ΠΑΡΑΡΣΗΜΑ Ι ΠΔΡΙΛΗΦΗ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΗΡΙΣΙΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΣΗΜΑ Ι ΠΔΡΙΛΗΦΗ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΗΡΙΣΙΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΙΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΙΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ Cimzia 200 mg ελέζηκν δηάιπκα. 2. ΠΟΙΟΣΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΟΣΙΚΗ ΤΝΘΔΗ Η θάζε πξνγεκηζκέλε ζχξηγγα πεξηέρεη 200 mg certolizumab pegol ζε έλα ml. Σν certolizumab pegol είλαη έλα αλαζπλδπαζκέλν, εμαλζξσπηζκέλν θιάζκα αληηζψκαηνο Fab έλαληη ηνπ παξάγνληα λέθξσζεο ηνπ φγθνπ α (TNFα), ν νπνίνο εθθξάδεηαη ζε Escherichia coli θαη ζπδεχγλπηαη κε ην polyethylene glycol (PEG). Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ, βι. παξάγξαθν ΦΑΡΜΑΚΟΣΔΥΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Δλέζηκν δηάιπκα ζε πξνγεκηζκέλε ζχξηγγα. Γηαπγέο έσο ηξηδίδνλ γαιαθηψδεο, άσρξν έσο θίηξηλν δηάιπκα. Σν ph ηνπ δηαιχκαηνο είλαη πεξίπνπ ΚΛΙΝΙΚΔ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΔ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Σν Cimzia ζε ζπλδπαζκφ κε ηε κεζνηξεμάηε (MTX), ελδείθλπηαη γηα ηε ζεξαπεία κέηξηαο έσο ζνβαξήο, ελεξγήο ξεπκαηνεηδνχο αξζξίηηδαο (ΡΑ) ζε ελήιηθεο αζζελείο, ζηνπο νπνίνπο ε αληαπφθξηζε ζε ηξνπνπνηεηηθά ηεο λφζνπ αληηξεπκαηηθά θάξκαθα (DMARDs) ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο κεζνηξεμάηεο, απνδείρζεθε αλεπαξθήο. Σν Cimzia κπνξεί λα ρνξεγεζεί ζαλ κνλνζεξαπεία ζε πεξηπηψζεηο δπζαλεμίαο ζε κεζνηξεμάηε ή φηαλ ε ζπλερηδφκελε ζεξαπεία κε κεζνηξεμάηε είλαη αθαηάιιειε. Σν Cimzia ζε ζπλδπαζκφ κε κεζνηξεμάηε, έρεη παξαηεξεζεί φηη κεηψλεη ηελ εμέιημε ηεο βιάβεο ησλ αξζξψζεσλ φπσο κεηξήζεθε αθηηλνινγηθά θαη βειηηψλεη ηελ θπζηθή ιεηηνπξγία. 4.2 Γνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Η ζεξαπεία πξέπεη λα μεθηλά θαη λα ππάξρεη επνπηεία απφ εηδηθεπκέλνπο ηαηξνχο κε εκπεηξία ζηε δηάγλσζε θαη ζεξαπεία ηεο ξεπκαηνεηδνχο αξζξίηηδαο. ηνπο αζζελείο πξέπεη λα δνζεί ε εηδηθή θάξηα πξνεηδνπνίεζεο γηα ηνλ αζζελή. Γνζνινγία Η ζπληζηψκελε δφζε έλαξμεο ηνπ Cimzia γηα ελήιηθεο αζζελείο κε ξεπκαηνεηδή αξζξίηηδα είλαη 400mg (σο 2 ελέζεηο ησλ 200 mg ε θάζε κία ηελ ίδηα εκέξα) ηηο εβδνκάδεο 0, 2 θαη 4 θαη ζηε ζπλέρεηα αθνινπζεί δφζε ζπληήξεζεο 200mg θάζε 2 εβδνκάδεο. Η ρνξήγεζε ΜΣΥ πξέπεη λα ζπλερίδεηαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο κε ην Cimzia, φπνηε αξκφδεη. χκθσλα κε ηα δηαζέζηκα δεδνκέλα, ε θιηληθή αληαπφθξηζε επηηπγράλεηαη ζπλήζσο εληφο 12 εβδνκάδσλ ζεξαπείαο. Η ζπλέρηζε ηεο ζεξαπείαο πξέπεη λα επαλεμεηαζζεί πξνζεθηηθά ζε αζζελείο πνπ δελ παξνπζηάδνπλ ελδείμεηο ζεξαπεπηηθήο σθέιεηαο εληφο ησλ πξψησλ 12 εβδνκάδσλ ηεο ζεξαπείαο. Παράλειυη δόζης 2

3 ε φζνπο αζζελείο παξαιείπνπλ κηα δφζε πξέπεη λα ζπζηαζεί λα ρνξεγήζνπλ ηελ επφκελε έλεζε ηνπ Cimzia κφιηο ην ζπκεζνχλ θαη λα ζπλερίζνπλ ηηο επφκελεο δφζεηο θάζε 2 εβδνκάδεο ζχκθσλα κε ηηο αξρηθέο νδεγίεο. Παιδιαηρικός πληθσζμός (<18 εηών) Η αζθάιεηα θαη απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ Cimzia δελ έρνπλ ηεθκεξησζεί ζε παηδηά θαη εθήβνπο θάησ ησλ 18 εηψλ. Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα δεδνκέλα. Ηιηθησκέλνη ( 65 εηών) Γελ απαηηείηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο. Γελ παξαηεξήζεθε επίδξαζε ηεο ειηθίαο ζε πιεζπζκηαθή θαξκαθνθηλεηηθή ζην ζχλνιν ησλ αζζελψλ (βιέπε παξάγξαθν 5.2). Νεθρική και ηπαηική δσζλειηοσργία Σν Cimzia δελ έρεη κειεηεζεί ζε απηνχο ηνπο πιεζπζκνχο αζζελψλ. Γελ κπνξνχλ λα γίλνπλ ζπζηάζεηο γηα ηε δνζνινγία (βιέπε παξάγξαθν 5.2). Σξφπνο ρνξήγεζεο Σν ζπλνιηθφ πεξηερφκελν (1 ml) ηεο πξνγεκηζκέλεο ζχξηγγαο πξέπεη λα ρνξεγείηαη σο ππνδφξηα έλεζε κφλν. Καηάιιεια ζεκεία γηα ηε ρνξήγεζε ηεο έλεζεο πεξηιακβάλνπλ ην κεξφ ή ηελ θνηιηαθή ρψξα. Μεηά ηελ θαηάιιειε εθπαίδεπζε ζηελ ηερληθή ρνξήγεζεο ηεο έλεζεο, νη αζζελείο κπνξνχλ λα ρνξεγήζνπλ νη ίδηνη ηελ έλεζε ζηνλ εαπηφ ηνπο αλ ν ζεξάπσλ ηαηξφο ηνπο θξίλεη φηη είλαη θαηάιιειν θαη κε ηαηξηθή παξαθνινχζεζε, φπσο απαηηείηαη. 4.3 Αληελδείμεηο Τπεξεπαηζζεζία ζηε δξαζηηθή νπζία ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα. Δλεξγφο θπκαηίσζε ή άιιεο ζνβαξέο ινηκψμεηο, φπσο ζεςαηκία ή επθαηξηαθέο ινηκψμεηο (βιέπε παξάγξαθν 4.4). Μέηξηα έσο ζνβαξή θαξδηαθή αλεπάξθεηα (θαηεγνξίαο NYHA III/IV) (βιέπε παξάγξαθν 4.4). 4.4 Δηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Λνηκψμεηο Οη αζζελείο πξέπεη λα παξαθνινπζνχληαη ζηελά γηα ζεκεία θαη ζπκπηψκαηα ινηκψμεσλ, ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο θπκαηίσζεο, πξηλ, θαηά ηε δηάξθεηα θαη κεηά απφ ηε ζεξαπεία κε Cimzia. Δπεηδή γηα ηελ απνκάθξπλζε ηνπ Cimzia απφ ηνλ νξγαληζκφ κπνξεί λα απαηηεζνχλ κέρξη 5 κήλεο, ε παξαθνινχζεζε πξέπεη λα ζπλερηζζεί θαζ φιν ην ρξνληθφ απηφ δηάζηεκα (βιέπε παξάγξαθν 4.3). Η ζεξαπεία κε ην Cimzia δελ πξέπεη λα μεθηλά ζε αζζελείο κε θιηληθά ζεκαληηθή ελεξγφ ινίκσμε, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ρξφλησλ ή ηνπηθψλ ινηκψμεσλ, κέρξηο φηνπ ε ινίκσμε ηεζεί ππφ έιεγρν (βιέπε παξάγξαθν 4.3). Αζζελείο νη νπνίνη αλαπηχζζνπλ λέα ινίκσμε, ελψ ππνβάιινληαη ζε ζεξαπεία κε ην Cimzia, πξέπεη λα παξαθνινπζνχληαη ζηελά. Η ρνξήγεζε ηνπ Cimzia πξέπεη λα δηαθφπηεηαη αλ ν αζζελήο αλαπηχμεη λέα ζνβαξή ινίκσμε, κέρξη λα ηεζεί ππφ έιεγρν ε ινίκσμε. Οη ηαηξνί πξέπεη λα είλαη πξνζεθηηθνί φηαλ εμεηάδνπλ ηε ρνξήγεζε ηνπ Cimzia ζε αζζελείο κε ηζηνξηθφ ππνηξνπηάδνπζαο ινίκσμεο ή κε ππνθείκελεο θαηαζηάζεηο, νη νπνίεο κπνξεί λα πξνδηαζέζνπλ ηνπο αζζελείο ζε ινηκψμεηο, ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο ηαπηφρξνλεο ρξήζεο αλνζνθαηαζηαιηηθψλ θαξκάθσλ. Οη αζζελείο κε ξεπκαηνεηδή αξζξίηηδα κπνξεί λα κελ εθδειψζνπλ ηα ραξαθηεξηζηηθά ζπκπηψκαηα ηεο ινίκσμεο, φπσο είλαη ν ππξεηφο, εμαηηίαο ηεο λφζνπ ηνπο θαη ησλ ζπγρνξεγνχκελσλ θαξκαθεπηηθψλ πξντφλησλ. Δπνκέλσο, ν έγθαηξνο εληνπηζκφο νπνηαζδήπνηε ινίκσμεο, ηδηαίηεξα ησλ άηππσλ θιηληθψλ εθδειψζεσλ ζνβαξήο ινίκσμεο, είλαη χςηζηεο ζεκαζίαο γηα λα ειαρηζηνπνηεζνχλ νη θαζπζηεξήζεηο ζηε δηάγλσζε θαη ηελ έλαξμε ζεξαπείαο. 3

4 ε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ Cimzia, έρνπλ αλαθεξζεί ζνβαξέο ινηκψμεηο, ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο ζεςαηκίαο θαη ηεο θπκαηίσζεο (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο θεγρξνεηδνχο, ηεο γεληθεπκέλεο θαη ηεο εμσπλεπκνληθήο λφζνπ) θαη άιισλ επθαηξηαθψλ ινηκψμεσλ (π.ρ. ηζηνπιάζκσζε, ινίκσμε απφ nocardia, ινίκσμε απφ candida). Οξηζκέλα απφ ηα ζπκβάληα απηά ήηαλ ζαλαηεθφξα. Φπκαηίσζε Πξηλ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο κε Cimzia, φινη νη αζζελείο πξέπεη λα αμηνινγεζνχλ γηα ηελ χπαξμε ηφζν ελεξγήο φζν θαη αλελεξγήο (ιαλζάλνπζαο) θπκαηίσζεο. Η αμηνιφγεζε απηή πξέπεη λα πεξηιακβάλεη ιεπηνκεξέο ηαηξηθφ ηζηνξηθφ ηνπ αζζελνχο κε αηνκηθφ ηζηνξηθφ θπκαηίσζεο ή πηζαλή πξνεγνχκελε έθζεζε ζε αζζελείο κε ελεξγφ θπκαηίσζε θαη πξνεγνχκελε θαη/ή ππάξρνπζα ζεξαπεία κε αλνζνθαηαζηαιηηθνχο παξάγνληεο. ε φινπο ηνπο αζζελείο πξέπεη λα δηεμάγνληαη θαηάιιεινη πξνθαηαξθηηθνί έιεγρνη, π.ρ. δεξκαηηθή δνθηκαζία θπκαηίλεο θαη αθηηλνγξαθία ζψξαθνο (κπνξεί λα ππάξρνπλ θαηά ηφπνπο ζπζηάζεηο). πληζηάηαη ε δηεμαγσγή απηψλ ησλ εμεηάζεσλ λα θαηαγξάθεηαη ζηελ εηδηθή θάξηα πξνεηδνπνίεζεο ηνπ αζζελνχο. Τπελζπκίδεηαη ζηνπο ππεχζπλνπο ζπληαγνγξάθεζεο ν θίλδπλνο ςεπδψο αξλεηηθψλ απνηειεζκάησλ ζηε δεξκαηηθή δνθηκαζία θπκαηίλεο, ηδηαίηεξα ζε αζζελείο κε ζνβαξή λφζν ή ζε αλνζνθαηεζηαικέλνπο αζζελείο. Αλ δηαγλσζζεί ελεξγφο θπκαηίσζε πξηλ ηε ζεξαπεία ή θαηά ηε δηάξθεηά ηεο, δελ πξέπεη λα μεθηλήζεη ζεξαπεία κε Cimzia θαη πξέπεη λα δηαθφπηεηαη (βιέπε παξάγξαθν 4.3). Αλ ππάξρεη ππνςία αλελεξγήο (ιαλζάλνπζαο) θπκαηίσζεο, ν αζζελήο πξέπεη λα απεπζχλεηαη ζε ηαηξφ κε εηδίθεπζε ζηε ζεξαπεία ηεο θπκαηίσζεο. ε νπνηαδήπνηε απφ ηηο παξαθάησ πεξηπηψζεηο, πξέπεη λα εμεηαζζεί πξνζεθηηθά ην ηζνδχγην σθέιεηαο / θηλδχλνπ ηεο ζεξαπείαο κε Cimzia. Αλ δηαγλσζζεί ιαλζάλνπζα θπκαηίσζε, πξέπεη λα μεθηλήζεη θαηάιιειε αληηθπκαηηθή ζεξαπεία, πξηλ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο κε ην Cimzia θαη ζχκθσλα κε ηηο ηνπηθέο ζπζηάζεηο. ε αζζελείο κε πξνεγνχκελν ηζηνξηθφ ιαλζάλνπζαο ή ελεξγήο θπκαηίσζεο, ζηνπο νπνίνπο δελ κπνξεί λα επηβεβαησζεί ν θαηάιιεινο θχθινο ζεξαπείαο, θαη ζε αζζελείο κε ζεκαληηθνχο παξάγνληεο θηλδχλνπ γηα θπκαηίσζε, παξά ην αξλεηηθφ ηεζη γηα ιαλζάλνπζα θπκαηίσζε, πξέπεη επίζεο λα εμεηάδεηαη ην ελδερφκελν ρνξήγεζεο αληηθπκαηηθήο ζεξαπείαο πξηλ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο κε Cimzia. Πξηλ ηελ έλαξμε ζεξαπείαο κε Cimzia, αλ ππάξρεη πηζαλφηεηα γηα ιαλζάλνπζα ινίκσμε θπκαηίσζεο πξέπεη λα εμεηαζζεί ην ελδερφκελν δηεμαγσγήο βηνινγηθψλ ειέγρσλ αμηνιφγεζεο ηεο χπαξμεο θπκαηίσζεο, αλεμάξηεηα απφ πξνεγνχκελν εκβνιηαζκφ κε BCG. Οη αζζελείο ζα πξέπεη λα γλσξίδνπλ φηη ζε πεξίπησζε εκθάληζεο ελδείμεσλ/ζπκπησκάησλ πνπ ππνδειψλνπλ θπκαηίσζε (δει. επίκνλνο βήραο, θπζηθή εμάληιεζε/απψιεηα βάξνπο, ρακειφο ππξεηφο, λσζξφηεηα) θαηά ηε δηάξθεηα ή κεηά ηε ζεξαπεία κε Cimzia πξέπεη λα δεηάλε ηε ζπκβνπιή ηαηξνχ. Eπαλελεξγνπνίεζε ηνπ ηνχ ηεο επαηίηηδαο Β (HBV) ε αζζελείο πνπ είλαη ρξφληνη θνξείο ηνπ ηνχ θαη ιακβάλνπλ αληαγσληζηέο ηνπ TNF έρεη αλαθεξζεί επαλελεξγνπνίεζε ηνπ HBV. ε νξηζκέλεο πεξηπηψζεηο, ε επαλελεξγνπνίεζε απηή ππήξμε ζαλαηεθφξνο. Καζψο ε ινίκσμε απφ ηνλ ηφ HBV έρεη επίζεο αλαθεξζεί κε ην Cimzia, νη αζζελείο, νη νπνίνη δηαηξέρνπλ θίλδπλν γηα ινίκσμε κε HBV, ζα πξέπεη λα αμηνινγνχληαη γηα πξνεγνχκελεο ελδείμεηο ινίκσμεο κε HBV, πξηλ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο κε Cimzia. Γελ ππάξρνπλ αξθεηά δεδνκέλα ζρεηηθά κε ηελ αληηκεηψπηζε αζζελψλ, νη νπνίνη είλαη θνξείο ηνπ HBV, θαη ιακβάλνπλ ζεξαπεία κε αληαγσληζηέο ηνπ TNF ζε ζπλδπαζκφ κε αληηηθή ζεξαπεία γηα ηελ πξφιεςε ηεο επαλελεξγνπνίεζεο ηνπ HBV. Οη θνξείο ηνπ HBV πνπ έρνπλ αλάγθε ζεξαπείαο κε αληαγσληζηέο ηνπ TNF πξέπεη λα παξαθνινπζνχληαη ζηελά γηα θιηληθά θαη εξγαζηεξηαθά ζεκεία ελεξγήο ινίκσμεο κε HBV θαζ φιε ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο θαη γηα 5 κήλεο κεηά ηνλ ηεξκαηηζκφ ηεο ζεξαπείαο, ηδηαίηεξα αλ ν αζζελήο ιακβάλεη ηαπηφρξνλα ζεξαπεία κε θνξηηθνζηεξνεηδή. ε αζζελείο νη νπνίνη αλαπηχζζνπλ επαλελεξγνπνίεζε ηνπ HBV, ην Cimzia πξέπεη λα δηαθφπηεηαη θαη λα μεθηλάεη απνηειεζκαηηθή αληηηθή ζεξαπεία κε θαηάιιειε ππνζηεξηθηηθή αγσγή. Η αζθάιεηα ηεο επαλέλαξμεο ηεο ζεξαπείαο κε αληαγσληζηή ηνπ TNF, αθνχ ειεγρζεί ε επαλελεξγνπνίεζε ηνπ HBV, δελ είλαη γλσζηή. Γηα ην ιφγν απηφ, νη ππεχζπλνη ζπληαγνγξάθεζεο πξέπεη λα είλαη 4

5 πξνζεθηηθνί φηαλ εμεηάδνπλ ηελ επαλέλαξμε ηεο ζεξαπείαο κε Cimzia ζηελ πεξίπησζε απηή θαη λα παξαθνινπζνχλ ζηελά ηνπο αζζελείο. Καθνήζεηεο θαη ιεκθνυπεξπιαζηηθέο δηαηαξαρέο Ο πηζαλφο ξφινο ηεο ζεξαπείαο κε αληαγσληζηέο ηνπ TNF ζηελ αλάπηπμε θαθνεζεηψλ δελ είλαη γλσζηφο. Απαηηείηαη πξνζνρή φηαλ εμεηάδεηαη ε ρξήζε ηεο anti-tnf ζεξαπείαο ζε αζζελείο κε ηζηνξηθφ θαθνήζεηαο ή φηαλ εμεηάδεηαη ε ζπλέρηζε ηεο ζεξαπείαο ζε αζζελείο πνπ αλαπηχζζνπλ θαθνήζεηα. χκθσλα κε ηα ησξηλά δεδνκέλα, δελ κπνξεί λα απνθιεηζζεί ν θίλδπλνο αλάπηπμεο ιεκθσκάησλ, ιεπραηκίαο ή άιισλ θαθνεζεηψλ ζε αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε ζεξαπεία κε αληαγσληζηή ηνπ TNF. ε θιηληθέο δνθηκέο κε ην Cimzia θαη άιινπο αληαγσληζηέο ηνπ TNF, ζηνπο αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ αληαγσληζηέο ηνπ TNF έρνπλ αλαθεξζεί πεξηζζφηεξα πεξηζηαηηθά ιεκθψκαηνο θαη άιισλ θαθνεζεηψλ απ φηη ζηνπο αζζελείο ηεο νκάδαο ειέγρνπ, νη νπνίνη έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν (βιέπε παξάγξαθν 4.8). ηε κεηεγθξηηηθή πεξίνδν, έρνπλ αλαθεξζεί πεξηπηψζεηο ιεπραηκίαο ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ζεξαπεία κε αληαγσληζηέο ηνπ TNF. Τπάξρεη απμεκέλνο ππνθείκελνο θίλδπλνο ιεκθψκαηνο θαη ιεπραηκίαο ζε αζζελείο κε ξεπκαηνεηδή αξζξίηηδα κε καθξνρξφληα, ηδηαίηεξα ελεξγή θιεγκνλψδε λφζν, πνπ επηπιέθεη ηελ εθηίκεζε ηνπ θηλδχλνπ. Γελ έρνπλ δηεμαρζεί δνθηκέο, ζηηο νπνίεο λα πεξηιακβάλνληαη αζζελείο κε ηζηνξηθφ θαθνήζεηαο ή κειέηεο φπνπ γίλεηαη ζπλέρηζε ηεο ζεξαπείαο ζε αζζελείο νη νπνίνη αλαπηχζζνπλ θαθνήζεηα, ελψ ιακβάλνπλ ην Cimzia. Παηδηαηξηθέο θαθνήζηεο ηε κεηεγθξηηηθή πεξίνδν έρνπλ αλαθεξζεί θαθνήζηεο, θάπνηεο απφ ηηο νπνίεο ζαλαηεθφξεο, ζε παηδηά, εθήβνπο θαη λένπο ελήιηθεο (ειηθίαο κέρξη 22 εηψλ) πνπ έιαβαλ αληαγσληζηέο ηνπ TNF (έλαξμε ζεξαπείαο 18 εηψλ). Οη κηζέο θαηά πξνζέγγηζε πεξηπηψζεηο ήηαλ ιεκθψκαηα. Οη ππφινηπεο πεξηπηψζεηο αληηπξνζσπεχνπλ κηα πιεζψξα δηαθνξεηηθψλ λενπιαζηψλ θαη ζπκπεξηιακβάλνπλ ζπάληεο λενπιαζίεο ζπλήζσο ζπζρεηηδφκελεο κε αλνζνθαηαζηνιή. Ο θίλδπλνο εκθάληζεο θαθνήζεηαο ζε παηδηά θαη εθήβνπο πνπ ιακβάλνπλ αληαγσληζηέο ηνπ TNF δελ κπνξεί λα απνθιεηζηεί. Υξφληα απνθξαθηηθή πλεπκνλνπάζεηα (ΥΑΠ) ε δηεξεπλεηηθή θιηληθή δνθηκή, φπνπ αμηνινγήζεθε ε ρξήζε ελφο άιινπ αληαγσληζηή ηνπ TNF, ηνπ infliximab, ζε αζζελείο κε κέηξηα έσο ζνβαξή ρξφληα απνθξαθηηθή πλεπκνλνπάζεηα (ΥΑΠ), ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ infliximab παξαηεξήζεθαλ πεξηζζφηεξεο θαθνήζεηεο, θπξίσο ζηνπο πλεχκνλεο ή ηελ θεθαιή θαη ηνλ ηξάρειν, απ φηη ζηνπο αζζελείο ηεο νκάδαο ειέγρνπ. Όινη νη αζζελείο είραλ ηζηνξηθφ έληνλνπ θαπλίζκαηνο. Δπνκέλσο, απαηηείηαη πξνζνρή φηαλ ρξεζηκνπνηείηαη έλαο αληαγσληζηήο ηνπ TNF ζε αζζελείο κε ΥΑΠ, θαζψο θαη ζε αζζελείο κε απμεκέλν θίλδπλν θαθνήζεηαο εμαηηίαο ηνπ έληνλνπ θαπλίζκαηνο. πκθνξεηηθή θαξδηαθή αλεπάξθεηα Σν Cimzia αληελδείθλπηαη ζε κέηξηα ή ζνβαξή θαξδηαθή αλεπάξθεηα (βιέπε παξάγξαθν 4.3). ε κία θιηληθή δνθηκή κε άιινλ αληαγσληζηή ηνπ TNF, παξαηεξήζεθε επηδείλσζε ηεο ζπκθνξεηηθήο θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο θαη αχμεζε ηεο ζλεζηκφηεηαο εμαηηίαο ηεο ζπκθνξεηηθήο θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο. ε αζζελείο κε ξεπκαηνεηδή αξζξίηηδα πνπ ειάκβαλαλ ην Cimzia αλαθέξζεθαλ επίζεο πεξηζηαηηθά ζπκθνξεηηθήο θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο. Σν Cimzia πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη κε πξνζνρή ζε αζζελείο κε ήπηα θαξδηαθή αλεπάξθεηα (θαηεγνξίαο NYHA I/II). Η ζεξαπεία κε ην Cimzia πξέπεη λα δηαθφπηεηαη ζε αζζελείο πνπ παξνπζηάδνπλ λέα ζπκπηψκαηα ζπκθνξεηηθήο θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο ή επηδείλσζή ηνπο. Αηκαηνινγηθέο αληηδξάζεηο Αλαθνξέο παλθπηηαξνπελίαο, ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο απιαζηηθήο αλαηκίαο ζεκεηψζεθαλ ζπάληα κε ηνπο αληαγσληζηέο ηνπ TNF. Οη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζην αηκαηνινγηθφ ζχζηεκα, ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο ηαηξηθά ζεκαληηθήο θπηηαξνπελίαο (π.ρ. ιεπθνπελία, παλθπηηαξνπελία, θαη ζξνκβνπελία) έρνπλ αλαθεξζεί κε ην Cimzia (βιέπε παξάγξαθν 4.8). ε φινπο ηνπο αζζελείο πξέπεη 5

6 λα ζπζηαζεί λα επηζθεθζνχλ ακέζσο ηνλ γηαηξφ αλ αλαπηχμνπλ ζεκεία θαη ζπκπηψκαηα πνπ απνηεινχλ έλδεημε αηκαηνινγηθψλ δπζθξαζηψλ ή ινίκσμεο (π.ρ. επίκνλνο ππξεηφο, κψισπεο, αηκνξξαγία, σρξφηεηα) ελψ ιακβάλνπλ ην Cimzia. Η δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο κε ην Cimzia πξέπεη λα εμεηαζηεί ζε αζζελείο κε επηβεβαησκέλεο ζεκαληηθέο αηκαηνινγηθέο δηαηαξαρέο. Νεπξνινγηθά ζπκβάκαηα Η ρξήζε ησλ αληαγσληζηψλ ηνπ TNF έρεη ζπζρεηηζηεί κε ζπάληα πεξηζηαηηθά λέαο εθδήισζεο ή παξφμπλζεο ησλ θιηληθψλ ζπκπησκάησλ θαη/ή αθηηλνγξαθηθψλ ελδείμεσλ απνκπειηλσηηθήο λφζνπ, ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο ζθιήξπλζεο θαηά πιάθαο. ε αζζελείο κε πξνυπάξρνπζεο απνκπειηλσηηθέο δηαηαξαρέο ή κε πξφζθαηε εθδήισζε απηψλ, νη σθέιεηεο θαη νη θίλδπλνη ηεο ζεξαπείαο κε αληαγσληζηέο ηνπ TNF πξέπεη λα εμεηαζζνχλ πξνζεθηηθά πξηλ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο κε Cimzia. ε αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε ζεξαπεία κε ην Cimzia έρνπλ αλαθεξζεί ζπάληα πεξηζηαηηθά λεπξνινγηθψλ δηαηαξαρψλ, φπσο ζπαζκνί, λεπξίηηδα θαη πεξηθεξηθή λεπξνπάζεηα. Τπεξεπαηζζεζία Μεηά ηε ρνξήγεζε ηνπ Cimzia ζε αζζελείο ζε δνθηκέο έρνπλ αλαθεξζεί ζπάληα ζνβαξέο αληηδξάζεηο ππεξεπαηζζεζίαο. Αλ παξαηεξεζνχλ ζνβαξέο αληηδξάζεηο, πξέπεη λα δηαθνπεί ακέζσο ε ρνξήγεζε ηνπ Cimzia θαη λα μεθηλήζεη θαηάιιειε ζεξαπεία. Τπάξρνπλ πεξηνξηζκέλα δεδνκέλα ζρεηηθά κε ηε ρξήζε ηνπ Cimzia ζε αζζελείο πνπ έρνπλ παξνπζηάζεη ζνβαξή αληίδξαζε ππεξεπαηζζεζίαο κε έλαλ άιιν αληαγσληζηή ηνπ TNF. ε απηνχο ηνπο αζζελείο απαηηείηαη πξνζνρή. Αλνζνθαηαζηνιή Γεδνκέλνπ φηη ν παξάγνληαο λέθξσζεο ηνπ φγθνπ (TNF) κεζνιαβεί ζηε θιεγκνλή θαη ξπζκίδεη ηελ θπηηαξηθή αλνζναπάληεζε, ππάξρεη ε πηζαλφηεηα νη αληαγσληζηέο ηνπ TNF, ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηνπ Cimzia, λα πξνθαιέζνπλ αλνζνθαηαζηνιή, επεξεάδνληαο ηελ άκπλα ηνπ μεληζηή έλαληη ινηκψμεσλ θαη θαθνεζεηψλ. Απηναλνζία Η ζεξαπεία κε ην Cimzia κπνξεί λα νδεγήζεη ζε ζρεκαηηζκφ αληηππξεληθψλ αληηζσκάησλ (ΑΝΑ) θαη, φρη ζπρλά ζηελ αλάπηπμε ζπλδξφκνπ πξνζνκνηάδνληνο κε ιχθν (βιέπε παξάγξαθν 4.8). Η επίπησζε ηεο καθξνρξφληαο ζεξαπείαο κε Cimzia ζηελ αλάπηπμε ησλ απηνάλνζσλ λνζεκάησλ δελ είλαη γλσζηή. Αλ έλαο αζζελήο αλαπηχμεη ζπκπηψκαηα πνπ απνηεινχλ έλδεημε ζπλδξφκνπ πξνζνκνηάδνληνο κε ιχθν κεηά ηε ζεξαπεία κε Cimzia, ε ζεξαπεία πξέπεη λα δηαθνπεί. Η ρνξήγεζε ηνπ Cimzia δελ έρεη κειεηεζεί εηδηθά ζε πιεζπζκφ αζζελψλ κε εξπζπκαηψδε ιχθν (βιέπε παξάγξαθν 4.8). Δκβνιηαζκνί Γελ ππάξρνπλ δεδνκέλα ζρεηηθά κε ηελ αληαπφθξηζε ζε εκβνιηαζκνχο ή ζε κεηάδνζε ηεο ινίκσμεο απφ εκβφιηα κε δψληεο κηθξννξγαληζκνχο ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ Cimzia. Σα εκβφιηα κε δψληεο κηθξννξγαληζκνχο ή απελεξγνπνηεκέλα εκβφιηα δελ πξέπεη λα ρνξεγνχληαη ηαπηφρξνλα κε ην Cimzia. πγρνξήγεζε κε άιια βηνινγηθνχο παξάγνληεο ε θιηληθέο δνθηκέο κε ηαπηφρξνλε ρξήζε anakinra (ελφο αληαγσληζηή ηεο ηληεξιεπθίλεο-1) ή abatacept (ελφο CD28 ξπζκηζηή) θαη ελφο άιινπ αληαγσληζηή ηνπ TNF, ηνπ etanercept, παξαηεξήζεθαλ ζνβαξέο ινηκψμεηο θαη νπδεηεξνπελία, ρσξίο επηπιένλ σθέιεηα, ζε ζχγθξηζε κε ηε κνλνζεξαπεία κε ηνλ αληαγσληζηή ηνπ TNF. Λφγσ ηεο θχζεο ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ πνπ παξαηεξνχληαη ζε ζπλδπαζκφ κε ηε ζεξαπεία κε άιινλ αληαγσληζηή ηνπ TNF θαη είηε ην abatacept είηε ην anakinra, παξφκνηεο ηνμηθφηεηεο κπνξεί επίζεο λα πξνθχςνπλ απφ ην ζπλδπαζκφ ηνπ anakinra ή ηνπ abatacept θαη άιισλ TNF-αληαγσληζηψλ. Δπνκέλσο, ε ρξήζε ηνπ Cimzia ζε ζπλδπαζκφ κε ην anakinra ή ην abatacept δελ ζπληζηάηαη (βιέπε παξάγξαθν 4.5). Υεηξνπξγηθή επέκβαζε 6

7 Τπάξρεη πεξηνξηζκέλε εκπεηξία γηα ηελ αζθάιεηα κε ηηο ρεηξνπξγηθέο επεκβάζεηο ζε αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε ζεξαπεία κε ην Cimzia. Ο ρξφλνο εκίζεηαο δσήο ηνπ certolizumab pegol, πνπ είλαη 14 εκέξεο, πξέπεη λα ιεθζεί ππφςε αλ πξνγξακκαηίδεηαη λα δηεμαρζεί ρεηξνπξγηθή επέκβαζε, Αλ ζε έλαλ αζζελή απαηηεζεί ρεηξνπξγηθή επέκβαζε ελψ ιακβάλεη ζεξαπεία κε Cimzia, πξέπεη λα ππάξρεη πξνζεθηηθή παξαθνινχζεζε γηα εθδήισζε ινηκψμεσλ θαη λα ιεθζνχλ ηα θαηάιιεια κέηξα. Πξνζδηνξηζκφο ρξφλνπ ελεξγνπνηεκέλεο κεξηθήο ζξνκβνπιαζηίλεο (aptt) ε αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε ζεξαπεία κε ην Cimzia, έρεη παξαηεξεζεί ζηξέβισζε ησλ απνηειεζκάησλ νξηζκέλσλ πξνζδηνξηζκψλ πεθηηθφηεηαο. Σν Cimzia κπνξεί λα πξνθαιέζεη ςεπδψο απμεκέλα απνηειέζκαηα ζηνλ πξνζδηνξηζκφ aptt ζε αζζελείο κε δηαηαξαρέο πεθηηθφηεηαο. Η επίδξαζε απηή έρεη παξαηεξεζεί ζηε δνθηκαζία PTT-Lupus Anticoagulant (LA) θαη ζηελ δνθηκαζία Standard Target Activated Partial Thromboplastin time (STA-PTT), δνθηκαζίεο Automate απφ ηελ Diagnostica Stago, θαη HemosIL APTT-SP liquid θαη HemosIL δνθηκαζίεο ιπνθηινπνηεκέλνπ ππξηηίνπ ηεο Instrumentation Laboratories. Δλδερνκέλσο λα επεξεαζζνχλ θαη ηα απνηειέζκαηα άιισλ πξνζδηνξηζκψλ aptt. Γελ ππάξρεη απφδεημε φηη ε ζεξαπεία κε ην Cimzia έρεη επίδξαζε ζηελ πεθηηθφηεηα in vivo. Αθνχ νη αζζελείο ιάβνπλ Cimzia, απαηηείηαη ηδηαίηεξε πξνζνρή ζηελ εξκελεία ησλ κε θπζηνινγηθψλ απνηειεζκάησλ πεθηηθφηεηαο. Γελ έρεη παξαηεξεζεί κεηαβνιή ησλ απνηειεζκάησλ πξνζδηνξηζκψλ ηνπ ρξφλνπ ζξνκβίλεο (TT) θαη ηνπ ρξφλνπ πξνζξνκβίλεο (PT). Ηιηθησκέλνη ε θιηληθέο δνθηκέο, παξαηεξήζεθε θαηλνκεληθά πςειφηεξε ζπρλφηεηα εκθάληζεο ινηκψμεσλ ζηνπο αζζελείο ειηθίαο 65 εηψλ, ζε ζχγθξηζε κε ηα λεαξφηεξεο ειηθίαο άηνκα, αλ θαη ε εκπεηξία είλαη πεξηνξηζκέλε. Απαηηείηαη πξνζνρή θαηά ηελ αληηκεηψπηζε ειηθησκέλσλ θαη ηδηαίηεξε πξνζνρή φζνλ αθνξά ηελ εθδήισζε ινηκψμεσλ. 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο Η ζπγρνξήγεζε ζεξαπείαο κε κεζνηξεμάηε, θνξηηθνζηεξνεηδή, κε ζηεξνεηδή αληηθιεγκνλψδε θάξκαθα (ΜΑΦ) θαη αλαιγεηηθά, δελ είρε θακία επίδξαζε ζηε θαξκαθνθηλεηηθή ηνπ certolizumab pegol κε βάζε ηελ αλάιπζε θαξκαθνθηλεηηθήο πιεζπζκνχ. Ο ζπλδπαζκφο ηνπ Cimzia κε anakinra ή abatacept δελ ζπληζηάηαη (βιέπε παξάγξαθν 4.4). Η ζπγρνξήγεζε ηνπ Cimzia κε ηε κεζνηξεμάηε δελ είρε ζεκαληηθή επίδξαζε ζηε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο κεζνηξεμάηεο. ε ζχγθξηζε κεηαμχ κειεηψλ, ε θαξκαθνθηλεηηθή ηνπ certolizumab pegol θάλεθε πσο ήηαλ παξφκνηα κε εθείλε πνπ παξαηεξήζεθε ζην παξειζφλ ζε πγηή άηνκα. 4.6 Γνληκόηεηα, θύεζε θαη γαινπρία Γχλαίθεο ζε αλαπαξαγσγηθή ειηθία Γπλαίθεο ζε αλαπαξαγσγηθή ειηθία πξέπεη λα ρξεζηκνπνηνχλ επαξθή κέηξα αληηζχιιεςεο ψζηε λα απνθχγνπλ ηελ εγθπκνζχλε θαη λα εμαθνινπζήζνπλ ηε ρξήζε αληηζπιιεπηηθψλ κέηξσλ επί ηνπιάρηζηνλ 5 κήλεο κεηά ηελ ηειεπηαία ρνξήγεζε ηνπ Cimzia. Κχεζε Γελ ππάξρνπλ επαξθή ζηνηρεία απφ ηε ρξήζε ηνπ Cimzia ζε έγθπεο γπλαίθεο. Μειέηεο ζε δψα κε αληη-tnf-α ηξσθηηθνχ, δελ θαηέδεημαλ δηαηαξαρή ηεο γνληκφηεηαο ή βιάβε ζην έκβξπν. Δληνχηνηο, απηά δελ είλαη επαξθή φζνλ αθνξά ηελ ηνμηθφηεηα ηεο αλαπαξαγσγηθήο ηθαλφηεηαο ζηνλ άλζξσπν (βιέπε παξάγξαθν 5.3). Όηαλ ην Cimzia ρνξεγείηαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζχλεο, κπνξεί λα επεξεάζεη ηηο θπζηνινγηθέο αλνζναπαληήζεηο ηνπ λενγέλλεηνπ, ιφγσ ηεο αλαζηνιήο ηνπ TNFα. Γηα ηνλ ιφγν απηφλ, ην Cimzia δελ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη θαηά ηελ εγθπκνζχλε. Θειαζκφο 7

8 Οη πιεξνθνξίεο γηα ηελ απέθθξηζε ηνπ certolizumab pegol ζην αλζξψπηλν κεηξηθφ γάια ή ζην κεηξηθφ γάια δψσλ είλαη αλεπαξθείο. Γεδνκέλνπ φηη νη αλνζνζθαηξίλεο απεθθξίλνληαη ζην αλζξψπηλν κεηξηθφ γάια, δελ κπνξεί λα απνθιεηζζεί ν θίλδπλνο γηα ην παηδί πνπ ζειάδεη. Η απφθαζε γηα ην εάλ ζα ζπλερηζηεί/δηαθνπεί ν ζειαζκφο ή αλ ζα ζπλερηζηεί/δηαθνπεί ε ζεξαπεία κε ην Cimzia πξέπεη λα ιεθζεί ιακβάλνληαο ππφςε ηελ σθέιεηα ηνπ ζειαζκνχ γηα ην παηδί θαη ηελ σθέιεηα ηεο ζεξαπείαο κε ην Cimzia γηα ηε γπλαίθα. Γνληκφηεηα Έρνπλ παξαηεξεζεί επηδξάζεηο ζηηο κεηξήζεηο θηλεηηθφηεηαο ηνπ ζπέξκαηνο θαη ηάζε γηα κεησκέλν αξηζκφ ζπεξκαηνδσαξίσλ ζηα αξζεληθά ηξσθηηθά ρσξίο εκθαλή επίπησζε ζηε γνληκφηεηα (βιέπε παξάγξαθν 5.3). Η θιηληθή ζεκαζία ηνπ επξήκαηνο απηνχ δελ είλαη γλσζηή. 4.7 Δπηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ Σν Cimzia κπνξεί λα επεξεάζεη ζε κηθξφ βαζκφ ηελ ηθαλφηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνχ κεραλψλ. Μεηά ηε ρνξήγεζε ηνπ Cimzia κπνξεί λα παξαηεξεζεί δάιε (ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηιίγγνπ, νπηηθήο δηαηαξαρήο θαη θφπσζεο) (βιέπε παξάγξαθν 4.8). 4.8 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο Σν Cimzia έρεη κειεηεζεί ζε αζζελείο κε ξεπκαηνεηδή αξζξίηηδα ζε ειεγρφκελεο θαη αλνηθηέο δνθηκέο δηάξθεηαο κέρξη 57 κελψλ. Σα δεδνκέλα ζηνλ Πίλαθα 1 ζηεξίδνληαη θπξίσο ζε θεληξηθέο ειεγρφκελεο κειέηεο κε ζπκκεηνρή αζζελψλ, πνπ έιαβαλ ην Cimzia θαη 647 πνπ έιαβαλ ην εηθνληθφ θάξκαθν θαηά ην δηάζηεκα ηεο πεξηφδνπ ειέγρνπ. ηηο ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θάξκαθν κειέηεο, νη αζζελείο, πνπ ειάκβαλαλ Cimzia εθηέζεθαλ ζην θάξκαθν πεξίπνπ 4 θνξέο πεξηζζφηεξν ζε ζχγθξηζε κε ηα άηνκα ηεο νκάδαο ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ. Η δηαθνξά απηή ζηελ έθζεζε νθείιεηαη θπξίσο ζην φηη νη αζζελείο, πνπ ιακβάλνπλ εηθνληθφ θάξκαθν είλαη πηζαλφηεξν λα απνζπξζνχλ πξφσξα. Δπίζεο, ζηηο κειέηεο RA-I θαη RA-II ππήξρε ππνρξεσηηθή απφζπξζε ησλ αζζελψλ πνπ δελ αληαπνθξίζεθαλ ζηελ ζεξαπεία ηελ Δβδνκάδα 16, θαη νη πεξηζζφηεξνη απφ απηνχο ειάκβαλαλ εηθνληθφ θάξκαθν. Σν πνζνζηφ ησλ αζζελψλ, πνπ δηέθνςαλ ηε ζεξαπεία εμαηηίαο αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ θαηά ηε δηάξθεηα ειεγρφκελσλ δνθηκψλ ήηαλ 5% γηα ηνπο αζζελείο πνπ ειάκβαλαλ Cimzia θαη 2.5% γηα ηνπο αζζελείο πνπ ειάκβαλαλ εηθνληθφ θάξκαθν. Οη αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο πνπ εκθαλίζζεθαλ ζπρλφηεξα αλήθαλ ζηηο εμήο θαηεγνξίεο ζπζηήκαηνο νξγάλσλ: Λνηκψμεηο θαη παξαζηηψζεηο, πνπ αλαθέξζεθαλ ζην 15.5% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ Cimzia θαη ζην 7.6% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν, θαη Γεληθέο δηαηαξαρέο θαη θαηαζηάζεηο ηεο νδνχ ρνξήγεζεο, πνπ αλαθέξζεθαλ ζην 10.0% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ Cimzia θαη ζην 9.7% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν. Οη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο πνπ αλαθέξζεθαλ ζε θιηληθέο δνθηκέο γηα ηε ξεπκαηνεηδή αξζξίηηδα θαη κεηεγθξηηηθά γηα ηηο νπνίεο ππάξρεη ηνπιάρηζηνλ ε πηζαλφηεηα λα ζρεηίδνληαη κε ην Cimzia παξαηίζεληαη ζηνλ Πίλαθα 1, παξαθάησ, αλάινγα κε ηε ζπρλφηεηα θαη ηελ θαηεγνξία ζπζηήκαηνο νξγάλσλ. Οη θαηεγνξίεο ζπρλφηεηαο νξίδνληαη σο εμήο: Πνιχ ζπρλέο ( 1/10), πρλέο ( 1/100 έσο < 1/10), ( 1/1000 έσο <1/100), πάληεο ( 1/ έσο <1/1000), Πνιχ ζπάληεο (< 1/10.000), κε γλσζηέο (δελ κπνξεί λα εθηηκεζεί ε ζπρλφηεηα κε βάζε ηα δηαζέζηκα δεδνκέλα) Δληφο θάζε θαηεγνξίαο ζπρλφηεηαο εκθάληζεο, νη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο παξαηίζεληαη θαηά θζίλνπζα ζεηξά ζνβαξφηεηαο. Πίλαθαο 1: Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο ζε θιηληθέο δνθηκέο θαη κεηεγθξηηηθά Καηεγνξία πζηήκαηνο Οξγάλσλ πρλφηεηα Αλεπηζχκεηεο Δλέξγεηεο 8

9 Καηεγνξία πζηήκαηνο Οξγάλσλ Λνηκψμεηο θαη παξαζηηψζεηο Νενπιάζκαηα θαινήζε, θαθνήζε θαη κε θαζνξηζκέλα (πεξηιακβάλνληαη θχζηεηο θαη πνιχπνδεο) πρλφηεηα πρλέο πάληεο Αλεπηζχκεηεο Δλέξγεηεο βαθηεξηαθέο ινηκψμεηο (ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ απνζηήκαηνο), ηνγελείο ινηκψμεηο (ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηνπ έξπεηα, ηνπ ηνχ ηνπ ζειψκαηνο θαη ηεο γξίπεο) ζεςαηκία (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο πνιπνξγαληθήο αλεπάξθεηαο, ζεπηηθήο θαηαπιεμίαο), θπκαηίσζε, κπθεηηαζηθέο ινηκψμεηο (ζπκπεξηιακβάλεη επθαηξηαθέο) θαθνήζεηεο αηκνπνηεηηθνχ θαη ιεκθηθνχ ζπζηήκαηνο (ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ιεκθψκαηνο θαη ιεπραηκίαο), ζπκπαγείο φγθνη, θαξθίλνη ηνπ δέξκαηνο εθηφο κειαλψκαηνο, πξνθαξθηληθέο βιάβεο (ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ηεο ζηνκαηηθήο ιεπθνπιαθίαο, ηνπ κειαλνθπηηαξηθνχ ζπίινπ), θαινήζεηο φγθνη θαη θχζηεηο (ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηνπ ζειψκαηνο ηνπ δέξκαηνο). φγθνη ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζπζηήκαηνο, κειάλσκα Γηαηαξαρέο ηνπ αηκνπνηεηηθνχ θαη ηνπ ιεκθηθνχ ζπζηήκαηνο Γηαηαξαρέο ηνπ αλνζνπνηεηηθνχ ζπζηήκαηνο Γηαηαξαρέο ηνπ ελδνθξηληθνχ ζπζηήκαηνο Γηαηαξαρέο ηνπ κεηαβνιηζκνχ θαη ηεο ζξέςεο πρλέο πάληεο εσζηλνθηιηθέο δηαηαξαρέο, ιεπθνπελία (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο νπδεηεξνπελίαο, ιεκθνπελίαο) αλαηκία, ιεκθαδελνπάζεηα, ζξνκβνπελία, ζξνκβνθπηηάξσζε παλθπηηαξνπελία, ζπιελνκεγαιία, εξπζξνθπηηάξσζε, κε θπζηνινγηθή κνξθνινγία ιεπθψλ αηκνζθαηξίσλ αγγεηίηηδεο, εξπζεκαηψδεο ιχθνο, ππεξεπαηζζεζία ζηα θάξκαθα (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο αλαθπιαθηηθήο θαηαπιεμίαο), αιιεξγηθέο δηαηαξαρέο, ζεηηθά απηναληηζψκαηα πάληεο αγγεηνλεπξσηηθφ νίδεκα, ζαξθνείδσζε, νξνλνζία,, ππνδεξκαηίηηδα (ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηνπ νδψδνπο εξπζήκαηνο) πάληεο δηαηαξαρέο ηνπ ζπξενεηδνχο ειεθηξνιπηηθέο δηαηαξαρέο, δπζιηπηδαηκία, δηαηαξαρέο ηεο φξεμεο, αιιαγή ηνπ ζσκαηηθνχ βάξνπο πάληεο αηκνζηδήξσζε Φπρηαηξηθέο δηαηαξαρέο άγρνο θαη δηαηαξαρέο ηεο δηάζεζεο (ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ησλ ζρεηηδφκελσλ ζπκπησκάησλ) πάληεο απφπεηξα απηνθηνλίαο, παξαιήξεκα, επεξεαζκέλε δηαλνεηηθή θαηάζηαζε Γηαηαξαρέο ηνπ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο πρλέο θεθαιαιγίεο (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο εκηθξαλίαο), δηαηαξαρέο αηζζεηηθφηεηαο πεξηθεξηθέο λεπξνπάζεηεο, δάιε, ηξφκνο πάληεο ζπαζκφο, θιεγκνλή θξαληαθνχ λεχξνπ, κε θπζηνινγηθφο ζπληνληζκφο ή ηζνξξνπία Όρη γλσζηφ ζθιήξπλζε θαηά πιάθαο*, ζχλδξνκν Guillain-Barré* Οθζαικηθέο δηαηαξαρέο νπηηθή δηαηαξαρή (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο κεησκέλεο φξαζεο) θιεγκνλή ησλ νθζαικψλ θαη ησλ βιεθάξσλ, δηαηαξαρή δαθξχξξνηαο Γηαηαξαρέο ηνπ σηφο θαη ηνπ ιαβπξίλζνπ πάληεο ίιηγγνο εκβνέο 9

10 Καηεγνξία πζηήκαηνο πρλφηεηα Αλεπηζχκεηεο Δλέξγεηεο Οξγάλσλ Καξδηαθέο δηαηαξαρέο θαξδηνκπνπάζεηα (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο), ηζραηκηθέο δηαηαξαρέο ησλ ζηεθαληαίσλ αξηεξηψλ, αξξπζκίεο (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο θνιπηθήο καξκαξπγήο), αίζζεκα παικψλ πάληεο πεξηθαξδίηηδα, θνιπνθνηιηαθφο απνθιεηζκφο Αγγεηαθέο δηαηαξαρέο πρλέο ππέξηαζε αηκνξξαγία (ζε νπνηαδήπνηε πεξηνρή), ππεξπεθηηθφηεηα (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο ζξνκβνθιεβίηηδαο, πλεπκνληθήο εκβνιήο), ζπγθνπή, νίδεκα (ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηνπ πεξηθεξηθνχ, ηνπ πξνζψπνπ), εθρπκψζεηο (ζπκπεξηιακβάλνληαη αηκάησκα, πεηέρεηεο) πάληεο αγγεηνεγθεθαιηθφ επεηζφδην, αξηεξηνζθιήξπλζε, θαηλφκελν Raynaud, δηθηπσηή πειιίσζε, ηειαγγεηεθηαζία Γηαηαξαρέο ηνπ αλαπλεπζηηθνχ ζπζηήκαηνο, ηνπ ζψξαθα Με πρλέο άζζκα θαη ζρεηηθά ζπκπηψκαηα, ππεδσθνηηθή ζπιινγή θαη ζπκπηψκαηα, ζπκθφξεζε ηνπ αλαπλεπζηηθνχ θαη θιεγκνλή, βήραο θαη ηνπ κεζνζσξαθίνπ πάληεο δηάκεζε πλεπκνλνπάζεηα, πλεπκνλίηηδα Γηαηαξαρέο ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζπζηήκαηνο Με πρλέο αζθίηεο, εμέιθσζε ηνπ γαζηξεληεξηθνχ θαη δηάηξεζε, θιεγκνλή ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα (ζε νπνηαδήπνηε πεξηνρή), ζηνκαηίηηδα, δπζπεςία, δηάηαζε ηεο θνηιίαο, μεξφηεηα ηνπ ζηνκαηνθάξπγγα Γηαηαξαρέο ηνπ ήπαηνο θαη ησλ ρνιεθφξσλ Γηαηαξαρέο ηνπ δέξκαηνο θαη ηνπ ππνδφξηνπ ηζηνχ Γηαηαξαρέο ηνπ κπνζθειεηηθνχ ζπζηήκαηνο, ηνπ ζπλδεηηθνχ ηζηνχ θαη ησλ νζηψλ Γηαηαξαρέο ησλ λεθξψλ θαη ησλ νπξνθφξσλ νδψλ Γηαηαξαρέο ηνπ αλαπαξαγσγηθνχ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ καζηνχ πάληεο πρλέο πάληεο πρλέο πάληεο πάληεο πάληεο νδπλνθαγία, ππεξθηλεηηθφηεηα επαηίηηδα (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο αχμεζεο ησλ επαηηθψλ ελδχκσλ) επαηνπάζεηα (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο θίξξσζεο), ρνιφζηαζε, απμεκέλε ρνιεξπζξίλε αίκαηνο ρνινιηζίαζε εμάλζεκα αισπεθία, λενεκθαληδφκελε ή επηδεηλνχκελε ςσξίαζε (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ςσξίαζεο παιακψλ θαη πεικάησλ θαη θιπθηαηλψδνπο ςσξίαζεο) θαη ζρεηηθέο θαηαζηάζεηο, δεξκαηίηηδα θαη έθδεκα, δηαηαξαρή ησλ ηδξσηνπνηψλ αδέλσλ, δεξκαηηθφ έιθνο, θσηνεπαηζζεζία, αθκή, δπζρξσκαηηζκφο δέξκαηνο, μεξνδεξκία, δηαηαξαρέο ησλ νλχρσλ θαη ηεο θνίηεο ηνπ φλπρα απνθνιίδσζε θαη απνιέπηζε δέξκαηνο, θνιηδψδεηο θαηαζηάζεηο, δηαηαξαρή ηεο πθήο ηξηρψκαηνο κπτθέο δηαηαξαρέο, απμεκέλε θξεαηηλνθσζθνθηλάζε αίκαηνο λεθξηθή δπζιεηηνπξγία, αίκα ζηα νχξα, ζπκπηψκαηα ζηελ νπξνδφρν θχζηε λεθξνπάζεηα (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο λεθξίηηδαο) δηαηαξαρέο ηνπ θαηακήληνπ θχθινπ θαη αηκνξξαγηθέο δηαηαξαρέο ηεο κήηξαο (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο ακελφξξνηαο), δηαηαξαρέο ηνπ καζηνχ ζεμνπαιηθή δπζιεηηνπξγία 10

11 Καηεγνξία πζηήκαηνο πρλφηεηα Αλεπηζχκεηεο Δλέξγεηεο Οξγάλσλ Γεληθέο δηαηαξαρέο θαη θαηαζηάζεηο ηεο νδνχ πρλέο ππξεμία, άιγνο (θάζε πεξηνρή), εμαζζέληζε, θλεζκφο (θάζε πεξηνρή), αληηδξάζεηο ηεο ζέζεο έλεζεο ρνξήγεζεο ξίγνο, γξηπψδεο ζπλδξνκή, αιιαγή ηεο αληίιεςεο ζεξκνθξαζίαο, λπθηεξηλνί ηδξψηεο, έμαςε πάληεο ζπξίγγην (νηαζδήπνηε ζέζεο) Έξεπλεο απμεκέλε αιθαιηθή θσζθαηάζε αίκαηνο, παξαηεηακέλνο ρξφλνο πήμεο πάληεο αχμεζε νπξηθνχ νμένο αίκαηνο Καθψζεηο, δειεηεξηάζεηο δεξκαηηθέο βιάβεο, θαζπζηεξεκέλε επνχισζε θαη επηπινθέο ζεξαπεπηηθψλ ρεηξηζκψλ *Οη ελέξγεηεο απηέο έρνπλ ζπζρεηηζζεί κε ηελ θαηεγνξία ησλ αληαγσληζηψλ ηνπ TNF, αιιά ε ζπρλφηεηα εκθάληζήο ηνπο κε ην Cimzia δελ είλαη γλσζηή. Οη αθφινπζεο επηπξφζζεηεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο παξαηεξήζεθαλ φρη ζπρλά κε ην Cimzia ζε άιιεο ελδείμεηο: ζηέλσζε θαη απνθξάμεηο ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα, επηδείλσζε ηεο γεληθήο θπζηθήο θαηάζηαζεο, απηφκαηε απνβνιή θαη αδσνζπεξκία. Λνηκψμεηο Η ζπρλφηεηα ησλ λέσλ ινηκψμεσλ ζε ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θάξκαθν θιηληθέο δνθηκέο ζε αζζελείο κε ξεπκαηνεηδή αξζξίηηδα ήηαλ 0,91 αλά έηνο έθζεζεο αζζελψλ γηα φινπο ηνπο αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε ζεξαπεία κε ην Cimzia θαη 0,72 αλά έηνο έθζεζεο αζζελψλ γηα φινπο ηνπο αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε ζεξαπεία κε ην εηθνληθφ θάξκαθν. Οη ινηκψμεηο ήηαλ θπξίσο ινηκψμεηο ηνπ αλψηεξνπ αλαπλεπζηηθνχ, ινηκψμεηο απφ έξπεηα, νπξνινηκψμεηο θαη ινηκψμεηο ηνπ θαηψηεξνπ αλαπλεπζηηθνχ (βιέπε παξαγξάθνπο 4.3 θαη 4.4). ηηο ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θάξκαθν θιηληθέο δνθηκέο, παξαηεξήζεθαλ πεξηζζφηεξα λέα πεξηζηαηηθά ζνβαξψλ ινηκψμεσλ ζηηο νκάδεο ζεξαπείαο ηνπ Cimzia (0,06 αλά έηνο έθζεζεο αζζελψλ γηα φιεο ηηο δφζεηο), ζε ζχγθξηζε κε ηηο νκάδεο εηθνληθνχ θαξκάθνπ (0,02 αλά έηνο έθζεζεο αζζελνχο). Οη ζνβαξέο ινηκψμεηο πεξηειάκβαλαλ ηε θπκαηίσζε θαη ηηο επηζεηηθέο επθαηξηαθέο ινηκψμεηο, (π.ρ. πλεπκνλία απφ pneumocystis, κπθεηηαζηθή νηζνθαγίηηδα, nocardia θαη επηδείλσζε έξπεηα δσζηήξα). Γελ ππάξρνπλ δεδνκέλα απμεκέλνπ θηλδχλνπ ινηκψμεσλ θαηά ηε ζπλέρηζε ηεο έθζεζεο κε ηελ πάξνδν ηνπ ρξφλνπ (βιέπε παξάγξαθν 4.4). Καθνήζεηεο θαη ιεκθν-ππεξπιαζηηθέο δηαηαξαρέο Με ηελ εμαίξεζε ησλ θαξθίλσλ ηνπ δέξκαηνο εθηφο κειαλψκαηνο, ζηηο θιηληθέο δνθηκέο φπνπ ην Cimzia ρνξεγήζεθε ζε αζζελείο κε ξεπκαηνεηδή αξζξίηηδα, φπνπ ππνβιήζεθαλ ζπλνιηθά ζε ζεξαπεία αζζελείο, αξηζκφο πνπ αληηζηνηρεί ζε έηε έθζεζεο αζζελψλ, παξαηεξήζεθαλ 30 θαθνήζεηεο, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ 3 πεξηζηαηηθψλ ιεκθψκαηνο. Πεξηζηαηηθά ιεκθψκαηνο παξαηεξήζεθαλ ζε ζπρλφηεηα 0,07 αλά 100 έηε έθζεζεο αζζελψλ θαη κειάλσκα ζε ζπρλφηεηα 0,02 αλά 100 έηε έθζεζεο αζζελψλ κε ην Cimzia ζε θιηληθέο δνθηκέο ζε αζζελείο κε ξεπκαηνεηδή αξζξίηηδα (βιέπε παξάγξαθν 4.4). Απηναλνζία Γηα ηα άηνκα ηα νπνία αλέπηπμαλ αξλεηηθνχο ηίηινπο ΑΝΑ θαηά ηελ έλαξμε, ην 16,7% εθείλσλ πνπ ππνβιήζεθαλ ζε ζεξαπεία κε ην Cimzia, αλέπηπμαλ ζεηηθνχο ηίηινπο ΑΝΑ, ζε ζχγθξηζε κε ην 12,0% ησλ αηφκσλ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ. ε άηνκα κε αξλεηηθνχο ηίηινπο anti-dsdna αληηζσκάησλ θαηά ηελ έλαξμε, ην 2.2% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ Cimzia αλέπηπμαλ ζεηηθνχο ηίηινπο anti-dsdna αληηζσκάησλ, ζε ζχγθξηζε κε ην 1.0% ησλ αηφκσλ πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν. Σφζν ζηηο ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θάξκαθν φζν θαη ζηηο αλνηθηέο θιηληθέο δνθηκέο παξαθνινχζεζεο ζε αζζελείο κε ξεπκαηνεηδή αξζξίηηδα, ηα πεξηζηαηηθά ζπλδξφκνπ πξνζνκνηάδνληνο κε εξπζεκαηψδε ιχθν παξαηεξήζεθαλ φρη ζπρλά. Τπήξμαλ ζπάληεο αλαθνξέο άιισλ θαηαζηάζεσλ, ζηηο νπνίεο κεζνιαβεί ην αλνζνπνηεηηθφ. Η αηηηαθή ζπζρέηηζε κε ην Cimzia δελ είλαη γλσζηή. Η επίπησζε ηεο καθξνρξφληαο ζεξαπείαο κε Cimzia ζηελ αλάπηπμε απηνάλνζσλ λνζεκάησλ δελ είλαη γλσζηή. 11

12 Αληηδξάζεηο ηεο ζέζεο έλεζεο ηηο ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θάξκαθν θιηληθέο δνθηκέο ζε αζζελείο κε ξεπκαηνεηδή αξζξίηηδα, ην 6,4% ησλ αζζελψλ πνπ ππνβιήζεθαλ ζε ζεξαπεία κε ην Cimzia αλέπηπμαλ αληηδξάζεηο ηεο ζέζεο έλεζεο (εξχζεκα, θλεζκφο, αηκάησκα, άιγνο, νίδεκα ή κψισπαο), ζε ζχγθξηζε κε ην 6,5% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν. Άιγνο ηεο ζέζεο έλεζεο, παξαηεξήζεθε ζην 1,5% ησλ αζζελψλ, πνπ ππνβιήζεθαλ ζε ζεξαπεία κε ην Cimzia, θαη θαλέλα πεξηζηαηηθφ δελ νδεγήζεθε ζε απφζπξζε. 4.9 Τπεξδνζνινγία Γελ παξαηεξήζεθε πεξηνξηζηηθή ηεο δφζεο ηνμηθφηεηα θαηά ηε δηάξθεηα θιηληθψλ δνθηκψλ. Υνξεγήζεθαλ πνιιαπιέο δφζεηο κέρξη 800 mg ππνδνξίσο θαη 20 mg/kg ελδνθιεβίσο. ε πεξίπησζε ππεξδνζνινγίαο, ζπληζηάηαη νη αζζελείο λα παξαθνινπζνχληαη ζηελά γηα νπνηαδήπνηε αλεπηζχκεηε αληίδξαζε ή ελέξγεηα θαη λα μεθηλήζεη ακέζσο ε θαηάιιειε ζπκπησκαηηθή ζεξαπεία. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΔ ΙΓΙΟΣΗΣΔ 5.1 Φαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο Φαξκαθνζεξαπεπηηθή θαηεγνξία: Αλαζηνιείο ηνπ παξάγνληα λέθξσζεο ηνπ φγθνπ α (TNFα). Κσδηθφο ATC :L04AB05. Μεραληζκφο δξάζεο Σν Cimzia έρεη πςειή ζπγγέλεηα γηα ηνλ αλζξψπηλν TNFα θαη ζπλδέεηαη κε έλαλ ζπληειεζηή απνζχλδεζεο (KD) 90pM. Ο TNFα είλαη κία πνιχ ζεκαληηθή πξνθιεγκνλψδεο θπηηαξνθίλε κε θεληξηθφ ξφιν ζηηο θιεγκνλψδεηο δηεξγαζίεο. Σν Cimzia εμνπδεηεξψλεη επηιεθηηθά ηνλ TNFα (IC 90 4 ng/ml γηα ηελ αλαζηνιή ηνπ αλζξψπηλνπ TNFα ζε in vitro πνζνηηθφ πξνζδηνξηζκφ θπηηαξνηνμηθφηεηαο ηλνζαξθψκαηνο ηξσθηηθψλ L929), αιιά δελ εμνπδεηεξψλεη ηε ιεκθνηνμίλε α (TNF ). Σν Cimzia έρεη απνδεηρζεί φηη εμνπδεηεξψλεη ηνλ δηαιπηφ, ζπλδεφκελν κε ηε κεκβξάλε, αλζξψπηλν TNFα θαηά δνζνεμαξηψκελν ηξφπν. Η επψαζε κνλνθπηηάξσλ κε ην Cimzia νδήγεζε ζε δνζνεμαξηψκελε αλαζηνιή ηνπ επαγφκελνπ απφ ην LPS TNFα θαη παξαγσγή IL-1β ζε αλζξψπηλα κνλνθχηηαξα. Σν Cimzia δελ πεξηέρεη θάπνηα πεξηνρή θιάζκαηνο (Fc), ε νπνία κπνξεί λα θξπζηαιινπνηεζεί θαη πνπ ζπλήζσο παξαηεξείηαη ζην πιήξεο αληίζσκα θαη επνκέλσο δελ ελεξγνπνηεί ην ζπκπιήξσκα ή δελ πξνθαιεί εμαξηψκελε απφ ηα αληηζψκαηα κεζνιαβνχκελε απφ ηα θχηηαξα θπηηαξνηνμηθφηεηα in vitro. Γελ επάγεη απφπησζε in vitro ζηα αλζξψπηλα πεξηθεξηθά παξαγφκελα απφ ην αίκα κνλνθχηηαξα ή ιεκθνθχηηαξα ή απνθνθθίσζε ησλ νπδεηεξνθίισλ. Κιηληθή απνηειεζκαηηθφηεηα Η απνηειεζκαηηθφηεηα θαη ε αζθάιεηα ηνπ Cimzia αμηνινγήζεθαλ ζε 2 ηπραηνπνηεκέλεο, ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θάξκαθν, δηπιά-ηπθιέο, θιηληθέο δνθηκέο ζε αζζελείο ειηθίαο 18 εηψλ κε ελεξγφ ξεπκαηνεηδή αξζξίηηδα (ΡΑ), ζηνπο νπνίνπο έγηλε δηάγλσζε, ζχκθσλα κε ηα θξηηήξηα ηνπ Ακεξηθαληθνχ Κνιεγίνπ Ρεπκαηνινγίαο (ACR), ηελ RA-I (RAPID 1) θαη ηελ RA-II (RAPID 2). Οη αζζελείο είραλ νίδεκα θαη άιγνο ζε 9 αξζξψζεηο ν θαζέλαο θαη είραλ ελεξγφ ΡΑ επί ηνπιάρηζηνλ 6 κήλεο πξηλ ηελ έλαξμε. Σν Cimzia ρνξεγήζεθε ππνδφξηα ζε ζπλδπαζκφ κε απφ ηνπ ζηφκαηνο ΜΣΥ γηα ηνπιάρηζηνλ 6 κήλεο κε ζηαζεξέο δφζεηο ηνπιάρηζηνλ 10 mg ηελ εβδνκάδα επί 2 κήλεο θαη ζηηο δχν θιηληθέο δνθηκέο. Γελ ππάξρεη εκπεηξία απφ ηε ρνξήγεζε ηνπ Cimzia ζε ζπλδπαζκφ κε DMARDs εθηφο ηεο ΜΣΥ. Πίλαθαο: 2. Πεξηγξαθή ηεο θιηληθήο δνθηκήο Αξηζκόο κειέηεο Αξηζκόο Γνζνινγηθό ζρήκα ηόρνη ηεο κειέηεο αζζελώλ RA-I mg (0,2,4 Δθηίκεζε γηα ηελ 12

13 Αξηζκόο κειέηεο Αξηζκόο αζζελώλ Γνζνινγηθό ζρήκα (52 εβδνκάδεο) εβδνκάδεο) κε ΜΣΥ 200mg ή 400mg θάζε 2 εβδνκάδεο κε ΜΣΥ RA-II (24 εβδνκάδεο) mg (0,2,4 εβδνκάδεο) κε ΜΣΥ 200 mg ή 400 mg θάζε 2 εβδνκάδεο κε ΜΣΥ ηόρνη ηεο κειέηεο αληηκεηψπηζε ησλ ζεκείσλ θαη ζπκπησκάησλ θαη αλαζηνιή ηεο δνκηθήο βιάβεο. πλ-θχξηα ηειηθά ζεκεία: ACR 20 ηελ Δβδνκάδα 24 θαη κεηαβνιή απφ ηελ έλαξμε ζηελ mtss ηελ Δβδνκάδα 52 Δθηίκεζε γηα ηελ αληηκεηψπηζε ησλ ζεκείσλ θαη ζπκπησκάησλ θαη αλαζηνιή ηεο δνκηθήο βιάβεο. Κχξην ηειηθφ ζεκείν: ACR 20 ηελ Δβδνκάδα 24. mtss: ηξνπνπνηεκέλε Οιηθή Βαζκνινγία Sharp Ανηαπόκριζη ζηην κλίμακα ACR Σα απνηειέζκαηα ησλ θιηληθψλ δνθηκψλ RA-I θαη RA-II παξαηίζεληαη ζηνλ Πίλαθα 3. ηαηηζηηθά ζεκαληηθά κεγαιχηεξε αληαπφθξηζε ζηελ ACR 20 θαη ζηελ ACR 50 επεηεχρζε απφ ηελ Δβδνκάδα 1 θαη ηελ Δβδνκάδα 2, αληηζηνίρσο, θαη ζηηο δχν θιηληθέο δνθηκέο ζε ζχγθξηζε κε ην εηθνληθφ θάξκαθν. Οη αληαπνθξίζεηο δηαηεξήζεθαλ κέρξη ηηο Δβδνκάδεο 52 (RA-I) θαη 24 (RA-II). Απφ ηνπο 783 αζζελείο, πνπ ηπραηνπνηήζεθαλ αξρηθά γηα λα ιάβνπλ δξαζηηθή ζεξαπεία ζηελ RA-I, 508 νινθιήξσζαλ 52 εβδνκάδεο ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θάξκαθν ζεξαπείαο θαη εηζήρζεζαλ ζηελ αλνηθηή παξάηαζε ηεο κειέηεο. Απφ απηνχο, 427 νινθιήξσζαλ 2 ρξφληα αλνηθηήο παξαθνινχζεζεο θαη επνκέλσο εθηέζεθαλ ζπλνιηθά ζην Cimzia επί 148 εβδνκάδεο ζπλνιηθά. Σν παξαηεξνχκελν επίπεδν αληαπφθξηζεο ACR 20 ζην ζπγθεθξηκέλν ρξνληθφ ζεκείν ήηαλ 91%. Η κείσζε (RA-I) απφ ηελ Έλαξμε ζηελ DAS28 (ESR) επίζεο ήηαλ ζεκαληηθά κεγαιχηεξε (p<0.001) ηελ Δβδνκάδα 52 (RA-I) θαη ηελ Δβδνκάδα 24 (RA-IΙ), ζε ζχγθξηζε κε ην εηθνληθφ θάξκαθν θαη δηαηεξήζεθε έσο 2 έηε ζηελ αλνηθηή παξάηαζε ηεο θιηληθήο δνθηκήο RA-I. 13

14 Πίλαθαο: 3. Αληαπόθξηζε ACR ηηο θιηληθέο δνθηκέο RA-I θαη RA-II Μειέηε RA-I πλδπαζκόο κε κεζνηξεμάηε (24 θαη 52 εβδνκάδεο) Αληαπφθξηζε Δηθνληθφ Φάξκαθν + MTX Cimzia a 200mg + MTX θάζε 2 εβδνκάδεο Μειέηε RA-II πλδπαζκόο κε κεζνηξεμάηε (24 εβδνκάδεο) Δηθνληθφ Φάξκαθν + MTX Cimzia 200 mg + MTX θάζε 2 εβδνκάδεο N=199 N=393 N=127 N=246 ACR 20 Δβδνκάδα 24 14% 59%** 9% 57%** Δβδνκάδα 52 13% 53%** Γ/Δ Γ/Δ ACR 50 Δβδνκάδα 24 8% 37%** 3% 33%** Δβδνκάδα 52 8% 38%** Γ/Δ Γ/Δ ACR 70 Δβδνκάδα 24 3% 21%** 1% 16%* Δβδνκάδα 52 4% 21%** Γ/Δ Γ/Δ Μείδσλ Κιηληθή 1% 13%** Αληαπφθξηζε a Cimzia έλαληη εηθνληθνχ θαξκάθνπ: *p 0.01, ** p<0.001 a. Μείδσλ θιηληθή αληαπφθξηζε νξίδεηαη σο επίηεπμε αληαπφθξηζεο ζηελ ACR 70 ζε θάζε αμηνιφγεζε ζε ζπλερφκελν ρξνληθφ δηάζηεκα 6 κελψλ Οη ηηκέο Wald p αλαθέξνληαη γηα ηε ζχγθξηζε κεηαμχ ησλ ζεξαπεηψλ κε ρξήζε ηεο ινγηζηηθήο απφθιηζεο κε ηνπο παξάγνληεο γηα ηελ ζεξαπεία θαη ηελ πεξηνρή. Η πνζνζηηαία αληαπφθξηζε ζηεξίδεηαη ζηνλ αξηζκφ ησλ αζζελψλ γηα ηνπο νπνίνπο ππάξρνπλ δεδνκέλα (n) ζην ζπγθεθξηκέλν ηειηθφ θαη ρξνληθφ ζεκείν, πνπ κπνξεί λα δηαθέξνπλ απφ ην N Ανηαπόκριζη με βάζη ηα ακηινογραθικά δεδομένα ηελ RA-I, ε δνκηθή αξζξηθή βιάβε αμηνινγήζεθε αθηηλνγξαθηθά θαη εθθξάζηεθε σο κεηαβνιή ζην mtss θαη ηα ζπζηαηηθά ηνπ, ηε βαζκνινγία δηάβξσζεο θαη ζηέλσζεο ηνπ αξζξηθνχ ρψξνπ (joint space narrowing, JSN) ηελ Δβδνκάδα 52, ζε ζχγθξηζε κε ηελ έλαξμε. Οη αζζελείο πνπ έιαβαλ Cimzia παξνπζίαζαλ ζεκαληηθά κεησκέλε εμέιημε ζηνλ αθηηλνγξαθηθφ έιεγρν, ζε ζχγθξηζε κε ηνπο αζζελείο, πνπ έιαβαλ εηθνληθφ θάξκαθν ηελ Δβδνκάδα 24 θαη ηελ Δβδνκάδα 52 (βιέπε Πίλαθα 4). ηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ, ην 52% ησλ αζζελψλ δελ παξνπζίαζαλ εμέιημε ζηνλ αθηηλνγξαθηθφ έιεγρν (mtss 0,0) ηελ Δβδνκάδα 52 ζε ζχγθξηζε κε 69% ζηελ νκάδα ζεξαπείαο Cimzia 200mg. Πίλαθαο :4. Μεηαβνιέο ζηνπο 12 κήλεο ζηε Μειέηε RA-I Δηθνληθό Φάξκαθν Cimzia 200mg + MTX + MTX N=393 N=199 Μέζε Σηκή (SD) Μέζε Σηκή (SD) Cimzia 200mg + MTX Δηθνληθό Φάξκαθν + MTX Μέζε Γηαθνξά mtss Δβδνκάδα (7.8) 0.4 (5.7) -2.4 Βαζκνινγία Γηάβξσζεο Δβδνκάδα (4.3) 0.1 (2.5) -1.4 JSN Βαζκνινγία Δβδνκάδα (5.0) 0.4 (4.2) -1.0 Οη ηηκέο p ήηαλ < 0,001 ηφζν γηα ηε βαζκνινγία mtss θαη ηε βαζκνινγία δηάβξσζεο θαη 0,01 γηα ηε βαζκνινγία JSN. Η ANCOVA αληηζηνηρήζεθε κε ηελ βαζκνινγεκέλε κεηαβνιή απφ ηελ έλαξμε γηα θάζε παξάκεηξν κε ηελ πεξηνρή θαη ηε ζεξαπεία σο παξάγνληεο θαη ηελ βαζκνινγία έλαξμεο σο ζπκκεηαβιεηή. 14

15 Απφ ηνπο 783 αζζελείο, πνπ ηπραηνπνηήζεθαλ αξρηθά γηα λα ιάβνπλ δξαζηηθή ζεξαπεία ζηελ RA-1, 508 νινθιήξσζαλ 52 εβδνκάδεο ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θάξκαθν ζεξαπείαο θαη εηζήρζεζαλ ζηελ αλνηθηή κειέηε επέθηαζεο. Η δηαηεξνχκελε αλαζηνιή ηεο εμέιημεο ηεο δνκηθήο βιάβεο απνδείρζεθε ζε ππνζχλνιν 449 απφ ηνπο αζζελείο απηνχο, νη νπνίνη νινθιήξσζαλ ηνπιάρηζηνλ 2 ρξφληα ζεξαπείαο κε ην Cimzia (RA-I θαη αλνηθηή επέθηαζε ηεο κειέηεο), θαη ππήξραλ δηαζέζηκα δεδνκέλα ζην ρξνληθφ ζεκείν ησλ 2 εηψλ Ανηαπόκριζη όζον αθορά ηη Φσζική Λειηοσργία και ηα ζτεηικά με ηην σγεία αποηελέζμαηα ηηο Μειέηεο RA-I θαη RA-II, νη αζζελείο πνπ ππνβιήζεθαλ ζε ζεξαπεία κε ην Cimzia αλέθεξαλ ζεκαληηθέο βειηηψζεηο ζηε θπζηθή ιεηηνπξγία κε βάζε ηελ αμηνιφγεζε ηνπ Δξσηεκαηνινγίνπ Αμηνιφγεζεο Τγείαο Γείθηεο Αλαπεξίαο (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) θαη ζηελ θφπσζε φπσο αλαθέξεηαη κε βάζε ηελ Κιίκαθα Αμηνιφγεζεο ηεο Κνπψζεσο (Fatigue Assessment Scale, FAS) απφ ηελ Δβδνκάδα 1 κέρξη ην ηέινο ησλ κειεηψλ ζε ζχγθξηζε κε ην εηθνληθφ θάξκαθν. Καη ζηηο δχν θιηληθέο δνθηκέο, νη αζζελείο πνπ ππνβιήζεθαλ ζε ζεξαπεία κε Cimzia αλέθεξαλ ζεκαληηθά κεγαιχηεξεο βειηηψζεηο ζηηο Πεξηιήςεηο ησλ πζηαηηθψλ Φπζηθήο θαη Φπρηθήο Λεηηνπξγηθφηεηαο ηεο SF-36 θαη ζε φιεο ηηο βαζκνινγίεο ηνκέσλ. Οη βειηηψζεηο ζηε θπζηθή ιεηηνπξγία θαη ηελ HRQoL δηαηεξήζεθαλ κέρξη 2 ρξφληα ζηελ αλνηθηή κειέηε παξάηαζεο ηεο RA-I. Οη αζζελείο πνπ ππνβιήζεθαλ ζε ζεξαπεία κε ην Cimzia αλέθεξαλ ζηαηηζηηθά ζεκαληηθέο βειηηψζεηο ζηελ Έξεπλα Παξαγσγηθφηεηαο ζηελ Δξγαζία ζε ζχγθξηζε κε ην εηθνληθφ θάξκαθν. Αλνζνγνληθφηεηα Σν ζπλνιηθφ πνζνζηφ αζζελψλ κε αληηζψκαηα ζην Cimzia, ηα νπνία κπνξνχλ λα αληρλεπζνχλ ζε ηνπιάρηζηνλ 1 πεξίπησζε, ήηαλ 7,7% ζηηο ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θάξκαθν θιηληθέο δνθηκέο Φάζεο ΙΙΙ ζε αζζελείο κε ΡA. Πεξίπνπ ην 1/3 ησλ αζζελψλ κε ζεηηθνχο ηίηινπο αληηζσκάησλ (2,6% ηνπ ζπλνιηθνχ πιεζπζκνχ) είραλ αληηζψκαηα κε εμνπδεηεξσηηθή δξάζε in vitro. Οη αζζελείο πνπ ππνβιήζεθαλ ζε ηαπηφρξνλε ζεξαπεία κε αλνζνθαηαζηαιηηθά (MTX) είραλ ρακειφηεξν πνζνζηφ αλάπηπμεο αληηζσκάησλ απφ ηνπο αζζελείο πνπ δελ έιαβαλ αλνζνθαηαζηαιηηθά θαηά ηελ έλαξμε. Ο ζρεκαηηζκφο αληηζσκάησλ ζπζρεηίζηεθε κε κεησκέλε ζπγθέληξσζε ηνπ θαξκάθνπ ζην πιάζκα θαη ζε νξηζκέλνπο αζζελείο κε κεησκέλε απνηειεζκαηηθφηεηα. Έλα κνληέιν θαξκαθνδπλακηθήο, πνπ ζηεξηδφηαλ ζε δεδνκέλα θιηληθήο δνθηκήο Φάζεο ΙΙΙ πξνβιέπεη φηη πεξίπνπ ην 15% ησλ αζζελψλ αλαπηχζζνπλ αληηζψκαηα ζε 6 κήλεο ιακβάλνληαο ην ζπληζηψκελν δνζνινγηθφ ζρήκα (200 mg θάζε 2 εβδνκάδεο κεηά απφ δφζε θφξηηζεο) ρσξίο ηαπηφρξνλε ζεξαπεία κε ΜΣΥ. Ο αξηζκφο απηφο κεηψλεηαη φζν απμάλνληαη νη δφζεηο ηεο ζπγρνξεγνχκελεο ζεξαπείαο κε ΜΣΥ. Σα δεδνκέλα απηά ζπκθσλνχλ κε ηα δεδνκέλα ησλ παξαηεξήζεσλ. Σα δεδνκέλα αληηζηνηρνχλ ζην πνζνζηφ ησλ αζζελψλ ζηνπο νπνίνπο ηα απνηειέζκαηα ησλ δνθηκαζηψλ ζεσξήζεθαλ ζεηηθά γηα αληηζψκαηα ζην Cimzia ζε ELISA, θαη εμαξηψληαη ηδηαίηεξα απφ ηελ επαηζζεζία θαη εμεηδίθεπζε ηνπ πξνζδηνξηζκνχ. Δπίζεο, ε παξαηεξνχκελε ζπγθέληξσζε αληηζσκάησλ ζε έλαλ πξνζδηνξηζκφ κπνξεί λα επεξεάδεηαη απφ αξθεηνχο παξάγνληεο, ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο επεμεξγαζίαο ηνπο δείγκαηνο, ηνπ ρξφλνπ ζπγθέληξσζεο ησλ δεηγκάησλ, ησλ ζπγρνξεγνχκελσλ θαξκαθεπηηθψλ πξντφλησλ θαη ηελ χπαξμε ππνθείκελεο λφζνπ. Γηα ηνπο ιφγνπο απηνχο, ε ζχγθξηζε ηεο ζπγθέληξσζεο αληηζσκάησλ ζην Cimzia κε ηε ζπγθέληξσζε αληηζσκάησλ ζε άιινπο αληαγσληζηέο ηνπ TNF δελ είλαη θαηάιιειε. 5.2 Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο Οη ζπγθεληξψζεηο ηνπ certolizumab pegol ζην πιάζκα ήηαλ γεληθά αλάινγεο ηεο δφζεο. Η θαξκαθνθηλεηηθή πνπ παξαηεξήζεθε ζε αζζελείο κε ξεπκαηνεηδή αξζξίηηδα, ζπκθσλνχζε κε εθείλε ησλ πγηψλ αηφκσλ. Απνξξφθεζε Μεηά απφ ππνδφξηα ρνξήγεζε, νη κέγηζηεο ζπγθεληξψζεηο ηνπ certolizumab pegol ζην πιάζκα επηηεχρζεθαλ κεηαμχ 54 θαη 171 σξψλ κεηά ηελ έλεζε. Σν certolizumab pegol έρεη βηνδηαζεζηκφηεηα (F) πεξίπνπ 80% (εχξνο 76% έσο 88%) κεηά απφ ππνδφξηα ρνξήγεζε ζε ζχγθξηζε κε ηελ ελδνθιέβηα ρνξήγεζε. 15

16 Καηαλνκή Ο θαηλφκελνο φγθνο θαηαλνκήο (V/F) εθηηκήζεθε φηη ήηαλ 8,01 l ζε αλάιπζε θαξκαθνθηλεηηθήο πιεζπζκνχ αζζελψλ κε ξεπκαηνεηδή αξζξίηηδα. Βηνκεηαηξνπή θαη απνβνιή Η πεγγπιίσζε, ε νκνηνπνιηθή ζχλδεζε πνιπκεξψλ PEG ζε πεπηίδηα, θαζπζηεξεί ηελ απνκάθξπλζε ησλ κνξίσλ απηψλ απφ ηελ θπθινθνξία κε δηάθνξνπο κεραληζκνχο, φπσο είλαη ε κεησκέλε λεθξηθή θάζαξζε, ε κεησκέλε πξσηεφιπζε θαη ε κεησκέλε αλνζνγνληθφηεηα. Καηά παξφκνην ηξφπν, ην certolizumab pegol είλαη έλα θιάζκα αληηζψκαηνο Fab ζπδεπγκέλν κε PEG πξνθεηκέλνπ λα παξαηαζεί ν ρξφλνο εκίζεηαο δσήο ηνπ κνξίνπ ζην πιάζκα, ζε ρξφλν ζπγθξίζηκν κε ην κφξην ηνπ πιήξνπο αληηζψκαηνο. Ο ρξφλνο εκίζεηαο δσήο ηεο ηειηθήο θάζεο απνβνιήο (t 1/2 ) ήηαλ πεξίπνπ 14 εκέξεο γηα φιεο ηηο δφζεηο πνπ εμεηάζηεθαλ. Η θάζαξζε κεηά απφ ππνδφξηα ρνξήγεζε εθηηκήζεθε φηη ήηαλ 21.0 ml/h, ζε αλάιπζε θαξκαθνθηλεηηθήο πιεζπζκνχ κε ξεπκαηνεηδή αξζξίηηδα, κε δηαθχκαλζε κεηαμχ ησλ αζζελψλ 30,8% (CV), ελψ ππήξρε δηαθχκαλζε κεηαμχ ησλ πεξηζηαηηθψλ θαηά 22,0%. Η παξνπζία αληηζσκάησλ ζην certolizumab pegol νδεγεί ζε πεξίπνπ ηξηπιάζηα αχμεζε ηεο θάζαξζεο. ε ζχγθξηζε κε έλα άηνκν 70 kg, ε θάζαξζε είλαη θαηά 29% ρακειφηεξε θαη θαηά 38% πςειφηεξε, αληηζηνίρσο, ζε κεκνλσκέλνπο αζζελείο κε ξεπκαηνεηδή αξζξίηηδα, βάξνπο 40 kg θαη 120 kg. Σν θιάζκα Fab' πεξηιακβάλεη πξσηετληθέο ελψζεηο θαη αλακέλεηαη φηη απνηθνδνκείηαη ζε πεπηίδηα θαη ακηλνμέα κε πξσηεφιπζε. Σν απνζπδεπγκέλν ζπζηαηηθφ PEG απνκαθξχλεηαη ηαρέσο απφ ην πιάζκα θαη απεθθξίλεηαη δηα ησλ λεθξψλ ζε άγλσζην βαζκφ. Δηδηθνί πιεζπζκνί Νεθρική δσζλειηοσργία Γελ έρνπλ δηεμαρζεί εηδηθέο θιηληθέο δνθηκέο γηα ηελ αμηνιφγεζε ηεο επίδξαζεο ηεο λεθξηθήο δπζιεηηνπξγίαο ζηε θαξκαθνθηλεηηθή ηνπ certolizumab pegol ή ηνπ θιάζκαηνο PEG ηνπ. Δληνχηνηο, απφ ηελ θαξκαθνθηλεηηθή αλάιπζε πιεζπζκνχ κε βάζε άηνκα κε ήπηα λεθξηθή δπζιεηηνπξγία πξνθχπηεη φηη δελ ππάξρεη επίδξαζε ζηελ θάζαξζε θξεαηηλίλεο. Γελ ππάξρνπλ επαξθή δεδνκέλα ψζηε λα παξαζρεζεί δνζνινγηθή ζχζηαζε ζε αζζελείο κε κέηξηα θαη ζνβαξή λεθξηθή δπζιεηηνπξγία. Η θαξκαθνθηλεηηθή ζην θιάζκα PEG ηνπ certolizumab pegol αλακέλεηαη λα εμαξηάηαη απφ ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία, αιιά δελ αμηνινγήζεθε ζε άηνκα κε λεθξηθή δπζιεηηνπξγία. Ηπαηική δσζλειηοσργία Γελ έρνπλ δηεμαρζεί εηδηθέο θιηληθέο δνθηκέο γηα ηελ αμηνιφγεζε ηεο επίδξαζεο ηεο επαηηθήο δπζιεηηνπξγίαο ζηε θαξκαθνθηλεηηθή ηνπ certolizumab pegol. Ηλικιφμένοι (ηλικίας 65) Γελ έρνπλ δηεμαρζεί εηδηθέο θιηληθέο δνθηκέο ζε ειηθησκέλα άηνκα. Χζηφζν, δελ παξαηεξήζεθε θακία επίδξαζε ηεο ειηθίαο ζηε θαξκαθνθηλεηηθή ζην ζπλνιηθφ πιεζπζκφ αζζελψλ κε ξεπκαηνεηδή αξζξίηηδα, ζηνλ νπνίν 78 άηνκα (13,2% ηνπ πιεζπζκνχ) ήηαλ ειηθίαο 65 εηψλ θαη άλσ θαη ην κεγαιχηεξεο ειηθίαο άηνκν ήηαλ 83 εηψλ. Φχιν Γελ ππήξρε επίδξαζε ηνπ θχινπ ζηε θαξκαθνθηλεηηθή ηνπ certolizumab pegol. Καζψο ε θάζαξζε κεηψλεηαη φζν κεηψλεηαη ην ζσκαηηθφ βάξνο, νη γπλαίθεο κπνξεί γεληθά λα παξνπζηάδνπλ πςειφηεξε ζπζηεκαηηθή έθζεζε ζην certolizumab pegol. ρέζε Φαξκαθνθηλεηηθήο/θαξκαθνδπλακηθήο Με βάζε δεδνκέλα θιηληθψλ δνθηκψλ Φάζεο ΙΙ θαη Φάζεο ΙΙΙ ηεθκεξηψζεθε ζρέζε έθζεζεο αληαπφθξηζεο κεηαμχ ηεο κέζεο ζπγθέληξσζεο ηνπ certolizumab pegol ζην πιάζκα θαηά ηε δηάξθεηα ηνπ δνζνινγηθνχ κεζνδηαζηήκαηνο (C avg ) θαη ηεο απνηειεζκαηηθφηεηαο (πξνζδηνξηζκφο ησλ αηφκσλ πνπ αληαπνθξίλνληαη ζηε ζεξαπεία κε βάζε ηελ ACR 20). Η ηππηθή κέζε C avg πνπ νδεγεί ζην ήκηζπ ηεο κέγηζηεο πηζαλφηεηαο αληαπφθξηζεο ACR 20 (EC50) ήηαλ 17µg/ml (95% CI: 10-23µg/ml). 5.3 Πξνθιηληθά δεδνκέλα γηα ηελ αζθάιεηα 16

17 ε πηζήθνπο cynomolgus δηεμήρζεζαλ θεληξηθέο, κε θιηληθέο κειέηεο αζθαιείαο. Ιζηνπαζνινγηθέο κειέηεο ζε επίκπεο θαη πηζήθνπο, ζηνπο νπνίνπο ρνξεγήζεθαλ δφζεηο πςειφηεξεο απφ ηηο ρνξεγνχκελεο ζε αλζξψπνπο, έδεημαλ θπηηαξηθή δηαδηθαζία ζρεκαηηζκνχ θελνηνπίσλ, θπξίσο ζηα καθξνθάγα ζε αξηζκφ νξγάλσλ (ιεκθαδέλεο, ζέζεηο έλεζεο, ζπιήλα, επηλεθξίδηα, κήηξα, ηξάρεινο, ρνξηνεηδέο πιέγκα ηνπ εγθεθάινπ θαη ζε επηζειηαθά θχηηαξα ηνπ ρνξηνεηδνχο πιέγκαηνο). Δίλαη πηζαλφλ ην εχξεκα απηφ λα νθεηιφηαλ ζηελ πξφζιεςε ηνπ κνξίνπ PEG απφ ηα θχηηαξα. In vitro ιεηηνπξγηθέο κειέηεο ζε αλζξψπηλα θελνηφπηα καθξνθάγα έδεημαλ φηη φιεο νη ιεηηνπξγίεο πνπ εμεηάζζεθαλ δηαηεξήζεθαλ. Μειέηεο ζε επίκπεο έδεημαλ φηη ην >90% ηνπ ρνξεγνχκελνπ PEG απνκαθξχλζεθε ζηνπο 3 κήλεο κεηά ηελ ρνξήγεζε εθάπαμ δφζεο, θαη θχξηα νδφο απέθθξηζεο ήηαλ ηα νχξα. Γελ παξαηεξείηαη δηαζηαπξνχκελε αληίδξαζε κεηαμχ ηνπ certolizumab pegol θαη ηνπ TNF ηξσθηηθψλ. Δπνκέλσο, έρνπλ δηεμαρζεί κειέηεο ηνμηθφηεηαο ηεο αλαπαξαγσγηθήο ηθαλφηεηαο κε νκφινγν αληηδξαζηήξην πνπ αλαγλσξίδεη ηνλ TNF επίκπνο. Η αμία ησλ δεδνκέλσλ απηψλ γηα ηελ εθηίκεζε ηνπ θηλδχλνπ ζηνλ άλζξσπν κπνξεί λα είλαη πεξηνξηζκέλε. Γελ παξαηεξήζεθαλ αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζηε κεηέξα ή ζηε γνληκφηεηα ηνπ ζήιενο, ζηελ θαηάζηαζε ηνπ εκβξχνπ θαη ζηνπο πξν- θαη κεηα- γελλεηηθνχο δείθηεο αλαπαξαγσγήο ζε επίκπεο φπνπ ρξεζηκνπνηήζεθε ην πεγθπιησκέλν Fab TNFα αληίζσκα επίκπνο (anti-rat TNFα PEGylated Fab'), ctn3 PE, κεηά απφ δηαηεξνχκελε θαηαζηνιή ηνπ TNFα. ε αξζεληθνχο επίκπεο, παξαηεξήζεθε κεησκέλε θηλεηηθφηεηα ηνπ ζπέξκαηνο θαη κηα ηάζε γηα κεησκέλν αξηζκφ ζπεξκαηνδσαξίσλ. Μειέηεο θαηαλνκήο θαηέδεημαλ φηη ε κεηαθνξά ηνπ ctn3 PF κέζσ ηνπ πιαθνχληα θαη ηνπ γάιαθηνο ζηελ θπθινθνξία ηνπ εκβξχνπ θαη ηνπ λενγλνχ, αληηζηνίρσο, είλαη ακειεηέα. ήκεξα, δελ είλαη γλσζηφ αλ ην ίδην ηζρχεη γηα ην certolizumab pegol ζηνλ άλζξσπν. ε πξνθιηληθέο κειέηεο δελ παξαηεξήζεθαλ κεηαιιαμηνγφλνο ή θιαζηνγφλνο δξάζε. Γελ έρνπλ δηεμαρζεί κειέηεο θαξθηλνγέλεζεο κε ην certolizumab pegol. 6. ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΙΚΔ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΔ 6.1 Καηάινγνο εθδόρσλ Ομηθφ λάηξην Υισξηνχρν λάηξην Ύδσξ γηα ελέζηκα 6.2 Αζπκβαηόηεηεο Διιείςεη κειεηψλ ζρεηηθά κε ηε ζπκβαηφηεηα, ην παξφλ θαξκαθεπηηθφ πξντφλ δελ πξέπεη λα αλακεηγλχεηαη κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντφληα. 6.3 Γηάξθεηα δσήο 18 κήλεο. 6.4 Ιδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηελ θύιαμε ηνπ πξντόληνο Φπιάζζεηε ζε ςπγείν (2 C - 8 C). Μελ θαηαςχρεηε. Φπιάζζεηε ηελ πξνγεκηζκέλε ζχξηγγα ζην εμσηεξηθφ θνπηί γηα λα πξνζηαηεχεηαη απφ ην θσο. 6.5 Φύζε θαη ζπζηαηηθά ηνπ πεξηέθηε Έλα ml πξνγεκηζκέλεο ζχξηγγαο (γπαιί ηχπνπ Ι) κε πψκα απφ ειαζηηθφ βξσκνβνπηχιην πεξηέρεη 200 mg certolizumab pegol. 17

18 Καλέλα απφ ηα εμαξηήκαηα ηεο ζχξηγγαο δελ πεξηέρεη latex. πζθεπαζία πνπ πεξηέρεη 2 ζχξηγγεο θαη 2 ηνιχπηα εκπνηηζκέλα κε νηλφπλεπκα θαη ζπζθεπαζία κε πνιιά ηεκάρηα, πνπ πεξηέρεη 6 (3 ζπζθεπαζίεο ησλ 2) πξνγεκηζκέλεο ζχξηγγεο θαη 6 (3 ζπζθεπαζίεο ησλ 2) ηνιχπηα εκπνηηζκέλα κε νηλφπλεπκα. Μπνξεί λα κε θπθινθνξνχλ φιεο νη ζπζθεπαζίεο. 6.6 Ιδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο απόξξηςεο θαη άιινο ρεηξηζκόο Σν θαξκαθεπηηθφ απηφ πξντφλ είλαη κφλν γηα εθάπαμ ρξήζε. Κάζε πξντφλ πνπ δελ έρεη ρξεζηκνπνηεζεί ή ππφιεηκκα πξέπεη λα απνξξηθζεί ζχκθσλα κε ηηο θαηά ηφπνπο ηζρχνπζεο ζρεηηθέο δηαηάμεηο. Λεπηνκεξείο νδεγίεο γηα ηελ πξνεηνηκαζία θαη ηε ρνξήγεζε ηνπ Cimzia ζε πξνγεκηζκέλε ζχξηγγα παξέρνληαη ζην θχιιν νδεγηψλ ρξήζεο. 7. ΚΑΣΟΥΟ ΣΗ ΑΓΔΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Βέιγην 8. ΑΡΙΘΜΟ(ΟΙ) ΑΓΔΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ EU/1/09/544/ ΗΜΔΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΧΣΗ ΔΓΚΡΙΗ / ΑΝΑΝΔΧΗ ΣΗ ΑΓΔΙΑ Ηκεξνκελία πξψηεο έγθξηζεο: 01 Οθησβξίνπ ΗΜΔΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΔΧΡΗΗ ΣΟΤ ΚΔΙΜΔΝΟΤ 02/2011 Λεπηνκεξή πιεξνθνξηαθά ζηνηρεία γηα ην πξντφλ είλαη δηαζέζηκα ζηελ ηζηνζειίδα ηνπ Δπξσπατθνχ Οξγαληζκνχ Φαξκάθσλ 18

19 ΠΑΡΑΡΣΗΜΑ ΙΙ Α. ΠΑΡΑΓΧΓΟ ΣΗ ΒΙΟΛΟΓΙΚΧ ΓΡΑΣΙΚΗ ΟΤΙΑ ΚΑΙ ΚΑΣΟΥΟ ΣΗ ΑΓΔΙΑ ΠΑΡΑΓΧΓΗ, ΤΠΔΤΘΤΝΟ ΓΙΑ ΣΗΝ ΑΠΟΓΔΜΔΤΗ ΣΧΝ ΠΑΡΣΙΓΧΝ Β. ΟΙ ΟΡΟΙ ΣΗ ΑΓΔΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ 19