Φαρμακομετρία. Αριστείδης Δοκουμετζίδης. Τμήμα Φαρμακευτικής, Πανεπιστήμιο Αθηνών

Transcript

1 Φαρμακομετρία Αριστείδης Δοκουμετζίδης Τμήμα Φαρμακευτικής, Πανεπιστήμιο Αθηνών

2 Τι είναι φαρμακομετρία Η Φαρμακομετρία (Pharmacometrics) είναι ο κλάδος που μελετά με εργαλεία μαθηματικης μοντελοποίησης και προσομοίωσης (modelling and simulation, M&S) την φαρμακοκινητική και την φαρμακοδυναμικη κατά την ανάπτυξη των φαρμάκων αλλά και την βελτιστοποίηση της θεραπείας. Η έννοια του μαθηματικού μοντέλου Φαρμακοκινητική και Φαρμακοδυναμική Πληθυσμιακή ΦΚ Παραδείγματα Εφαρμογές Πρακτική άσκηση

3 Η έννοια του μαθηματικού μοντέλου

4 Η Φαρμακοκινητική είναι ο κλάδος που μελετά την πορεία του φαρμάκου στον οργανισμό συναρτήσει του χρόνου. Δηλαδή τις διαδικασίες της απορρόφησης, κατανομής, μεταβολισμού και απέκκρισης του φαρμάκου (ADME). Η μελέτη γίνεται ποσοτικοποιόντας με βιοαναλυτικές μεθόδους τη συγκέντρωση το φαρμάκου σε βιολογικά υγρά ή ιστούς. Η φαρμακοδυναμική είναι ο κλάδος που μελετά το αποτέλεσμα της χορήγησης του φαρμάκου συναρτήσει του χρόνου Η μελέτη γίνεται ποσοτικοποιόντας βιοδεικτες ή απευθείας κλινικούς δείκτες (endpoints) π.χ. διαστολική πίεση, pain score, συνήθως συναρτήσει του χρόνου, αλλά μπορεί να είναι και άλλης φύσης π.χ time-to-event (survival) Φαρμακοκινητική είναι τι κανει το σώμα στο φάρμακο ενώ Φαρμακοδυναμική είναι το κάνει το φάρμακο στο σώμα

5 Φαρμακοκινητικό προφίλ ενός ασθενούς Concentration Time Μια χρονοσειρά συγκεντρώσεων στο αίμα.

6 Η φαρμακοκινητική πληροφορία περιγράφεται Concentration Cmax AUC Time Συχνά με παραμέτρους όπως το AUC (Area Under the Curve) και το Cmax

7 Παράδειγμα : μελέτες βιοισοδυναμίας Υπο εξέταση γενόσημο σκεύασμα (Test) συγκρίνεται με το πρωτότυπο προϊόν (reference) μελετώνται τα φαρμακοκινητικά προφίλ σε 2 περιόδους όπου εθελοντές λαμβάνουν τα διαδοχικά και τα 2 προϊόντα Υπολογίζονται οι παράμετροι AUC και Cmax Γίνεται ANOVA όπου ελέγχεται αν τα 90% CI των λόγων των παραμέτρων των 2 προϊόντων βρίσκονται ανάμεσα στο διάστημα %. Τότε το υπό έλεγχο προϊόν θεωρείται βιοισοδυναμο με το πρωτότυπο

8 Εναλλακτικά χρησιμοποιούνται παραμετρικά μαθηματικά μοντέλα Concentration μοντέλο Time παράμετροι CL, V, k a C = k a D ka V CL ( e CL t V + e k a t )

9 Τι είναι η μοντελοποίηση; evidence conclusion evidence prior knowledge conclusion 9

10 Τα παραμετρικά μοντέλα: Συνοψίζουν την πληροφορία που περιέχεται στα δεδομένα στις τιμές των παραμέτρων Παρέχουν επιπλέον ισχύ γιατί περιλαμβάνουν προγενέστερη γνώση. Περιέχουν υποθέσεις που βασίζονται σε βιολογικές αρχές. Πχ νόμος διάχυσης προϋποθέτουμε κάτι που ξέρουμε για να μάθουμε από τα δεδομένα κάτι που δεν ξέρουμε π.χ. προϋποθέτουμε ότι «η συγκέντρωση πέφτει εκθετικά» προκειμένου να υπολογίσουμε το χρόνο ημιζωής

11 Φυσικοί νόμοι vs μοντέλα Δεν πρέπει να συγχέουμε τα μοντέλα με τους φυσικούς νόμους παρόλο που και τα 2 αποτελούν μαθηματικές περιγραφές φυσικών φαινομένων. Η διαφορά είναι ότι τα μοντέλα είναι προσεγγιστικά και αναπτύσσονται πάντα με σκοπό να απαντήσουν σε κάποιο ερώτημα, και εξαρτώνται από τα διαθέσιμα δεδομένα Για την ίδια διαδικασία μπορούμε να έχουμε διαφορετικά μοντέλα που απαντούν σε διαφορετικά ερωτήματα. All models are wrong but some are useful George Box 1978

12 Τι μοντέλα χρησιμοποιούνται; 2 κύρια είδη Εμπειρικά Data driven Top-down Χρήσιμα για interpolation Μικρός αριθμός παραμέτρων που εκτιμώνται από τα δεδομένα Κλινική ανάπτυξη PopPK PKPD Μηχανιστικά Knowledge driven Bottom-up Χρήσιμα για extrapolation Μεγάλος αριθμός παραμέτρων με τιμές από διάφορες πηγές Προκλινική ανάπτυξη PBPK Systems Pharmacology Το είδος του μοντέλου που είναι κατάλληλο για κάθε εφαρμογή εξαρτάται από το σκοπό της εφαρμογής και τα διαθέσιμα δεδομένα 12

13 Εμπειρικά και μηχανιστικά φαρμακοκινητικά μοντέλα Διαμερισματικά (εμπειρικά) μοντέλα Φυσιολογικά ΦΚ μοντέλα (PBPK) Dose k 12 A 1 A 2 k 21 k 10 da1 ( t) = k dt da2 ( t) = k12 dt 12 A ( t) + k A ( t) k A A 2 2 ( t) k ( t) 10 A ( t) 1 A (0) 1 = dose, A 2 (0) = 0

14 Φαρμακοκινητική

15 Η πορεία του φαρμάκου στον οργανισμό θέση απορρόφησηςγαστρεντερικό απορρόφηση Κυκλοφορία κατανομή ιστοί Απομάκρυνση (μεταβολισμός απέκκριση) Μεταβολίτες, Ούρα Φαρμακολογικό αποτέλεσμα 15

16 Στην ΦΚ χρησιμοποιούμε μαθηματικά μοντέλα Απλό ΦΚ μοντέλο Ενδοφλέβια χορήγηση Α, mg Α, mg Ημιλογαριθμικό διάγραμμα Απομάκρυνση από: νεφρά ήπαρ άλλες οδούς όπως χολή 16

17 dddd dddd = kk eeaa AA 0 = dddddddd Ρυθμός απομάκρυνσης της ποσότητας είναι ανάλογος της τιμής της k e : σταθερά ρυθμού απομάκρυνσης AA(tt) = AA 0 ee kk eett Α, mg AA 0 = AA 0 = DDDDDDDD 17

18 AA tt = dddddddd ee kk eett Α, mg ln AA(tt) = ln dddddddd kk ee tt Κλίση = -k e Έστω A 1 (tt 1 ) = dddddddd ee kk eett 1 AA 2 (tt 2 ) = AA 1 2 = dddddddd ee kk eett 2 tt 1/2 = tt 2 tt 1 = ln 2 kk ee = kk ee Χρόνος ημιζωής 18

19 Κατανομή του φαρμάκου Κατανομή στους ιστούς Απομάκρυνση Μεταβολισμός Ασπιρίνη MB 180 Βανκομυκινη MB 1449 Herceptin MB 145K Ανάλογα τις φυσικοχημικές ιδιότητες η κατανομή μπορεί να είναι γρήγορη ή αργή 19

20 Διαμερισματικά μοντέλα Γρήγορη - πρακτικά ακαριαία - κατανομή Μονοδιαμερισματική κινητική Αργή κατανομή Πολυδιαμερισματική κινητική 20

21 Ακαριαία μονοδιαμερισματική κατανομή AA(tt) = AA 0 ee kk eett AA tt CC tt = VV Dose A k e CC(tt) = CC 0 ee kk eett CC 0 = dddddddd VV V: όγκος κατανομής Σταθερά αναλογίας ποσότητας / συγκέντρωση CL: κάθαρση (clearance) k e =CL/V 21

22 Αργή πολυδιαμερισματική κατανομή Γρήγορη φάση Αργή φάση Dose k 12 A 1 A 2 k 21 CC pp = AAee αα tt + BBee ββ tt k e Εμπειρικά μοντέλα: - Τα διαμερίσματα δεν έχουν ανατομική σημασία - Διαχωρίζουν διαφορετικές χρονικές κλίμακες - Φαινόμενος όγκος κατανομής, V D =A 1 /C P 22

23 Φαινόμενος όγκος κατανομής Συχνά πολύ μεγαλύτερο από τα τυπικά 70 L του σώματος 23

24 Πολυδιαμερισματικά μοντέλα Dose Mass balance!!! k 12 A 1 A 2 k 21 k 10 ddaa 1 (tt) dddd = kk 10 AA 1 (tt) kk 12 AA 1 tt +kk 21 AA 2 (tt) ddaa 2 (tt) dddd = kk 12 AA 1 tt kk 21 AA 2 (tt) AA 1 0 = dddddddd AA 2 0 = 0 Μετράμε συγκέντρωση στο αίμα CC tt = AA 1 tt VV 1 24

25 Πολυδιαμερισματικά μοντέλα Dose k 12 A 1 A 2 k 21 k 10 Πιο συνήθης παραμετροποίηση: αντι για τα k 10, k 12, k 21, V 1 kk 10 = CCCC/VV 1 kk 12 = QQ/VV 1 kk 21 = QQ/VV 2 CL: κάθαρση V 1 : όγκος κεντρικού διαμ. Q: intercompartmental clearance V 2 :όγκος περιφερικού διαμ. 25

26 Πολυδιαμερισματικά μοντέλα Dose A 3 k 13 k 31 k 12 A 1 A 2 k 21 ddaa 1 (tt) dddd ddaa 2 (tt) dddd ddaa 3 (tt) dddd = kk 10 AA 1 (tt) kk 12 AA 1 tt k 10 +kk 21 AA 2 (tt) kk 13 AA 1 tt +kk 31 AA 3 (tt) = kk 12 AA 1 tt kk 21 AA 2 (tt) = kk 13 AA 1 tt kk 31 AA 3 (tt) AA 1 0 = dddddddd AA 2 0 = AA 3 0 = 0 Μετράμε συγκέντρωση στο αίμα CC tt = AA 1 tt VV 1 26

27 Φυσιολογικά ΦΚ μοντέλα Συγκεκριμένοι ιστοί Δεδομένα από όλους τους ιστούς (από ζώα) 27

28 Πρωτεϊνική σύνδεση Το φάρμακο συνδέεται με πρωτεΐνες σε σύμπλοκα. Tο ελεύθερο κλάσμα στο αίμα: ffff = CC uu /CC είναι γενικά σταθερό αλλά σε κάποια φάρμακα υπόκειται σε κορεσμό Μόνο το ελεύθερο φάρμακο Διαπερνά τις μεμβράνες Συνδέεται με υποδοχείς Μεταβολίζεται ή απεκκρίνεται ενδοθήλιο Κυτταρική μεμβράνη πλάσμα μεσοκυττάριο ιστοί συνδεδεμένο συνδεδεμένο συνδεδεμένο ελεύθερο ελεύθερο ελεύθερο 28

29 Απομάκρυνση του φαρμάκου - Κάθαρση Μονοδιαμετρισματικό μοντέλο: kk ee = ρρρρρρρρρρρ αααααααααααααααααααααααα πππππππππππππππ = dddd/dddd AA Ορισμός κάθαρσης: CCCC = ρρρρρρρρρρρ αααααααααααααααααααααααα σσσσσσσσσσσσσσσσσσσσσσ = dddd/dddd CC μμμμμμμμμμμμμμ οοοοοοοοοο χχχχχχχχχχχ Μονοδιαμετρισματικό μοντέλο: CCCC = kk ee VV Ανεξαρτήτως μοντέλου ισχύει: CCCC = Dose AUC 29

30 Οδοί απομάκρυνσης του φαρμάκου Απομάκρυνση από: νεφρά ήπαρ άλλες οδούς όπως χολή Α, mg dddd dddd = kk eeaa Χρειάζονται δεδομένα από αίμα + ούρα για να διακριθούν οι σταθερές dddd dddd = kk ee,ννννννννννaa kk ee,ηηηηηηηη AA = kk ee,νννννννννν + kk ee,ηηηηηηηη AA = kk ee AA kk ee = kk ee,νννννννννν + kk ee,ηηηηηηηη 30

31 Μη γραμμική κινητική AUC δεν είναι ανάλογο της δόσης Λόγοι: - απορρόφηση λόγω κορεσμένης μεταφοράς - μεταβολισμός λόγω κορεσμένων ενζύμων - κορεσμένη πρωτεϊνική σύνδεση 31

32 Κινητική Michaelis - Menten CC KK MM rrrrrrrr = VV mmmmmmcc KK MM + CC rrrrrrrr = VV mmmmmmcc KK MM + CC = VV mmmmmm KK MM CC πρωτοταξική CC KK MM rrrrrrrr = VV mmmmmmcc KK MM + CC = VV mmmmmmcc CC = VV mmmmmm μηδενοταξική V max ρυθμός KK MM : rrrrrrrr = VV mmmmmmkk MM = VV mmmmmm KK MM + KK MM 2 συγκέντρωση 32

33 Απομάκρυνση Michaelis - Menten Σε μονοδιαμερισματικό μοντέλο dddd dddd = VV mmmmmmcc KK MM + CC Σε δι-διαμερισματικό μοντέλο ddaa 1 (tt) dddd ddaa 2 (tt) dddd = VV mmmmmmcc 1 (tt) KK MM + CC 1 (tt) kk 12AA 1 tt = kk 12 AA 1 tt kk 21 AA 2 (tt) +kk 21 AA 2 (tt) 33

34 Απορρόφηση σκεύασμα Αποσάθρωση Αποδέσμευση στερεό Διάλυση διάλυμα Απορρόφηση κυκλοφορία διέλευση Πολλές διαδικασίες που γίνονται ταυτόχρονα Επικεντρώνουμε (α) στον ρυθμό απορρόφησης (β) στη έκταση της απορρόφησης Συνήθως τις μοντελοποιούμε συνολικά σαν μια πρωτοταξική διαδικασία ddaa gg dddd = kk aaaa gg AA gg tt = FF dddddddd ee kk aatt AA gg 0 = FF dddddddd F, το ποσοστό της δόσης που περνάει στη γενική κυκλοφορία 34

35 Dose A g k a A b k e ddaa bb dddd = iiiiiiiiii kk eeaa bb iiiiiiiiii = kk aa AA gg tt = FF dddddddd kk aa ee kk aatt ddaa bb dddd = FF dddddddd kk aaee kk aatt kk ee AA bb Λύνουμε kk aa kk ee AA bb tt = FF dddddddd kk aa kk aa kk ee (ee kk eett ee kk aatt ) 35

36 ddaa bb dddd = iiiiiiiiii eeeeeeeeeeeeeeeeeeeeee CC tt = FF dddddddd kk aa VV(kk aa kk ee ) (ee kk eett ee kk aatt ) dddd = 0 dddd tt=ttmmmmmm tt mmmmmm = ln kk aa kk ee kk aa kk ee 36

37 ημιλογαριθμικό CC tt = FF dddddddd kk aa VV(kk aa kk ee ) (ee kk eett ee kk aatt ) Αν k a >k e για μεγάλα t, ee kk aatt 0 CC tt = FF dddddddd kk aa VV(kk aa kk ee ) ee kk eett Όμως αν k a <k e για μεγάλα t, ee kk eett 0 (flip-flop) Η τελική κλίση δεν είναι πάντα το k e, χρειάζονται IV data για να βεβαιωθούμε 37

38 Βιοδιαθεσιμότητα Απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα, F, το ποσοστό της δόσης που περνάει στη γενική κυκλοφορία F=1 για ενδοφλέβια CCCC = FF Dose AUC AUC = Dose CCCC/FF FF = AAAACC iiii AAAACC oooooooo Dose oral Dose iv Σχετική βιοδιαθεσιμότητα μεταξύ δύο σκευασμάτων Α και Β του ίδιου φαρμάκου FF AA FF BB = AAAACC AA AAAACC BB Dose B Dose A 38

39 Πιο σύνθετες μαθηματικές σχέσεις για την απορρόφηση Lag-time ddaa gg dddd = kk aaaa gg A g (Tlag)=Dose Transit compartments D A 0 k tr k tr k tr A n A g k a A b k e ddaa gg dddd = DD kk tttt kk tttt tt nn ee kk tttttt 2ππ nn nn+0.5 ee nn kk aaaa gg Transit A g (0)=0 n! Tlag 39

40 Φαινόμενο πρώτης διόδου Οι φλέβες από όλο το γαστρεντερικό πλην του τελικού τμήματος του ορθού, εκβάλουν στην πυλαία φλέβα. Τα φάρμακα που χορηγούνται από το στόμα υπόκεινται σε μεταβολισμό πρώτης διόδου Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περιλαμβάνει και αυτή την απώλεια φαρμάκου Για ένα φάρμακο που απορροφάται πλήρως και έχει ΦΠΔ η βιοδιαθεσιμότητά του είναι Δεν ισχύει για τα υπόθετα FF = 1 EEEE = 1 CCLL h QQ 40

41 Έγχυση με σταθερό ρυθμό 2 ερωτήματα: Συνθήκες κατά τη σταθεροποιημένη κατάσταση (SS) Πόσο γρήγορα φτάνει στην SS 41

42 da dt R inf Ρυθμός μεταβολής Του φαρμάκου A=C V Αρχικά Α=0 = Rinf Σταθερός ρυθμός έγχυσης k A CL C k A Ρυθμός απομάκρυνσης V dc dt R = inf CL C C: συγκέντρωση στο πλάσμα 42

43 Σταθεροποιημένη κατάσταση Ρυθμός εισόδου = Ρυθμός εξόδου Ρυθμός εισόδου = Ρυθμός έγχυσης = R inf Ρυθμός εξόδου = k A ss = CL C ss R k inf A ss = = Rinft ln 2 1/ 2 C ss = Rinf CL

44 Λύση διαφορικής εξίσωσης R inf CL C dc dt R V = inf CL V C Λύνουμε Rinf C( t) 1 e CL ( CL ) t = V 44

45 Χρόνος ημιζωής συσσώρευσης 100 Ποσοστό μέχρι τη percent σταθεροποιημένη of steady state κατάσταση Χρόνος (σε time χρόνους (half-lives) ημιζωής) 45

46 Χρόνος ημιζωής απομάκρυνσης Ποσοστό percent της of dose δόσης time (half-lives) Χρόνος (σε χρόνους ημιζωής) 46

47 Μετά την έγχυση Ποσότητα του φαρμάκου (mg) Σταματά η έγχυση Χρόνοι ημιζωής 47

48 Αλλαγή ρυθμού έγχυσης Ποσότητα φαρμάκου (mg) Ρυθμός έγχυσης (mg/h) Χρόνοι ημιζωής 48

49 Επαναλαμβανόμενη χορήγηση συσσώρευση Η δεύτερη δόση χορηγείται πριν προλάβει να απομακρυνθεί η πρώτη Αν έχουμε γραμμική κινητική ισχύει η αρχή της υπέρθεσης CC pp = CC ddddddee1 + CC ddddddee2 + CC ddddddee3 49

50 Ότι είπαμε για την έγχυση με σταθερό ρυθμό ισχύει για την σταθεροποιημένη κατάσταση της επαναλαμβανόμενης χορήγησης συγκέντρωση ημέρες Επαναλαμβανόμενη: 100 mg μία φορά τη μέρα Σταθερή έγχυση: 100 mg / ημέρα = 100/24 mg/h 50

51 συγκέντρωση ημέρες Επαναλαμβανόμενη: 50 mg 2 φορές τη μέρα Σταθερή έγχυση: 100 mg / ημέρα 51

54 Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση είναι ουσιαστικά χορήγηση με σταθερό ρυθμό ίσο με την ημερήσια δόση /24 h, με επιπλέον παράμετρο το διάστημα μεταξύ των δόσεων, τ C max συγκέντρωση C ss C min συγκέντρωση C max C ss C min ημέρες 100 mg μία φορά τη μέρα Ημερήσια δόση 100 mg Διάστημα δόσης, τ=24 h ημέρες 50 mg 2 φορές τη μέρα Ημερήσια δόση 100 mg Διάστημα δόσης, τ=12 h Η επιλογή του σχήματος γίνεται με κλινικά κριτήρια 54

55 Χωρίς να υποθέσουμε συγκεκριμένο μοντέλο Μέση C SS συγκέντρωση C ss ημέρες Μέση συγκέντρωση στη σταθεροποιημένη κατάσταση: CC SSSS = R CL = F Dose CL ττ Χρόνος για την C SS : 2 t 1/2 για το 75% του C SS 3.3 t 1/2 για το 90% του C SS 6-7 t 1/2 για ~100% του C SS 55

56 AUC στη σταθεροποιημένη κατάσταση συγκέντρωση C ss χρόνος AAAACC,dddddddd = CC pp dddd = 0 FF DDDDDDDD CCCC tt 2CCpp AAAACC ττ,ss = dddd = CC ssss tt 2 tt 1 = CC SSSS ττ tt 1 = R F DDDDDDDD CL τ = ττ F DDDDDDDD ττ = CL CL 56

57 Θεραπευτικό παράθυρο 160 συγκέντρωση C toxic C ss C therapeutic χρόνος AAAACC ττ,ss = C SS τ γραμμικότητα Οταν έχουμε γραμμικότητα ο θεραπευτικός στόχος εκφράζεται για ευκολία ως προς AUC. Πχ Busulfan 3.2mg/Kgr, εύρος μm min CC SSSS = R CL F Dose = CL ττ Οταν δεν έχουμε γραμμικότητα εκφράζεται ως προς Css. Πχ Βαλπροικό, εύρος μg/ml 57

58 Αλλαγή δόσης Όπως και με την έγχυση σταθερού ρυθμού, η αλλαγή είτε της δόσης είτε του διαστήματος ανάμεσα στις δόσεις (τ) θα οδηγήσει σε νέα CC SSSS = F Dose CL ττ Η οποία θα επιτευχθεί σε χρόνο: 2 t 1/2 για να καλυφθεί το 75% της διαφοράς των δύο C SS 3.3 t 1/2 για να καλυφθεί το 90% της διαφοράς των δύο C SS 6-7 t 1/2 για να καλυφθεί ~100% της διαφοράς των δύο C SS 58

59 Φαρμακοδυναμική Σε αντίθεση με την ΦΚ, που σχεδόν πάντα η μέτρηση είναι συγκέντρωση στο αίμα, οι ΦΔ μετρήσεις είναι εξαιρετικά ετερογενείς ανάλογα με το clinical endpoint που μας ενδιαφέρει Συνεχείς μεταβλητές (biomarkers) Ordinal μεταβλητές ως scores (πόνος) Binary μεταβλητές (ανταπόκριση ή μη) Time to event (survival κλπ) Count data (συχνότητα γεγονότων) και άλλα Γενικά οι σχέσεις που χρησιμοποιούνται είναι ακόμα πιο «εμπειρικές» από ότι στη ΦΚ Υπάρχουν όμως και μηχανιστικά μοντέλα systems pharmacology 59

60 Systems Pharmacology models K Pk CA r 43 IX r 3 r 41 r 42 XIa IXa XII XIIa r 4 VIII VIIIa r 1 r 2 r 5 XI p PS PS r 37 APC:PS APC r 24 Tmod r 28 PC p PC Pg r 23 IIa:Tmod Coagulation Model 62 διαφορικές εξισώσεις p IX r 35 Fg r 21 r22 P Warfarin VKH 2 p X X r 9 IXa:VIIIa r 7 r 8 Xa r 34 r 26 V Va r 10 r 11 IIa r 14 F r 15 r 17 r 19 r18 DP r 47 r 13 XIII r 20 XIIIa r 16 XF VK r 48 VKO r 27 r 25 r 45 Xa:AT VK_p TFPI Xa:Va p II r 12 II Heparin/ LMWH r 46 IXa:AT IIa:AT r 32 r 33 AT r 44 Xa:TFPI r 31 VIIa:TF:Xa:TFPI VIIa:TF r 29 r 39 r 40 VIIa r 38 r 6 r 36 p VII VII VII:TF r30 TF Activation process, reaction, or complex formation Stimulation of reaction Stimulation of degradation Inhibition of reduction Gulati et al, Pharm Res (2012)

61 Συνεχής μεταβλητή, Emax model φάρμακο υποδοχέας σύμπλοκο k on n D+R DR Effect k off dd DDDD dddd dd DDDD dddd = kk oooo DD nn RR kk oooooo [DDDD] = kk oooo DD nn RR tttttt DDDD kk oooooo DDDD 0 steady state DDDD = DD nn RR tttttt DD nn + kk oooooo kk oooo Effect είναι ανάλογο του [DR] Συγκέντρωση φαρμάκου EE = CCnn EE mmmmmm CC nn nn + EECC 50 Μέγιστο αποτέλεσμα Συγκέντρωση φαρμάκου που δίνει όπου Ε=E max /2 61

62 Εμπειρική χρήση του μοντέλου Emax PKPD EE(tt) = EE mmmmmmcc nn pp (tt) CC nn nn pp (tt) + EECC 50 E max PKPD n=1 EE(tt) = EE mmmmmmcc pp (tt) CC pp (tt) + EECC 50 E max /2 Dose-Response EE = EE mmmmmmdd DD + EEDD 50 EC 50 Exposure-Response EE = EE mmmmmmcc SSSS CC SSSS + EECC 50 C EE mmmmmmcc SSSS EE = EE bbbbbbbbbbbbbbbb + CC SSSS + EECC 50 E max : efficacy, αποτελεσματικότητα EC 50 : potency, δραστικότητα n: πιο σιγμοειδής 62

63 Χρονική καθυστέρηση της απόκρισης Φάρμακο πολύπλοκες διαδικασίες Απόκριση 63

64 Direct link Indirect link Effect compartment Indirect response Transit model 64

65 Φαρμακοδυναμικό παράδειγμα, Enalapril, αντιυπερτασικό Oral dose ddaa gg dddd = kk aaaa gg A g ddaa cc dddd = kk aaaa gg QQ VV cc AA cc + QQ VV pp AA pp CCCC VV cc AA pp CL A c k a k e0 C e ddaa pp dddd = QQ VV cc AA cc QQ VV pp AA pp Q CC bb = AA cc VV cc A p Effect ddcc ee dddd = kk eee(cc bb CC ee ) EE = EE mmmmmmcc ee CC ee + EECC 50 65

66 Binary ή categorical δεδομένα Μία μεταβλητή ordinal, αν οι κατηγορίες είναι αρκετές (>7) μπορούμε να τη διαχειριστούμε ως συνεχή Σε αντίθετη περίπτωση μοντελοποιούμε την πιθανότητα να πάρει μία τιμή την οποία πιθανότητα μετασχηματίζουμε συνήθως με την συνάρτηση LOGIT 66

67 Παράδειγμα binary Έστω απόκριση φάρμάκου =1 και μη απόκριση =0 Όσο πιο μεγάλη δόση D τόσο πιο μεγάλη πιθανότητα απόκρισης αλλά με μία σιγμοειδή σχέση DD γγ D: dose Probability P = DD γγ γγ D + DD 50 : δόση για P= γ: sigmoidicity P = γγ DD DD DD DD 50 DD DD 50 γγ = ee γγ log DD γγ log DD 50 γγ P = eeγγ log DD γγ log DD ee γγ log DD γγ log DD 50 Odds ratio P 1 P = eeγγ log DD γγ log DD P 50 log 1 P = γγ log DD γγ log DD 50 = ββ 1 log DD + ββ 0 Μετασχηματισμός Logit 67

68 Time to event Μοναδικό γεγονός: π.χ θάνατος Πολλαπλά γεγονότα, π.χ. επιληπτικές κρίσεις Hazard function: συχνότητα γεγονότων, ουσιαστικά είναι σταθερά ρυθμού όπως το k e ή το k a στην φαρμακοκινητική Πχ. Σταθερή h(t)=λ ή Gompertz h tt = λλ ee ββ 1tt Cumulative hazard function, tt H t = h uu dddd 0 Survival function, πιθανότητα να μην έχει συμβεί το γεγονός μέχρι χρόνο t S t = e H t 68