II. UZROCI NEPLODNOSTI Uzroci neplodnosti kod žena prikazani su u Tabeli 2. Ovarijalni ili hormonalni faktori Metabolička oboljenja Tireoideja Jetra Gojaznost Višak androgena PCOS Hipergonadotropni hipogonadizam Menopauza Deficijencija lutealne faze Gonadalna disgeneza Hipogonadotropni hipogonadizam Hiperprolaktinemija (tumor, lekovi) Hipotalamusna insuficijencija (Kallmann-ov sindrom) Insuficijencija hipofize (tumor, nekroza, tromboza, stres, vežbanje, anoreksija) Poremećaji na nivou tube Poremećaji na nivou cerviksa Poremećaji na nivou uterusa Psihosocijalni faktori Jatrogeni faktori Imunološki Sindrom policističnih ovarija (PCOS) Prema deklaraciji eksperata usvojenoj u Roterdamu 2003.godine, dijagnoza PCOS se može postaviti, ukoliko pacijentkinja ima dva od tri navedena klinička simptoma : 1) anovulaciju; 2) kliničke ili biohemijske znake hiperandrogenizma ili 3) policistične ovarije (ultazvuk). Detaljnim lekarskim pregledom i laboratorijskim analizama potrebno je isključiti hiperprolaktinemiju, hipotireoidizam, adrenalnu hiperplaziju i tumore. Takođe trebna odrediti prolaktin i TSH, kako bi se isključio višak androgena i anovulacija nastali usled hiperprolaktinemije. Ovulatorne cikluse, kod zdravih žena, karakteriše ciklična fluktuacija nivoa hormona koji regulišu ovulaciju i menstruaciju. Kod žena sa PCOS-om postoji ravnoteža nivoa gonadotropina i ovarijalnih steroida. Kod pacijentkinja sa perzistirajućom anovulacijom, prosečna dnevna produkcija i estrogena i androgena je povećana i zavisi od LH stimulacije. 1
To se reflektuje na povišene nivoe testosterona, androstenediona, DHEA, DHEAS, 17- hidroksiprogesterona i estrona. Testosteron, androstenedion i DHEA se sekretuju direktno iz ovarija, dok povišen DHEAS kod 50% žena sa PCOS potiče iz adrenalnih žlezda. Takođe, kod ovih pacijentkinja nivo androstenediona je izuzetno visok (Sl.2). Sl.2. Patološki mehanizmi kod PCOS. Nedostatak odgovora ovarijalnih folikula na fiziološke količine FSH, verovatno zbog neadekvatne interakcije između signalnih puteva povezanih sa FSH i insulinu-sličnim faktorima rasta (IGFs) ili insulinom. Ovaj poremećaj na nivou ovarija može biti ključni uzrok anovulacije kod PCOS. Insulinska rezistencija povezana sa povećanim cirkulišućim nivoom insulina i bioraspoloživog estradiola (E2), trstosterona (T) i IGF-1 dovodi do povećane produkcije hormona u brojnim tkivima. Povećana sekrecija LH i snižena FSH iz hipofize, smanjena prodikcija SHBG i IGF-vezujućeg proteinja 1 (IGFBP-1) u jetri, povećana adrenalna sekrecija DHEAS i povećana ovarijalna sekrecija androstenediona (A), doprinose održavanju anovulacije i viška androgena kod PCOS. Velike količine E2 i T potiču primarno od konverzije A u perifernim i ciljnim tkivima. 17β-hidroksisteroid dehidrogenaza (17β-HSD) 5α-reduktaza (5α-red) Estron primarno nastaje perifernom aromatizacijom androstenediona a delom i iz ovarija (Sl. 3). Sl.3. Ekstraovarijalna konverzija androstenediona do androgena i estrogena. Androstenedion adrenalnog i ovarijalnog porekla (ili oba), deluje kao dvostruki prekurzor androgena i estrogena. 5% cirkulišućeg androstenediona se prevodi do cirkulišućeg testosterona, dok se 1,3% cirkulišućeg androstenediona u perifernom tkivu prevodi do cirkulišućeg estrona. Testosteron i estron se dalje konvertuju do biološki aktivnih steroida, dihidrotestosterona i estradiola. Količine biološki aktivnog estradiola u serumu se izražavaju u pmol/l, dok se biološki aktivan testosteron u serumu izražava u nmol/l. Značajan višak androgena sreće se u stanjima sa abnormalno povišenom produkcijom androstenediona (npr. PCOS). Sam estron nema jako estrogensko dejstvo, ali ga treba posmatrati kao prekurzor estradiola koji ima izrazitu estrogensku aktivnost. Prelazak estrona u estradiol se odvija pod dejstvom aromataza i 17β-HSD u ekstraovarijalnim tkivima kao što su koža i subkutano adipozno tkivo. Takođe, lokalna konverzija estrona do estradiola je značajan fiziološki proces za neka estrogen-ciljna tkiva kao što su zdravo tkivo dojke i genitalija. Međutim, lokalna konverzija može da dovede i do stvaranja patološkog estrogen-zavisnog tkiva kao što je kancer dojke ili endometrioza. 2
Sinteza globulina koji vezuju polne hormone (SHBG) kod PCOS-a SHBG vezuje i testosteron i estradiol i na taj način snižava njihovu biološku aktivnost. Kod PCOS-a postoji povećanje neto produkcije androgena i estrogena. Povećana koncentracija i dejstvo ovih hormona potiče i od sniženja koncentracije SHBG-a, što povećava količine slobodnog (biološki aktivnog) estradiola i testosterona. Nivo SHBG-a je kontrolisan balansom hormonalnih uticaja na njihovu sintezu u jetri. Testosteron i insulin inhibiraju, dok estrogen i T4 stimulišu stvaranje SHBG-a. Kod žena sa PCOS-om nivo SHBG-a u cirkulaciji je snižen za 50%, što je posledica hepatičnog odgovora na povišene nivoe testosterona i insulina. Postoje tri mehanizma koja mogu da utiču na povećane količine biološki raspoloživog estradiola u PCOS-u: 1) povećana produkcija estradiola iz estrona u perifernom (estraovarijalnom) tkivu; 2) povećana biološka raspoloživost cirkulišućeg estradiola usled sniženja SHBG-a; 3) lokalna konverzija estrona u estradiol u ciljnim tkivima. Krajnji lokalni mehanizam verovatno ima fiziološki značaj u estrogenskim ciljnim tkivima kao što su grudi i u CNS-u gde se sintetišu GnRH i gonadotropini pod uticajem negativne povratne sprege estrogena. Povećanje biološki raspoloživog estradiola snižava serumski SHBG, što dovodi do povećanja nivoa biološki raspoloživog slobodnog testosterona. Insulin direktno snižava koncentraciju SHBG-a kod žena sa PCOS-om i to putem dva odvojena mehanizma: 1) povećanjem ovarijalne sekrecije prekurzora testosterona (npr. andrrostenediona) i 2) supresijom SHBG-a. Laboratorijska dijagnostika PCOS-a Pre svega treba isključiti eventualno postojanje trudnoće. Procena hipotalamusno-hipofiznoovarijalne (HHO) ose se izvodi postupno. Po pravilu, FSH bi trebalo odredjivati 3. dana menstrualnog ciklusa. Kod žena sa amenorejom uzimaju se slučajni uzorci. Povišene vrednosti FSH ukazuju da je poremećaj na nivou ovarijuma. U tom slučaju treba odrediti kariotip. Normalne ili snižene vrednosti FSH ukazuju na disfunkciju HHO ose. Dalja ispitivanja uključuju određivanje prolaktina, TSH i T4. Poremećaji funkcije se sreću kod oko 4% pacijentkinja sa PCOS-om. Adekvatan tretman tireoidnih oboljenja često ponovo uspostavlja HHO funkciju. Nivo prolaktina iznad 250 μg/l se sreće kod prolaktinsekretujućih makroadenoma. Kod pacijentkinja sa znacima hirzuitizma treba odrediti androgene, uključujući testosteron i DHEAS. Određivanje nivoa testosterona je od značaja radi utvrđivanja uzroka hirzuitizma. Povišen slobodan testosteron se sreće kod 70% žena sa PCOS-om. DHEAS se sintetiše primarno u adrenalnim žlezdama i povišen nivo ukazuje na postojanje androgen-sekretujućih tumora. Normalan DHEAS ukazuje da su ovariji uzrok povišenih androgena. Još jedan koristan test kod PCOS-a praćenog hirzuitizmom je određivanje 17-hidroksiprogesterona. On se sintetuše u adrenalnim žlezdama i ovarijima i povišen je kod CAH-a. Najveći broj pacijentkinja sa PCOS-om ima povišen nivo testosterona, dok samo 25 35% ima povišen DHEAS. 3
Dodatni test kod pacijentkinja sa PCOS-om je 2h GTT, radi utvrđivanja postojanja netolerancije na glukozu. Osim toga gojazne osobe sa PCOS-om imaju povećan rizik od dislipidemije i metaboličkog sindroma i stoga treba uraditi lipidni profil. Povišeni nivoi lipida, posebno kod mlađih pacijentkinja, mogu da povećčaju rizik od razvoja kardiovaskularnih bolesti. Stoga se preporučuje dijeta, gubitak težine i promena načina života. Hipergonadotropni hipogonadizam Primarno ovarijalno oštećenje postoji ako su kod ponovljenih određivanja povećane vrednosti FSH ( 30 IJ/L) ili kod jednog određivanja 40 IJ/L. Pacijentkinje su hipoestrogene (estradiol 20IJ/L) i ne odgovaraju na provokaciju progesteronom. Dijagnoza deficijencije lutealne faze se postavlja kada je vreme između ovulacije i menstruacije 10 dana ili kraće. Pik koncentracije progesterona je ispod 10 ng/ml. Smatra se da je za poremećaj odgovoran snižen progesteron, mada može biti praćen i nedovoljnim lučenjem FSH i patološkim LH u folikularnoj fazi. Disfunkcija lutealne faze se može javiti i sekundarno kao posledica viška androgena, koji suprimiraju razvoj folikula. Hipogonadotropni hipogonadizam Kod hipogonadotropnog hipogonadizma koncentracije estradiola u serumu su 110 pmol/l i stoga ne dolazi do krvarenja nakon provokacije progesteronom. Sniženi su i LH ( 10 IJ/L) i FSH ( 10 IJ/L). Hiperprolaktinemija takođe uzrokuje hipogonadotropno hipogonadnalnu neplodnost. Gornja granica prolaktina u plazmi kod amenoreičnih, hipoestrogenskih, negravidnih žena je 400 500 mij/ml. Ukoliko je estrogenski status normalan maksimalna koncentracija prolaktina varira od 600 mij/l do 800 mij/l. Treba odrediti TSH, kako bi se isključio hipotireoidizam. Procena ovarijalne rezerve Određivanje bazalnih nivoa FSH i estradiola je osnovni skrining test za procenu ovarijalne rezerve. Povećanje bazalnog FSH je odličan indikator starenja ovarija. Određivanje i estradiola predstavlja dodatni marker. Bazalne koncentracije estradiola od 276,75 pmol/l do 295,2 pmol/l potvrđuju slabu ovarijalnu rezervu. Inhibin B se stvara tokom razvoja folikula i pik dostiže tokom folikularne faze. Određivanje koncentracije inhibina B, zajedno sa serumskim FSH i estradiolom koristi se u proceni ovarijalne funkcije. S obzirom da se inhibin stvara u gonadalnom tkivu, smatra se da je mnogo direktniji marker gonadalne aktivnosti i ovarijalne rezerve, nego hipofizni hormoni. 4
PRIKAZ SLUČAJA Bračni par u kasnim dvadesetim godinama je dve godine neplodan. Svaki partner ima po jedno dete iz predhodnog braka. Ženini ciklusi su u poslednje vreme postali neregularni. Spermogram je bio uredan (dovoljno pokretnih spermatozoida). Lekarski pregled nije potvrdio postojanje anatomskih nepravilnosti kod žene. Žena je bila na supstitucionoj terapiji steroidima zbog hipofunkcije adrenalnih žlezda koja je dijagnostifikovana na kraju puberteta. Laboratorijski nalazi (žena): Serum: prolaktin 10 μg/l LH 12 IJ/L FSH 25 IJ/L Komentar: Povišene vrednosti FSH (usled smanjene negativne povratne sprege estrogenima) ukazuje na početnu ovarijalnu disfunkciju. FSH je u tom smislu daleko osetljiviji od LH, mada u slučajevima kada je disfunkcija uspostavljena (posle menopauze), vrednosti i LH i FSH su visoke. Kod ove pacijentkinje je utvrđeno da je disfunkcija adrenalnih žlezda nastala usled autoimunog oboljenja i ovde je jasna veza između autoimune adrenalne i ovarijalne disfunkcije (Schmidt-ov sindrom). Sledeća dva meseca žena nije imala ciklus, a vrednost LH je bila veća od 100 IJ/L. hcg pokazuje ukrštenu reaktivnost kod nekih metoda za LH jer su α-subjedinice ova dva hormona identične, dok -subjedinice pokazuju značajnu sekvencionu homologiju. Test na trudnoću je bio pozitivan. Disfunkcija ovarija je napredovala, ali su se povremene ovulacije javljale u ranoj fazi ciklusa. IIB. TEST PITANJA 1. Kod žena sa sindromom policističnih ovarija (PCOS) nivo androstenediona je: a) normalan b) visok c) snižen 5
2. Pod dejstvom kojih enzima se odvija prelazak estrona u estradiol? aromataza i 17ß- HSD 3. Kod žena sa PCOS-om nivo SHBG-a je snižen/povišen, a nivoi biološki aktivnog testosterona i estradiola povišeni/sniženi? 4. Kod hipergonadotropnog hipogonadizma nivo progesterona je : a) povišen b) snižen c) nepromenjen 5. Osnovni skrining test za procenu ovarijalne rezerve je određivanje bazalnih nivoa kojih hormona? FSH i estradiol 6