyloid fibrils that deposit with a range of chaperone proteins in the heart, kidneys, liver, gastrointestinal tract, lungs, and soft tissues. Individual amyloid fibrils are nonbranching, 7 to 10 nm in width and of variable length. They are insoluble and notably resistant to proteolysis. Maurer et al, Circulation 2017, Luciani et al, Acta Pharmac Sinica 2018

ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ AL Επιπολασμός: 8-12/1.000.000 (10/1.000.000 στο Ηνωμένο Βασίλειο) 3000 νεοδιαγνωσθείσες αμυλοειδώσεις/έτος στις ΗΠΑ 30-50% συμπτωματική καρδιακή συμμετοχή ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ ATTR 25% σε νεκροψία ασθενών>80% 13-19% ασθενών με HFpEF (32% των ασθενών >75 και σε 8% των ασθενών<75 AL-CA is a rare condition with an estimated prevalence of 8 to 12 per million. There are newly diagnosed cases of AL amyloid per year in the United States, of which 30% to 50% have symptomatic cardiac involvement and 10% to 15% occur in association with multiple myeloma.11 There are currently 10 000 individuals affected with AL in the United States, consistent with the definition of an orphan disease as one that affects <200 000 persons. The population prevalence of ATTR-CA is less certain, but recent data suggest that it is overlooked as a cause of common cardiovascular conditions in older people, including heart failure with preserved ejection fraction, low-flow aortic stenosis, and atrial fibrillation.12,13 Autopsy data have demonstrated that, among adults >80 years of age, 25% have transthyretin amyloid deposits in the myocardium.14 Maurer et al, Circulation 2017

Bozkurt et al, Circulation 2016

Bozkurt et al, Circulation 2016

Bozkurt et al, Circulation 2016

Bozkurt et al, Circulation 2016

Bozkurt et al, Circulation 2016

Concentric left ventricular hypertrophy, bright myocardium,bi-atrial dilatation, Increase in E/A ratio, pulm vein inflow: marked diastolic prominence and increased duration and peak velocity of atrial reversal, lateral mitral annulus: marked reduction in apical systolic and diastolic velocities Maurer et al, Circulation 2017

Gertz et al, Blood Cancer J 2018

Gertz et al, Blood Cancer J 2018

Gertz et al, Blood Cancer J 2018

Θεραπευτικοί στόχοι σε ATTR Dahm et al, Curr Treat Options Cardio Med 2018

Zagaria et al, Geriatrics 2009

-- Concentric Remodeling -- Concentric Hypertrophy p=0.049 Ntalianis, Kastritis et al, unpublished data

Raina et al, JACC Cardiovasc Imag 2016

Bozkurt et al, Circulation 2016

Bozkurt et al, Circulation 2016

Bozkurt et al, Circulation 2016