BITRASFRMACIJA (METABLIZAM) LEKVA PRVA FAZA DRUGA FAZA IZLUČIVAJE
REAKCIJE METABLIZMA I FAZA funkcionalizacija uvoñenje novih funkcionalnih grupa zamena postojećih funkcionalnih grupa demaskiranje postojećih polarnih funkcionalnih grupa II FAZA konjugacija CILJ: izlučivanje leka na samom leku ili metabolitima prve faze ELIMIACIJA
I FAZA METABLIZMA BITRASFRMACIJA LEKVA KSIDACIJM oksidacija alkohola, aldehida i ketona ksidacija olefina ω i ω 1 oksidacija C oksidacija oksidacija ksidacija prstena (zasićenog ili delimično nezasićenog) karbo ili heterocikličnog ksidacija benzilnih i alilnih C-atoma aromatična hidroksilacija ksidacija C-atoma u α-položaju u odnosu na karbonilnu i imino grupu bez cepanja C- veze -oksidacija S oksidacija sa cepanjem C- veze -dealkilovanje deaminacija bez cepanja C-S veze S-oksidacija sa cepanjem C-S veze S-dealkilovanje stale metaboličke oksidacije koje su bitne-armatizacija (steroidi-prsten A, 1,4-dihidropiridini)
Enzimi uključeni u reakcije oksidacije su CITRMI P450 To su enzimi za čije su delovanje neophodni KEZIMI (AD I ADP, FAD I FM, koenzim Q10) E CITRMI P450 Monoamino oksidaza-ma Alkohol- i aldehid- dehidrogenaza Ksantin oksidaza FM
BITRASFRMACIJA LEKVA REDUKCIJM Redukciju vrši enzim ADP-citohrom C reduktaza!!! karbonilna grupa aldehidi, ketoni dvostruka veza (u nizu ili prstenu) Fg sa azotom alkeni azo jedinjenja, nitro jedinjenja, -oksidi, azidi Fg sa sumporom disulfidi, sulfoksidi reduktivna i oksidativna dehalogenacija halogeni
BITRASFRMACIJA LEKVA IDRLIZM idroliza- enzimi IDRALAZE esteraze ESTRI AMIDI estri karboksilnih kiselina 1, 2,3 amidi tioestri laktami estri fosforne kiseline ureidi karbonati hidrazidi karbamati amidaze
II FAZA METABLIZMA REAKCIJA AGES FUKCIALA GRUPA proizvod - (fenoli, alkoholi) glukuronidacije glukuronska kiselina -C (aromat., alifat.) - 2 (aromat., sulfonamidska) glukuronidi (-, -, S-) sulfokonjugacija sulfat - (fenolna, alkoholna), 2 (arom.amini) sulfati (sulfatni estri) sinteza hipurne kiseline glicin -C (aromat.) hipurna kiselina sinteza merkapturnih kiselina glutation, cistein -supstitucija, F, Cl, Br, 2 u alifatičnim i aromatičnim ugljovodonicima merkapturna kiselina acetilovanje sirćetna kiselina - 2 (amini, hidrazini, aminokiseline) -acetil metaboliti metilovanje -C 3 (metionin) - 2, -R, -, -S -metil, -metil, S-metil
PREGLED METABLIČKI REAKCIJA KD PJEDII KLASA JEDIJEJA
ALKAI Relativno nereaktivni Izlučuju se najčešće nepromenjeni iz organizma Ako postoji metabolička reakcija, to je KSIDACIJA na ω ili ω-1 položaju pri čemu nastaju primarni ili sekundarni alkoholi C 3 C 3 2 C C 2 C C 2 C 2 CYP450 2 C C 2 C C 2 C 2 (C 2 ) 2 C 2 C 3 C C 3 ω-1 položaj
metabolički stabilni ALKEI reakcije hidroksilacije, epoksidacije, peroksidacije, redukcije- pod odreñenim uslovima, ali ne na lekovima već na metabolitima prisutnim u organizmu CYP-450 epoksid 2 peroksid R C 2 C C C redukcija S CoA R C 2 C C C S CoA R C 2 C C C hidratacija S CoA R C 2 C C C S CoA
ARMATIČI UGLJVDICI oksidacija tj. aromatična hidroksilacija povećava se rastvorljivost aromatičnog jedinjenja u vodi nastali metaboliti ulaze u II fazu metabolizma (sulfati ili glukuronidi) C C 3 C C 3 C C 3 epoksid
ALKIL I ARIL ALGEIDI stabilni, teško se metabolišu oksidativna ili reduktivna dehalogenacija posledica: toksičnost u organizmu ALKLI lako se metaboliše pod dejstvom enzima P450 i alkohol dehidrogenaza reakciji podležu primarni i sekundarni alkoholi tercijarni su stabilni na oksidaciju mogu direktno ući u II fazu metabolizma (konjugacija sa glukuronskom i sumpornom kiselinom)
C C R C 2 + C 2 R glukuronska kiselina acetal glukuronid R C 2 + 2 S 4 R C 2 S sumporna kiselina sulfatni estar sulfat
FELI oksidacija (hidroksilacija) do difenola direktna konjugacija do glukuronida ili sulfata (II faza metabolizma) metilacija (smanjuje se hidrofilnost) hidroksilacija C konjugacija konjugacija S metilacija C 3
izlučuju se nepromenjeni ETRI IZUZETAK: metaboličko dealkilovanje pri čemu nastaje fenol ili alkohol i formaldehid ili acetaldehid (odlazi metil ili etil grupa) α-hidroksilacija C 3 + C ALDEIDI I KETI KSIDACIJA do karboksilnih kiselina (aldehidi ) REDUKCIJA karakteristična za ketone (sekundarni alkoholi)
C oksidacija C C 2 C 2 C C redukcija α, β nezasićeni keton sekundarni alkohol
AMII DEALKILVAJE sekundarni i tercijarni (kada su supstituenti male alkil grupe metil, etil, propil, IZPRPIL) C 2 C 2 C 2 C 3 C 2 C 2 C 2 + C imipramin C 3 C 3 DEAMIACIJA primarni amini nastaje aldehid ili keton, a amino grupa se vezuje za koenzim piridoxal-5-fosfat C C 2 2 C C norepinefrin
-METILVAJE manje zastupljeno C C 2 2 C C 2 C 3 norepinefrin epinefrin REAKCIJE KJUGACIJE primarni i sekundarni, ali E tercijarni nastaju glukuronidi ili sulfati acetilovanje (posebno primarni aromatični)
KARBKSILE KISELIE REAKCIJE KJUGACIJE sa glukuronskom kiselinom (nastaju glukuronidi) i sa nekim aminokiselinama (glicin i glutamin) KSIDACIJAβpoložaja do karboksilne grupe (skraćuje se niz za po 2 C atoma, uobičajeno u metabolizmu masnih kiselina)
ESTRI IDRLIZA pod dejstvom esteraza, vrlo lako podložni C C 2 C 2 C 2 5 C C 2 5 C 2 5 + C 2 C 2 2 2 AMIDI IDRLIZA pod dejstvom amidaza mnogo stabilniji od estara C 2 5 C C 2 C 2 C 2 5 C 2 5 C C 2 5 2 2 + 2 C 2 C 2 C 2 5
KARBATI, KARBAMATI, DERIVATI UREE IDRLIZA karakteristična za karbonate i karbamate pod dejstvom esteraza, hidrolizuje estarska funkcionalna grupa kao meñu proizvod nastaje nestabilna kiselina R C R ' R ' + R C R + C 2 karbonat nestabilna kiselina R C R ' R + R ' C R 2 + C 2 karbamat nestabilna kiselina
TIETRI KSIDACIJA do sulfoksida ili sulfona S S S Cl C 3 Cl C 3 C 2 C 2 C 2 R C 2 C 2 C 2 hlorpromazin C 3 sulfoksid sulfon C 3 ITR JEDIJEJA REDUKCIJA do amina intermedijer je hidroksilamin KACERGE! 2 C 3 C 2 C 2 metronidazol C 3 hidroksilamin C 2 C 2 2 C 3 C 2 C 2
ETERCIKLIČA JEDIJEJA FURA I TETRAIDRFURA tetrahidrofuran je stabilan in vivo (kao i svi etri) furan podleže ARMATIČJ IDRKSILACIJI
PIRL I PIRLIDI pirolidin se metaboliše kao sekundarni amini (konjugacija sa glukuronskom ili sumpornom kiselinom, acetilovanje) pirol podleže ARMATIČJ IDRKSILACIJI TIFE I TETRAIDRTIFE tiofen podleže ARMATIČJ IDRKSILACIJI kod tetrahidrotiofena dolazi do oksidacije sumpora oksidaze S S S sulfoksid sulfon
KSAZL I IZKSAZL aromatična hidroksilacija metabolit-keto-enol tautomerija oksidaze aromatična hidroksilacija IMIDAZL I PIRAZL hidrirani derivati podležu reakcijama karakterističnim za sekundarne amine (reakcije konjugacije) aromatična hidroksilacija 1,3 TIAZL
piridin - aromatična hidroksilacija PIRIDI I PIPERIDI piperidin - tipičan sekundarni amin, reakcije konjugacije sa glukuronskom i sumpornom kiselinom - dealkilovanje koje bi za rezultat imalo cepanje prstena se ne očekuje jer se ono javlja kod amina koji su supstituisani malim alkil grupama (metil ili etil) PIRIMIDI, PIRAZI, PIRIDAZI aromatična hidroksilacija IDL aromatično jedinjenje - aromatična hidroksilacija većina lekova indolne strukture je supstituisana na položaju 3, tako da u molekulu dolazi do hidroksilovanja položaja 4-7
BEZIMIDAZL, BEZKSAZL, BEZTIAZL aromatično jedinjenje - aromatična hidroksilacija na bilo kom položaju sa vodonikom (2, 4, 5, 6 ili 7)
PURI adenin se konjuguje sa 5-fosforibozilpirofosfatom i daje adenilnu kiselinu (adenozin-5-fosfat) aromatična jedinjenja aromatična hidroksilacija (ksantin oksidaza katalizuje ovu reakciju) kad ksantin oksidaza oksidiše ksantin kao proizvod nastaje mokraćna kiselina ksantin oksidaza ksantin mokraćna kiselina
ILI I IZILI aromatično jedinjenje - aromatična hidroksilacija na bilo kom položaju koji nije supstituisan KUMARI dolazi do reakcije hidrolize, katalizovane enzimima esterazama kao proizvod nastaje rastvorljivija karboksilna kiselina ili / 2 C
aromatična hidroksilacija IAZLI I PTERIDI 1,4 - BEZDIAZEPI uglavnom se metabolišu supstituenti vezani za benzodiazepinsko jezgro uobičajen metabolički proces na 1,3-dihidro-2-1,4-benzodiazepin-2- onskom sistemu je hidroksilovanje položaja 3 koje se zapaža kod mnogih anksiolitika
TRICIKLIČI ETERCIKLI podležu aromatičnoj hidroksilaciji supstituenti u prstenovima će uticati na mesta hidroksilacije u lekovima metabolička reakcija uobičajena za fenotiazinsko jezgro je i oksidacija sumpora do sulfoksida ili sulfona (tioetar)
PRIMERI za VEŽBAJE
Kojim od reakcija I metaboličke faze podleže prikazano jedinjenje, Imenuj i strukturno predstavi proizvode 2 C 2 C 2 C 2 5 C 2 5
Da li prikazano jedinjenje može kao tako da se konjuguje DA E Ako su reakcije konjugacije moguće a)imenujte ih_... b)zaokruži i imenuj FG na kojima se one dešavaju c)imenuj i strukturno predstavi proizvode koji nastaju tj. imenuj FG koje nastaju 2 C 2 C 2 C 2 5 C 2 5
Kada se oralno primeni ovaj lek će se resorbovati iz usne duplje, želudca, tankog creva, debelog creva, neće se resorbovati nakon oralne primene C 3 C 3 C
d navedenih metabolčikih reakcija za prikazano jedinjenje moguće su sledeće: 1. ksidativna deaminacija 2. Acetilovanje 3. ω-1 oksicadija 4. Aromatična hidroksilacija 5. -dealkilovanje 6. -dealkilovanje 7. sulfokonjugacija 8. konjugacija sa glicinom C 3 C 3 C
koje od prikazanih reakcija su moguće a b c d e I metaboličkoj fazi pripadaju a b c d e II metaboličkoj fazi pripadaju a b c d e koji enzimi katalizuju prikazane metaboličke promene C 2 C C 2 C 3 C C 3 C 2 C C C 2 C C 3 C 3 d e a b C + 2 c +
značena FG je C 2 C C 2 Kojoj metaboličkoj fazi pripada prikazana reakcija C 3 C C 3 C 2 S C 3 C C 2 C C 3 Kojoj metaboličkoj fazi pripada prikazana reakcija C 2 C C 2 C 3 C C 3 C Dobijeni proizvod je 1. rastvorljiviji od polaznog 2. manje rastvorljiv 3. podjednako rastvorljiv C 3 avesti njen naziv avesti enzim koji je katalizuje Dobijeni proizvod je 1. Rastvorljiviji od polaznog 2. Manje rastvorljiv 3. Podjednako rastvorljiv
Prikazati i imenovati proizvode metaboličke transformacije tubokurarina (ako su mogući) C 3 C 2 C 3 aromataza glukuronil transferaza C 3 sulfotransferaza -metil transferaza C 2 3 C C3 Cl MA oksidativno -dealkilovanje
Za prikazano jedinjenje apisati koje su reakcije I metaboličke faze moguće kao i enzime koji u njima učestvuju 2
Da li je moguća reakcija aromatične hidroksilacije u procesu biotransformacije diazepam? DA E Ako je moguća strukturno predstavi proizvod/de koji nastaju vom reakcijom u molekul se uvodi FG koja povećava/smanjuje rastvorljivost 3 C Cl U II metaboličkoj fazi uvedena FG se može konjugovati sa i grade se tj. nastaju FG
Da li prikazano jedinjenje podleže dejstvu A-oksidaza, B-hidralaza, C-reduktaza Ako su odgovori pozitivni zaokruži delove strukture koji su supstrat za pomenute enzime i napiši proizvode koji se dobijaju 2
Koje od navedenih reakcija su moguće u procesu biotransformacije tamoksifena 1. ω-omega oksidacija 2. glukuronidacija 3. sulfokonjugacija 5. redukcija 4. aromatična hidroksilacija 6. -dealkilovanje 7.-dealkilovanje Za moguće reakcije napisati proizvode imenovati FG koje nastaju 3 C C 2 C 3 C 3
1. Zaokruži i imenuj FG na kojima se mogu odigrati reakcije II metaboličke faze tolbutamida 2. Imenovati reakcije koje se dešavaju i FG (proizvode) koje nastaju S C C 3 3. Da li se tolbutamid može izlučiti u obliku hipurata?
Dejstvom koga enzima u toku I metaboličke faze hloramfenikola može nastati koncerogeni metabolit? avesti naziv FG tj. metabolita koji je odgovoran za kancerogenost Cl Cl 2
apisati proizvode koji nastaju u toku metabolizma barbitona u I metaboličkoj fazi (ako su mogući) Ω-oksidacija 3 C aromatična hidroksilacija 3 C beta laktamaza metil transferaza Za metabolite koji su mogući napisati konjugate koji nastaju u drugoj metaboličkoj fazi
Da li je amlodipin supstrat za MA 3 C 3 C C 3 2 esteraza Cl -metil transferaza reduktaza Da li se amlodipin može u urinu naći u obliku hipurata (teorijski gledano)
Imenuj označene FG Kojim metaboličkim reakcijama podležu zaokružene FG apisati i imenovati proizvode koji nastaju Prokomentarisati njihovu rastvorljivost C 3 S C 3 3 C C 3
Zaokruži i imenuj Fg koje podležu dejstvu oksidaza u I metaboličkoj fazi apiši proizvode oksidacije i imenuj FG koje nastaju oksidacijom C 3 C 3 Proizvodi oksidacije S Da li se fenotiazinski derivat može izlučiti kao konjugat sa glicinom DA E Ako je odgovor pozitivan napisati proizvod koji nastaje Mogući hipurat