Poremećaji na nivou tube Poremećaji na nivou cerviksa Poremećaji na nivou uterusa Psihosocijalni faktori Uzroci neplodnosti kod žena Ovarijalni ili hormonalni faktori Metabolička oboljenja Tireoideja Jetra Gojaznost Višak androgena PCOS Hipergonadotropni hipogonadizam Menopauza Deficijencija lutealne faze Gonadalna disgeneza Hipogonadotropni hipogonadizam Hiperprolaktinemija (tumor, lekovi) Hipotalamusna insuficijencija (Kallmann-ov sindrom) Insuficijencija hipofize (tumor, nekroza, tromboza, stres, vežbanje, anoreksija) Sindrom policističnih ovarija (PCOS) Dijagnoza (Roterdam 2003) - pacijantkinja ima 2 od od 3 simptoma: 1) anovulaciju; 2) kliničke ili biohemijske znake hiperandrogenizma; 3) policistične ovarije (ultrazvuk). Isključiti : hiperprolaktinemiju, hipotireoidizam, adrenalnu hiperplaziju i tumore. Jatrogeni faktori Imunološki Sindrom policističnih ovarija (PCOS) Sl. 2. Patološki mehanizmi kod PCOS Odrediti : prolaktin i TSH (isključivanje viška androgena i anovulacije usled hiperprolaktinemije). Prosečna dnevna produkcija i estrogena i androgena je povećana zavisi od LH stimulacije. Reflektuje se na povišene nivoe : testosterona, androstenediona, DHEA, DHEAS, 17- hidroksiprogesterona i estrona. Testosteron, androstenedion i DHEA direktno iz ovarija. DHEAS (kod 50% PCOS) iz adrenalnih žlezda. Androstenedion veoma visok. 1
Sl.3. Ekstraovarijalna konverzija androstenediona do androgena i estrogena. Sindrom policističnih ovarija (PCOS) Estron nema jako estrogensko dejstvo ; prekurzor je estradiola (izrazita estrogenska aktivnost). (nmol/l) (pmol/l) Estron estradiol (aromataze i 17βhidroksisteroid dehidrogenaze), ekstraovarijalno tkivo (koža, subkutano i adipozno tkivo). Sinteza SHBG-a Kod PCOS-a povećana je neto produkcija androgena i estrogena. Delimičan uzrok : sniženje koncentracije SHBGa povećanje koncentracije slobodnog (biološki aktivnog) estradiola i testosterona. Testosteron i insulin inhibiraju, estrogen i tiroksin stimulišu sintezu SHBG-a. PCOS : SHBG snižen za 50% - posledica hepatičnog odgovora na povišene nivoe testosterona i insulina. Laboratorijska dijagnostika PCOS-a Isključiti trudnoću! Procena hipotalamusno-hipofizno-ovarijalne (HHO) ose. Normalne ili snižene vrednosti FSH: disfunkcija HHO. Određivanje prolaktina, TSH i T4. Adekvatan tretman tireoidnih oboljenja ponovno uspostavljanje HHO ose. Prolaktin iznad 250 μg/l : prolaktin-sekretujući makroadenomi. 2
Laboratorijska dijagnostika PCOS-a PCOS sa znacima hirzuitizma : odrediti androgene (testosteron i DHEAS). Najveći broj pacijentkinja ima povišen testosteron, samo 25-35% ima povišen DHEAS. Dodatni test kod PCOS-a: 2h GTT (netolerancija na glukozu). Gojazne osobe sa PCOS-om povećan rizik od dislipidemije i metaboličkog sindroma. Treba uraditi lipidni profil. Hipergonadotropni hipogonadizam Primarno ovarilajno oštećenje : FSH > 40 IJ/L. Pacijentkinje : hipoestrogene; ne odgovaraju na provokaciju progesteronom. Dijagnoza deficijencije lutealne faze : vreme između ovulacije i menstruacije 10 dana ili kraće. Pik koncentracije progesterona : ispod 31,8 nmol/l. NB : za poremećaj odgovoran snižen progesteron! Hipogonadotropni hipogonadizam Koncentracija estradiola < 110 pmol/l ne dolazi do krvarenja nakon davanja progesterona. Sniženi FSH i LH (< 10 IJ/L). Gornja granica prolaktina kod amenoreičnih, hipoestrogenskih, negravidnih žena : 11 14 μg/l. Procena ovarijalne rezerve Određivanje bazalnih nivoa FSH i estradiola. Povećanje bazalnog FSH indikator starenja ovarija. Bazalne koncentracije estradiola od 276 295 pmol/l potvrda slabe ovarijalne rezerve. Inhibin B: stvara se tokom razvoja folikula, pik tokom folikularne faze. 3
Procena ovarijalne rezerve Određivanje zajedno sa FSH i estradiolom u proceni ovarijalne rezerve. * Inhibin B se stvara samo u gonadalnom tkivu mnogo specifičniji marker gonadalne aktivnosti i ovarijalne rezerve od hipofiznih hormona. Prikaz slučaja: Bračni par u kasnim dvadesetim godinama je 2 godine neplodan. Svaki partner ima po jedno dete iz prethodnog braka. Ženini ciklusi su u poslednje vreme postali neregularni. Spermogram muškarca je bio uredan. Lekarski pregled nije potvrdio postojanje anatomskih nepravilnosti kod žene. Žena je bila na supstitucionoj terapiji steroidima zbog hipofunkcije adrenalnih žlezda koja je dijagnostikovana na kraju puberteta. Laboratorijski nalaz (žena): Serum : prolaktin 10 μg/l LH 12 IJ/L FSH 25 IJ/L 4
Komentar : Povišene vrednosti FSH (< negativna povratna sprega estrogenima) ukazuju na početnu ovarijalna disfunkcija. FSH je osetljiviji od LH. Kod ove pacijentkinje disfunkcija adrenalnih žlezda (usled autoimunog oboljenja) jasna veza između adrenalne i ovarijalne disfunkcije. Sledeća dva meseca žena nije imala ciklus, a vrednost LH > 100 IJ/L. Test na trudnoću je bio pozitivan. hcg pokazuje ukrštenu reaktivnost kod nekih metoda za LH. Alfasubjedinice oba hormona su identične; razlike u ß-subjedinicama. Disfunkcija ovarija je napredovala uz pojavu povremenih ovulacija u ranoj fazi ciklusa. Test: 1. Kod žena sa sindromom policističnih ovarija (PCOS) nivo androstenediona je: a) normalan b) visok c) snižen 2. Pod dejstvom kojih enzima se odvija prelazak estrona u estradiol? 3. Kod žena sa PCOS-om nivo SHBG-a je snižen/ povišen, a nivoi biološki aktivnog testosterona i estradiola povišeni/sniženi? 5. Osnovni skrining test za procenu ovarijalne rezerve je određivanje bazalnih nivoa kojih hormona? 4. Kod hipergonadotropnog hipogonadizma nivo progesterona je: a) povišen b) snižen c) nepromenjen 5
6
7
8
9
10
11