TERAPIJA NA VIRUSNITE HEPATITI

Transcript

1 TERAPIJA NA VIRUSNITE HEPATITI Urednik Patrik Marselen Hepatolo[ka slu`ba Bolnica Univerzitet vo Pariz VII 1

2 Naslov na originalot Management of Patient with Viral Hepatitis Manuscript of the presentations from the International Conference on the Management of Patients with Viral Hepatitis, September 2004, Paris, France Prevod: Dra{ko NASTOSKI Jazi~na redakcija: Nadica NASTOSKA Prevodot e pe~aten so finansiska poddr{ka od F. Hoffmann - La Roche Ltd pretstavni{tvo Skopje i blagodarenie na zalagawata na d-r Roberto CVETKOVSKI d-r Emri ZIBERI 2

3 Hepatitite B i C vo P. Marselen I. HEPATIT C Klini~ka virusologija na hepatitot C Pavlocki Priroden tek na hepatitot C i prognosti~ki faktori za napreduvawe na bolesta A. Alberti i sor. Kako da se odredi stadiumot na fibroza kaj hroni~niot hepatit C D. {upan Lekuvawe na akutniot hepatit C M.P. Mans i sor. Tretirawe na hroni~en hepatit C kaj prethodno nelekuvani lu\e O. Veiland Lekuvawe na hroni~niot hepatit C kaj onie [to ne reagiraat na terapijata X. H. Hufnagl Lekuvawe na hroni~en hepatit C kaj onie [to ne reagiraat na antivirusna terapija - prikaz na slu~aj E.X. Hitkout Lekuvawe na bolnite so HIV/HCV koinfekcija V. Sorijano Lekuvawe na hroni~niot hepatit C vo poedini populacii A. Vale-Pi[ar, S. Pol Lekuvawe na bolnite so presaden crn drob D. Samiel, B. Ro[ 3

4 Tretman na hepatocelularen karcinom M. Sala, H. Bruis Lekuvawe na bolni so HCC - prikaz na slu~aj E. R. {if I. HEPATIT B Virusologija na hepatitot B F. Zulim Priroden tek na hepatitot B i prognosti~ki faktori za napreduvawe na bolesta X. Fatovi~ i sor. Novi nukleozidni analozi za lekuvawe na hroni~niot hepatit B M. Buti, R. Esteban Lekuvawe na HBeAg-pozitivniot hroni~en hepatit B so nukleozidni/nukleotidni analozi X. Du[ejko Lekuvawe na HBeAg-pozitivniot hroni~en hepatit B so standarden ili so pegiliran interferon S.V. {alm, H.L.A. Jansen Lekuvawe na bolni so HBV dekompenzirana ciroza - prikaz na slu~aj R. P. Periqo Lekuvawe na HBeAg-negativen hroni~en hepatit B so nukleozidni/nukleotidni analozi S. Haxijanis Lekuvawe na HBeAg-negativen hroni~en hepatit B so standarden ili so pegiliran interferon M.R. Bruneto i sor. 4

5 5

6 6

7 HEPATITITE B I C VO 2004 Patrik Marselen Infekciite so virusot na hepatit B (HBV) i hepatit C (HCV) spa\aat me\u naj~estite virusni infekcii na ~ovekot i pretstavuvaat zna~aen javen zdravstven problem vo svetot. Blizu edna tretina od svetskoto naselenie ima serolo[ki dokaz za prele`ana ili sega[na infekcija so HBV, a 350 milioni lu\e se hroni~no inficirani. Blizu 3% od svetskata populacija, 170 milioni lu\e, se hroni~no inficirani so HCV. Hroni~nite hepatiti predizvikani od HBV i HCV se glavnata pri~ina za ciroza i hepatocelularen karcinom (HCC), koi pak se vinovni za visokiot morbiditet i mortalitet. Terminalnata crnodrobna bolest predizvikana od ovie dva virusi i HCC se glavnata pri~ina za presaduvawe na crniot drob. Vo poslednive nekolku godini zna~itelno se podobrija na[ite poznavawa na epidemiologijata i prirodniot tek na infekciite so virusite HBV i HCV. Odreden napredok e postignat i vo efikasnosta na lekuvaweto. Novite lekovi i novite terapiski pristapi koi vo momentov se proveruvaat mo`at, vo bliska idnina, u[te pove]e da ja zgolemat delotvornosta na terapijata. HEPATIT V EPIDEMIOLOGIJA Za~estenosta na infekcijata so HBV e osobeno visoka vo jugoisto~na Azija i vo supsaharska Afrika, kaj[to pove]e od 8% od naselenieto se hroni~ni nositeli na povr[inskiot antigen na HBV (HBsAg). Dodeka zarazuvaweto za vreme na poroduvaweto i vo ranoto detstvo e odgovorno za visokata stapka na hroni~nata infekcija vo Azija i Afrika, vo industrijaliziranite zemji seksualniot i parenteralniot na~in na prenesuvawe se naj~esti. Vo najrazvienite delovi na svetot za~estenosta na hroni~nata HBV infekcija e pomala od 1%, a op[tata 7

8 stapka na infekcijata iznesuva 5-7%. Na ovie prostori infekcijata naj~esto se javuva kaj vozrasni od visokorizi~nata populacija vo koja spa\aat narkomani, lu\e [to imaat pove]e heteroseksualni partneri, homoseksualci i zdravstveni rabotnici. Rizikot od perinatalen prenos na HBV e dobro prou~en. Ovoj rizik e najgolem kaj decata od HBeAg pozitivni majki i se dvi`i me\u 70 i 90% do vozrast od 6 meseci; okolu 90% od ovie deca ostanuvaat hroni~no inficirani. Kaj decata rodeni od HBsAg-negativni majki rizikot iznesuva 10-40%, a od niv 40-70% ostanuvaat hroni~no inficirani. Decata rodeni od HBsAg pozitivni majki koi ne se inficirale vo perinatalniot period, za vreme na ranoto detstvo se izlo`eni na visok rizik od infekcijata. Terminalnata crnodrobna bolest predizvikana od HBV ili HCC se odgovorni za nad 1 milion smrti godi[no i vo momentov pretstavuvaat 5-10% od slu~aite za transplantacija na crn drob. HCC e eden od naj~estite kanceri vo svetot, a najmalku vo 75% od slu~aite za nego e odgovoren HBV. Sigurnata i efikasna vakcina ovozmo`i sproveduvawe na [iroka programa na imunizacija koja ja namali te`inata od infekciite so HBV, so o~igledni povolni posledici vrz prevencijata na cirozata i HCC. TEK NA BOLESTA Tekot na hroni~nata HBV infekcija e varijabilen i se dvi`i od neaktivno HBsAg-nositelstvo do pomalku ili pove]e progresiven hroni~en hepatit koj potencijalno minuva vo ciroza i HCC. Hroni~niot B hepatit mo`e da bide HBeAg+ i HBeAg. Vrz tekot na bolesta, no i vrz efikasnosta na antivirusnata strategija, pokraj molekularnata biologija na HBV i faktorite povrzani so doma]inot, vlijae i koinfekcijata so drugi hepatitni virusi, npr. HCV, delta-virusot, no i drugi, primarno nehepatotropni virusi, kako HIV. HBeAg pozitivniot hroni~en hepatit e predizvikan od div soj na HBV; toj pretstavuva rana faza na hroni~nata HBV-infekcija. HBeAg-negativniot hroni~en hepatit go predizvikuva prirodno pojavena varijanta na HBV so mutacii vo predjadreniot (pre-core) region i/ili vo osnovniot core promoter region na genomot; toa e kasna faza na hroni~nata HBV-infekcija. Vo poslednava decenija vo mnogu zemji e zabele`ano deka ovaa forma na bolesta e se po~esta, pa pretstavuva groto od slu~aite. HBeAg-negativniot hroni~en hepatit B obi~no e povrzan so pote[ka bolest na crniot drob, so mnogu mal broj na spontani remisii i so mnogu niska stapka na traen odgovor na antivirusnata terapija. Od longitudinalni studii na bolni so hroni~en hepatit B se gleda deka, po postavenata dijagnoza, kumulativnata za~estenost na cirozata po 5 godini iznesuva 8-20%. Smrtnosta i morbiditetot kaj hroni~niot hepatit B se povrzani so preminot vo ciroza ili vo HCC. Petgodi[nata kumulativna za~estenost na crnodrobnata dekompenzacija e blizu 20%. Kaj 80-86% od bolnite so kompenzirana ciroza postoi verojatnost od 5-8

9 godi[no pre`ivuvawe. Bolnite so dekompenzirana ciroza imaat lo[a prognoza (14-35% verojatnost deka ]e pre`iveat 5 godini). Od terminalna crnodrobna bolest ili od HCC predizvikani od HBV vo svetot umiraat po lu\e godi[no. HCC e eden od naj~estite kanceri vo svetot, a za 75% od niv se odgovorni HBV-infekciite. Za~estenosta na HCC nasekade e se pogolema, pa denes toj e na petto mesto vo svetot i pretstavuva okolu 5% od site kanceri. Za~estenosta e razli~na vo razli~ni geografski delovi od svetot i se sovpa\a so osnovnata crnodrobna bolest. Onkogenetskiot mehanizam koj vodi do crnodroben kancer minuva niz razli~ni pateki koi ne se do kraj prou~eni. Preveniraweto preku op[ta vakcinacija efikasno ja namali za~estenosta na crnodrobniot kancer, a novite terapiski sredstva bi mo`ele da go odlo`at ili da go izbegnat preminot vo ciroza. Edinstvenata [ansa za podolgo pre`ivuvawe po postavenata dijagnoza na HCC e ranoto otkrivawe so redovni eho-pregledi i odreduvawe na alfafetoproteinite. Toa ovozmo`uva efikasno lekuvawe kako [to e hirur[kata resekcija, presaduvaweto na crniot drob ili perkutanata ablacija. TERAPIJA Vo momentov se raspolaga so tri sredstva za lekuvawe na hroni~niot hepatit B: interferon-alfa, lamivudin i adefovir dipivoksil. Konvencionalniot interferon-alfa, ako se dava 4-6 meseci kaj HBeAg+ bolni i meseci kaj HBeAg, dava traen odgovor samo vo mal broj od slu~aite (10-30%), a i slabo se podnesuva, [to ja ograni~uva dol`inata na lekuvaweto. Nukleozidniot (lamivudin) i nukleotidniot (adefovir dipivoksil) analog ja imaat taa prednost [to mo`at da se dadat na usta i [to odli~no se podnesuvaat. Prviot, ako se dava 12 meseci, ovozmo`uva traen odgovor kaj okolu 20% od HBeAg+ i kaj 5% od HBeAg bolni. Podolgotrajnoto lekuvawe ja zgolemuva stapkata na trajni odgovori, no toga[ se za~estuva pojavata na rezistencija (50% za 5 godini). Adefovir dipivoksil, ako se zema 12 meseci, dava traen odgovor vo 12% od HBeAg-pozitivnite slu~ai, a kaj HBeAg-negativnite efikasnosta mu e sli~na. Pojavata na rezistencija kon adefovir e retka (6% po 3 godini). Adefovir e efikasen kaj lamivudin-rezistentniot HBV. Uspe[no e upotreben kaj bolni so dekompenzirana ciroza, kaj bolni koi se nao\aat pred transplantacija ili kaj transplantirani bolni koi razvile rezistencija kon lamivudin. Kaj bolnite so koinfekcija HBV/ HIV so lamivudin- rezistenten HBV, adefovirot poka`al zna~itelen antivirusen efekt, sli~en na onoj kaj HIV-negativnite bolni. 9

10 IZGLEDI Lekovite koi denes ni stojat na raspolagawe imaat navistina ograni~ena efikasnost, pa e potrebno da se pronajde novo, pojako sredstvo ili terapiska strategija. Od neodamna e vovedena monoterapijata so pegiliran interferon i kombinaciite od pegiliran interferon so lamivudin i adefovir so lamivudin. Konceptot na kombinirano lekuvawe e voveden so cel da se zgolemi efikasnosta, a da se namali rezistencijata. Pokraj toa, novi nukleozidni analozi se nao\aat vo razli~ni stadiumi na razvoj. Pegiliran interferon Neodamne[nite studii vrz pegiliraniot interferon-alfa-2a poka`uvaat trend kon podobra efikasnost ako se sporedat so voobi~aeniot interferon so stapka na HBeAg serokonverzija od 37% i 25%. Vo dve drugi randomizirani i kontrolirani studii so pegiliran interferon (alfa-2b kaj HBeAg+ i alfa-2a kaj HBeAg- slu~ai na hroni~en hepatit B) potvrdena e negovata efikasnost: 36% i 43% na 24 meseci po lekuvaweto. Interesno e [to vo obete studii se najdeni relativno visoki stapki na eliminacija na HBsAg (7% i 4%) koj bil pridru`en i od potpolno i trajno izlekuvawe. Kombinacija na adefovir i lamivudin Napravena e randomizirana studija za efikasnosta na kombinacijata od adefovir i lamivudin vo sporedba so samo lamivudin ili samo adefovir, kaj 59 bolni so HBeAg+ hroni~en hepatit B predizvikan od lamivudin-rezistenten HBV. Ne e najdena zna~itelna razlika vo prose~noto namaluvaweto na HBV DNK vo serumot ( 3.59 i 4.04 log kopii vo ml), vo normaliziraweto na vrednostite na alanintransaminazata (ALT) (53% i 47%) i vo is~eznuvaweto na HBeAg (po 3 bolni vo sekoja grupa), me\u grupata so adefovir i lamivudin i grupata so adefovir kako monoterapija. Vo druga edna studija se sporeduva efikasnosta na kombinacijata adefovir-lamivudin so monoterapijata so lamivudin kaj 112 prethodno nelekuvani bolni (107 HBeAg +). Ne e najdena zna~itelna razlika vo prose~noto namaluvawe na HBV DNK ( 5,41 i 4,80 log kopii/ml), vo stapkite na nedetektabilna HBV DNK so PCR (39% i 41%) i vo is~eznuvaweto na HBeAg (19% i 20%), me\u grupata so kombinacijata adefovir-lamivudin i grupata so adefovir kako monoterapija. Kako zaklu~ok: ovie dve studii ne poka`ale superiorna efikasnost na kombinaciite vo odnos na sekoj lek kako monoterapija. Kombinacija na pegiliran interferon i lamivudin Vo dve randomizirani kontrolirani studii za kombinacijata na pegiliran interferon so lamivudin nasproti pegiliran interferon, 10

11 ne e najdena superiornost na kombiniranata terapija vo vrska so trajniot odgovor. Me\utoa, treba da se zabele`i deka so kombinacijata e utvrdena povisoka stapka na odgovor na krajot od lekuvaweto. Osven toa, vo druga edna studija, najdeno e deka so kombinacijata na pegiliran interferonalfa-2a i lamivudin se namaluva za~estenosta na rezistencijata kon lamivudin. Za da se podobri efikasnosta potrebno e da se iznajdat novi [emi na kombinacija. Novi nukleozidni analozi Vo razli~ni etapi na klini~ki razvoj se nao\aat pogolem broj na nukleozidni analozi so pomala toksi~nost i so efikasnost protiv HBV koja dava nade`. Dosta vetuvaat i rezultatite od I faza na eksperimentite so entekavir i emtricitabin (FTC). Rezultatite od I faza naskoro ]e ni bidat na raspolagawe. Davaat nade` i rezultatite od I faza so telbivudin i klevudin. Drugite interesni soedinenija se vo rana faza na razvoj (tabela 1). Izgleda deka ovie novi nukleozidni analozi se pojaki od lamivudin i adefovir dipivoksil, a se i pomalku toksi~ni. Me\utoa, mo`e da se o~ekuva deka nivnata upotreba kako monoterapija nema da predizvika pogolema stapka na traen odgovor, pa ]e treba da se primenuva dolgotrajno lekuvawe ili da se kombinira, so cel da se zgolemi efikasnosta i/ili namali rezistencijata. Lamivudine Adefovir dipivoxil Entecavir Emtricitabine (FTC) Telbivudine (L-dT) Clevudine (L-FMAU) L-dC, L-dA Potvrdeno Potvrdeno Faza I Faza I Faza I Faza I Faza I Tabela 1: Nukleozidni i nukleotidni analozi za lekuvawe na hroni~en hepatit B. HEPATIT C Epidemiologija Za~estenosta na hroni~niot hepatit C vo razli~ni zemji se dvi`i me\u 0.1 i 5%. Se smeta deka vo SAD ima 4 milioni, a vo Zapadna Evropa 5 milioni hroni~ni nositeli na HCV. Izgleda deka za~estenosta e pogolema vo Isto~na otkolku vo Zapadna Evropa. Vo industriski razvienite zemji od HCV se predizvikani 20% od slu~aite na akuten 11

12 hepatit, 70% na hroni~en hepatit, 40% na terminalnite cirozi, 60% na HCC i 30% od transplantiranite crni drobovi. Se smeta deka incidencijata na nova simptomatska infekcija iznesuva od 1 do 3 slu~ai na milion lu\e godi[no. Vistinskata za~estenost na novite infekcii o~igledno e mnogu pogolema, za[to pove]eto slu~ai se asimptomatski. Za~estenosta se namaluva od dve pri~ini: (a) prenosot so krvni derivati e namalen do blizu nula; (b) op[tite merki na pretpazlivost zna~itelno go namaluvaat prenosot vo zdravstvenite ustanovi. Glavniot na~in na prenesuvawe ostanuva koristeweto na droga po parenteralen pat; no i vo ovoj slu~aj stapkata na prenesuvawe e namalena zaradi zgolemenata svest za rizikot od upotreba na zaedni~ki igli i [pricovi i, vo nekoi zemji, postoeweto na needle-exchange programi. Vo SAD vo 1999 se zabele`ani smrti za koi e obvinet HCV, no ovaa brojka se smeta za mnogu skromna. Vo periodot od 1990 do 2000 imalo petkratno zgolemuvawe na brojot na transplantacii na heparot. Se smeta deka neposrednite vkupni tro[oci povrzani so HCV vo 1998 ja nadminale brojkata od 1 milijarda dolari. Vo SAD se predviduva deka me\u 1990 i 2015 godina brojot na lu\e izlo`eni na rizik od hroni~na bolest na crniot drob ]e se zgolemi za ~etiri pati, a so toa vo dogledna idnina ]e se zgolemat u[te pove]e i inaku golemite tro[oci okolu HCV. Vo Francija se ceni deka za~estenosta na anti-hcv pozitivni vozrasni iznesuva me\u 1.1 i 1.2% od koi 80% se viremi~ni. Ottuka proizleguva pretpostavkata deka ima do lu\e so hroni~na HCV infekcija. Prevalencijata [iroko varira vo razni populacii: 60% od intravenskite narkomani, 25% od zatvorenicite, 25% od HIVpozitivnite (25-30,000 bolni imaat HCV/HIV koinfekcija). TEK NA BOLESTA Vo poslednive nekolku godini dobro e prou~en tekot na hroni~niot hepatit C. Napreduvaweto na fibrozata go opredeluva ishodot na bolesta, pa ottamu i potrebata od itno zapo~nuvawe so terapijata. Fibrogenezata e slo`en dinami~en proces so koj upravuva nekroinflamacijata i aktivacijata na stelarnite kletki. I ponatamu, kako zlatno pravilo za utvrduvawe na fibrozata, ostanuva biopsijata na heparot. Stapkata kolku fibrozata ]e napreduva e razli~na kaj razli~ni bolni. Od poznatite pri~ini za progresija na fibrozata pogolemi se: vozrasta na bolniot vo vreme na infekcijata, ma`ite i preteranata konsumacija na alkohol. Izgleda deka infektivnata doza na virusot i genotipot ne vlijaat zna~itelno na stapkata na progresija. Inaku, taa e pobrza kaj imunokompromitirani bolni. Neodamna e zabele`ano i zna~eweto na steatozata na heparot, debelinata i dijabetot, pa vo tek se studii koi bi ja razjasnile vrskata me\u metabolnite poremetuvawa, replikacijata na HCV, crnodrobnata steatoza i preminot 12

13 vo fibroza. Nema pouzdan test koj bi ja predvidel stapkata na premin vo fibroza za poedine~ni bolni. Visokite vrednosti na ALT se povrzani so pogolem rizik od napreduvawe vo fibroza. Sprotivno na toa, vlo[uvaweto na fibrozata e retko kaj bolni so postojano normalni vrednosti na ALT. Me\utoa, kaj eden nezanemarliv procent (5% sekoja godina) mo`e da dojde do poka~uvawe na ALT, pa mo`e da zapo~ne poprogresivna bolest na crniot drob. Serumskite markeri na fibrozata ne se sosema pouzdani, pa e neophodno da se podobrat i da se proverat. So biopsija na heparot se dobivaat najto~ni informacii za opsegot na fibrozata i stepenot na nekroinflamacijata - obete imaat prognosti~ko zna~ewe. Za najto~na procenka na napredokot na fibrozata potrebno e povtoruvawe na biopsijata na heparot po 3-5 godini od prvata biopsija. TERAPIJA Kombinacija na pegiliran interferon i ribavirin Najimpresiven napredok e postignat vo efikasnosta na lekuvaweto so kombinirawe na pegiliraniot interferon so ribavirin koe denes se smeta za referentna terapija. Traen virusolo[ki odgovor (TVO) e zabele`an kaj okolu 50-60% od bolnite. Otsustvoto na serumskata HCV RNK 6 meseci po lekuvaweto, [to e definicija za TVO, denes se smeta za izlekuvawe od HCV infekcijata, za[to po dolgotrajni kontrolirawa e zabele`ano deka kaj % od bolnite ve]e ne mo`e da se najde HCV RNK vo serumot. Vo nekoi studii e doka`ano deka kaj bolnite so TVO, HCV RNK ne mo`e da se najde ni vo crniot drob i nekolku godini po terapijata. Me\utoa, za da se potvrdi iskorenuvaweto na infekcijata so HCV kaj bolnite so TVO, potrebni se novi studii so podolgi kontroli, vrz pogolema populacija i so posenzitivna metoda za odreduvawe na HCV RNK vo serumot, perifernite mononuklearni kletki i vo heparot. Stapkata na TVO e visoka, duri i do 90%, kaj bolni so genotipovite 2 ili 3 i kaj onie so niska infektivna doza. Ovaa stapka e poniska (5%) kaj bolnite koi se najte[ki za lekuvawe - onie [to go imaat genotipot 1. Duri i vo prisustvo na premostuva~ka (bridging) fibroza ili nekroza koja gi namaluva izgledite na povolen odgovor, so ovaa kombinacija e zabele`an relativno visok TVO (50%). Soglasnosta so prodol`uvawe na terapijata uz soodvetno dozirawe duri ja zgolemuva stapkata na TVO, pa se potrebni dopolnitelni studii za adjuvantnite sredstva koi ]e ja podobrat klini~kata i hematolo[ka podneslivost, a sèso cel da se zgolemi prifa]aweto na lekuvaweto, a so toa i [ansata za izlekuvawe. Lekuvawe na onie [to ne reagiraat na terapijata (non-responders) Kaj bolnite koi ve]e bile lekuvani, izgledot da imaat TVO so povtorno lekuvawe zavisi od prethodnata terapija i od tipot na odgovorot. Bolnite koi ne reagirale na interferon ili na kombinacijata 13

14 interferon-ribavirin, imaat dobri izgledi za PVO ako se tretiraat so pegilirana kombinacija (70% i 50%). Isto taka i kaj non-risponderite na monoterapijata so interferon stapkata na PVO e visoka (30%). Nasproti toa, kaj bolnite koi ne reagirale na standardnata kombinacija, TVO e nizok (okolu 10%) ako se povtori kombiniranata terapija. Interesno e [to izgledite za odgovor na povtornoto lekuvawe zavisat glavno od genotipot i od prisustvoto na ciroza. ODR@UVAWE NA LEKUVAWETO (MAINTENANCE THERAPY) Vo poslednive godini razvien e koncept za odr`uvawe na terapijata kaj nonrisponderi na pegiliranata kombinacija. Mnogu studii poka`uvaat deka dolgotrajnoto lekuvawe na vakvite bolni delumno ja namaluva koncentracijata na virusot (viral load) i vrednosta na ALT, so podobruvawe na nekroinflamacijata [to doveduva do stabilizacija i duri do mo`no povlekuvawe na fibrozata. Spored toa, odr`uvaweto na lekuvaweto mo`e, barem kaj poedini non-risponderi, da go namali rizikot od cirozata i nejzinite komplikacii, posebno od HCC. Me\utoa, ovaa hipoteza treba da se doka`e so prospektivni randomizirani studii, a treba i da se iznajde optimalna [ema i podgrupa na bolni koi bi imale korist od vakvata terapiska strategija. IZGLEDI Okolu edna polovina od bolnite ne reagiraat ili pravat relaps po terapijata, a sega[noto lekuvawe ima seriozni sporedni efekti i te[ko se podnesuva. Zatoa e potrebno da se pronajdat poefikasni i popodnoslivi lekovi protiv HCV. Se ispituvaat mnogu lekovi so razli~ni mehanizmi na dejstvo. Drugite interferoni (beta i gama) razo~araa, no bi trebalo da se ispita nivnoto dejstvo ako se koristat vo tekovnite pegilirani kombinacii. Interleukinite (IL2, IL12 i IL10) poka`aa slabo antivirusno dejstvo, a zgora na toa se i toksi~ni. Interesni se inhibitorite na inozin-monofosfat-dehidrogenazata (IMPD) koi imaat mehanizam na dejstvo sli~en na ribavirin. Nekoi od niv, kako mikofenolat mofetil i levovirin ne poka`aa pogolema efikasnost. Drugite inhibitori na IMPD se ispituvaat. Ima preliminarni rezultati za terapiski vakcini, no nivnata efikasnost treba da se proveri. Novite pristapi, kako [to se antisense nukleotidite ili ribozomite, se ograni~eni zaradi te[kotiite da doprat do celnite kletki (hepatocitite). Najmnogu vetuvaat enzimskite inhibitori. Poslednive godini sprovedena e vistinska potraga da se otkrie strukturata na enzimite na HCV so cel da se pronajde specifi~en inhibitor. Site enzimi na HCV (proteazite NS2-3 i NS3-4A, helikazata NS3 i NS5B RdRp) se neophodni 14

15 za replikacija na HCV, pa spored toa se potencijal za pronao\aweto na nivniot inhibitor. Poznavaweto na `ivotniot ciklus na HCV i baraweto na antivirusni molekuli se ote`nati zaradi nepostoeweto na model na kleto~na kultura koja bi ja ovozmo`ila celata replikacija, kako i nepostoeweto na `ivotinski model. Neodamne[noto otkritie na supgenomski replikoni na HCV RNK koi se sposobni da se repliciraat vo kleto~nata kultura na humaniot hepatom, Huh 7, pretstavuva zna~itelen napredok. Ovoj model (replikon) vo momentov e najdobar za prou~uvawe na replikacijata na HCV i za barawe na antivirusni molekuli. Neodamna e doka`ano deka NS3-inhibitorot na proteazata (BILN 2061) ima sposobnost da ja inhibira NS3 vo supgenomski HCV replikonski kleto~en model. Vo eksperimentite od fazata I davaweto na BILN 1061 dva pati dnevno per os vo tekot na dva dena, predizvikalo namaluvawe na nivoto na HCV RNK pogolemo od eden log 10.Ovie rezultati se najgolemiot ~ekor na poleto na pronao\aweto na lekovi protiv HCV, za[to tie se prviot klini~ki dokaz za antivirusno dejstvo na eden enzimski inhibitor kaj bolnite od hroni~en hepatit C. Sozdadeni se ili se nao\aat vo pretklini~ka faza ili vo faza I na klini~ko ispituvawe mnogu drugi enzimski inhibitori, posebno inhibitori na proteazata. Da se nadevame deka nekoj od ovie lekovi ]e se poka`e efikasen i siguren, za da stane dobar kandidat, verojatno vo kombinacija so interferon, za podobruvawe na terapijata na bolnite od hroni~en hepatit C. ZAKLU^OCI Bolestite na crniot drob predizvikani od HBV i HCV pretstavuvaat golem javen problem. Poslednive nekolku godini postignat e izvesen napredok vo poznavaweto na epidemiologijata, klinikata, vo faktorite koi vlijaat vrz tekot na bolesta i, glavno, vo efikasnosta na lekuvaweto. Sepak, za da se podobri lekuvaweto na bolnite so hroni~en hepatit B ili C, treba da se napravat golemi napori za postavuvawe na rana dijagnoza. Sfa]aweto na mehanizmite na rezistencija kon terapijata i razvojot na novi, poefikasni lekovi i novi terapiski strategii se predizvik vo idnina da se namali svetskiot problem [to go sozdavaat hroni~nite virusni hepatiti. 15

16 16

17 I. HEPATIT C 17

18 18

19 KLINI^KA VIRUSOLOGIJA NA HEPATITOT Pavlocki VOVED Ima dva tipa na laboratoriski testovi za dijagnoza i sledewe na infekcijata so H C V: testovi na anti-hcv antitelata (indirektni testovi) i testovi koi gi otkrivaat ili gi opi[uvaat virusnite komponenti kako [to e npr. HCV RNK ili jadreniot (core) antigen (direktni testovi). I edniot i drugiot tip testovi se korisni za dijagnozata, za izborot na na~in na lekuvawe, kako i za sledewe na bolniot. MARKERI NA HCV Ima ~etiri markeri na infekcijata so HCV: genotipot na HCV, ribonukleinskata kiselina (HCV RNK), jadreniot antigen i antitelata (anti-hcv). GENOTIPIZACIJA NA HCV HCV ima [est genotipovi koi se delat na podtipovi [to se bele`at so mali bukvi (1a, 1b, 1c, itn). Tipovite, podtipovite i izolatite se razlikuvaat po prose~noto otstapuvawe od sekvencata za okolu 30%, 20%, odnosno 10%. Genotipot e su[tinska karakteristika na infektivniot soj na HCV, i toj so tekot na vremeto ne se menuva. HCV RNK Otkrivaweto na HCV RNK vo perifernata krv e pouzdan znak za replikacija na HCV. HCV RNK mo`e da se otkrie eden do dva meseca po infekcijata, koga obi~no go dostignuva vrvot, za da vedna[ is~ezne vo slu~aj na spontano izlekuvawe. Vo tekot pak na hroni~nata infekcija nivoto na HCV RNK obi~no se stabilizira postapno, iako ponekoga[ se slu~uva i da ja nema so denovi ili nedeli, pred povtorno da se pojavi i da 19

20 dostigne plato. Vo tekot na hroni~nata infekcija nivoata na HCV RNK se stabilni. No, tie ne soodvetstvuvaat so crnodrobnoto o[tetuvawe, a vo terminalnata faza redovno se ili niski ili ne mo`at da se otkrijat. JADRENIOT (CORE) ANTIGEN NA HCV Nivoto na vkupniot jadren antigen na HCV soodvetstvuva so nivoto na HCV RNK. Pred serokonverzijata jadreniot antigen obi~no se doka`uva den-dva po HCV RNK, a potoa ja sledi nejzinata kinetika. Ottuka, titarot na jadreniot antigen mo`e da se koristi kako indirekten dokaz za replikacijata na HCV. ANTITELATA ANTI-H C V So postoe~kite testovi specifi~nite antitela mo`at da se otkrijat na 7 do 8 nedeli po infekcijata. Me\u 50 i 70% od bolnite na klini~kiot po~etok na bolesta ve]e imaat detektibilni antitela. Anti- HCV antitelata mo`at da se odr`at niz celiot `ivot na spontano izlekuvanite bolni, iako vo nekoi slu~ai tie poleka pa\aat ili sosema is~eznuvaat po nekolku godini. Kaj hroni~nite bolni antitelata ostanuvaat do krajot na `ivotot. Mo`at da stanat nedetektibilni vo tekot na dijaliza ili pri pogolema imunodepresija. VIRUSOLO{KI TESTOVI TESTOVI ZA ANTITELA So tretata generacija na enzimskiot imunoesej (EIA) mo`e da se otkrie sme[a od antitela protiv jadreniot antigen i antigenite NS3, NS4 i NS5. Specifi~nosta na EIA e nad 99%. Osetlivosta na testot pote[ko se utvrduva, no vo sekojdnevnata praktika nad 99% od imunokompetentnite bolni so detektibilna HCV RNK se pozitivni na EIA. Imunoesejot mo`e da bide negativen vo tekot na dijaliza i kaj pogolema imunodepresija i pokraj prisutnata replikacija na HCV, no toa e retko so najnovite testovi. Doka`uvawata so imunoblot-testot ne se ve]e korisni zaradi izvonrednata specifi~nost i osetlivost na EIA. SEROTIPIZACIJA NA HCV Genotipot na HCV mo`e da se odredi so napredniot EIA test na tipski-specifi~ni antitela. Denes postoi i komercijalen test (Murex H C V Serotyping 1-6 Essay, Murex Diagnostics, Dartford, UK), koj e pozitiven kaj okolu 90% od imunokompetentnite bolni so hroni~en hepatit C. ^uvstvitelnosta mu e pomala pri dijaliza i imunosupresija. So ovoj test 20

21 ne mo`at da se utvrdat podtipovite. Sèna sè, rezultatite se vo soglasnost so okolu 95% od molekularnite testovi, iako izvedbata e podobra so genotipot 1 otkolku so drugite. Ovoj test ne e pogoden za razlikuvawe na vistinskata me[ana infekcija od vkrstenata reaktivnost. METODI NA MOLEKULARNA GENOTIPIZACIJA NA HCV Zlatno pravilo za genotipizacija e direktno sekvencirawe na regionot NS5B ili E1. Potoa sledi podreduvawe na sekvencite spored referentni sekvenci i, na kraj, filogenetska analiza. Vo praktikata HCV se genotipizira so direktna analiza na sekvencite, so analiza na polimorfizmot na skratenite sekvenci ili so reverzna hibridizacija na genotip specifi~nite oligonukleotidi. Dva komercijalni kita se baziraat vrz PCR amplifikacija na nekodiraniot region 5'. Kitot za genotipizirawe Trugene HCV 5 NC (Bayer Corporation, Tarrytown, New Jersey) se zasnova na direktno sekvencirawe na PCR amplikonite i analiza na podatocite. INNO-LiPA HCV II line-probe test (Innogenetics, Gent, Belgija) se bazira na reverzna hibridizacija na PCR amplikonite so koristewe na nitrocelulozni traki oblo`eni so genotip-specifi~ni oligonukleotidni primeroci i so kolorimetrisko odreduvawe. So ovie dva testa mo`at da se odredat [este tipovi, no i mnogu pottipovi, iako pri nivnoto odreduvawe se slu~uvaat gre[ki vo 10-25% od slu~aite zaradi nepostojanosta na celniot nekodiran region 5. Me \utoa, kako ]e se tretira bolniot (clinical decision-making) zavisi samo od tipot, a ne od pottipovite. ODREDUVAWE NA HCV RNK Testovite za odreduvawe na HCV RNK se daleku poosetlivi otkolku pove]eto kvantitativni testovi, a se sostojat od celna amplifikacija so PCR ili TMA. Postoi komercijalen test vrz osnova na PCR. Mo`e da bide potpolno ra~en (Amplicon HCV v2.0, Roche Molecular Systems, Plesanton, California) ili ra~no se vr[i ekstrakcija, a avtomatski reverzna transkripcija, amplifikacija i ~itawe na aparatot Amplicon (Cobas Amplicon HCV v2.0, Roche Molecular Systems, Plesanton, California). Grani~na vrednost pri odreduvaweto e 50 IE HCV RNK po ml. Ra~niot TMA test (Versant HCV RNA Qualitative Assay, Bayer Corporation) ima ne[to podobra grani~na vrenost od 10 IE/mL. Specifi~nosta na obata testa e 98-99%. KVANTIFIKACIJA NA HCV RNK Za odreduvawe na brojot na virusnite kopii mo`e da se koristi celna (PCR ili TMA) ili signalna amplifikacija ( bo~na DNK ). SZO ima opredeleno me\unaroden standard za edinicite na HCV RNK. Edna IE 21

22 ja pretstavuva vkupnata koli~ina na HCV RNK, a ne brojot na virusni ~esti~ki. Op[toto prifa]awe na ovoj referenten standard gi olesnuva preporakite i klini~kite upatstva. Grani~nite vrednosti za detekcija (od 30 do 615 IE/mL) so postoe~kite testovi se prika`ani na grafikonot 1. Gornata granica na linearniot opseg se dvi`i od < IE/mL do 20, IE/mL so real time PCR (Cobas TaqMan 48 HCV, Roche Molecular Systems, Rotcreuz, {vajcarija). Onie primeroci koi ja nadminuvaat gornata granica na linearniot opseg treba da se razredat 1: 10 ili 1: 100. Specifi~nosta na ovie testovi e 98-99%, bez ogled na genotipot. Otstapuvawata pomali od 0.5 log (pomalu od 3 pati) mo`at da bidat posledica od su[tinska varijabilnost ili varijabilnost zavisna od pacientot, pa vo klini~kata praktika ne treba da se zemaat vo predvid. Dijagram 1 : Linearen opseg na kvantitativnite testovi na HCV RNK. Nivoata na HCV RNK se prika`ani vo IE/mL. Vrednostite na HCV RNK kaj blizu 90% od bolnite, i bez antivirusna terapija, ostanuvaat vo sivata zona. 22

23 JADRENIOT ANTIGEN NA HCV Postoi EIA test koj se koristi za odreduvawe i kvantifikacija na totalniot jadren antigen na HCV (Ortho-Clinical Diagnostics, Raritan, New Jersey). Titarot na core-antigenot (vo pg/ml) e vo tesna vrska so nivoto na HCV RNK, pa ottuka mo`e da se koristi kako pokazatel na virusnata replikacija. Edno pg totalen HCV kor-antigen e ednakvo na IE HCV RNK kaj pogolemiot broj od bolnite. Za sega so ovoj test ne mo`e da se odredi jadreniot antigen vo primerocite so pomalku od IE HCV RNK, pa toa mu ja namaluva korista vo klini~kata praktika. 23

24 PRAKTI^NA UPOTREBA NA VIRUSOLO{KITE TESTOVI DIJAGNOZA Akuten hepatit C Bolnite so hepatit od nepoznata etiologija moraat da se testiraat so EIA na anti-hcv i so nekoja osetliva metoda (grani~na vrednost 50 IE/ ml ili pomalu) na HCV RNK. Pozitivnata HCV RNK kaj anti-hcv negativen bolen so hepatit jasno uka`uva na hepatit C, a toa podocna go potvrduva serokonverzijata. Ne e verojatno deka se raboti za hepatit C dokolku obata markeri se negativni i koga anti-hcv e pozitiven, a HCV RNK negativna; pove]eto od vakvite bolni prethodno se sretnale (i go eleiminirale) HCV, pa aktuelniot hepatit im e od druga etiologija. Sepak, ovie bolni treba u[te edna[ po nekolku nedeli da se proverat na HCV RNK, za[to taa mo`e privremeno da is~ezne pred da mo`e da se utvrdi hroni~noto replicirawe. Prisutnosta na obata markeri uka`uva ili na akuten hepatit C ili na akutna egzacerbacija na hroni~en hepatit C. Te[ko e isto taka da se postavi dijagnoza na akuten hepatit od druga etiologija koga postoi i hroni~en hepatit C. Hroni~en hepatit C Dijagnozata na hroni~niot hepatit C e skoro sigurna ako kaj bolniot so hroni~na bolest na crniot drob se pozitivni i anti-hcv i HCV RNK (utvrdena so osetliva metoda). Negativen anti-hcv i pozitivna HCV RNK se javuvaat samo isklu~itelno kaj imunokompromitirani bolni, ne[to po~esto (iako sepak retko so dene[nite EIA) kaj bolni na dijaliza i kaj pote[ko imunosuprimirani. Otkrivaweto na HCV RNK so nekoja osetliva metoda e dokaz za hroni~na infekcija so HCV kaj anti-hcv + dariteli na krv ili lica otkrieni pri skrining na rizi~nite populacii. Pacientite koi i ponatamu imaat antitela i po spontanoto ozdravuvawe od HCV infekcijata vo minatoto te[ko mo`at da se odvojat od bolnite so la`nopozitivna reaktivnost koga HCV RNK ne mo`e da se otkrie pri najmalku dve ispituvawa napraveni na rastojanie od 6 meseci. Visokiot koli~nik na opti~ka gustina mu pogoduva na la`nopozitivniot rezultat, dodeka niskite negovi vrednosti se neuverlivi, za[to titarot na anti-hcv mo`e da pa\a postepeno otkako virusot spontano bil is~isten. Me\utoa, site vakvi bolni treba da se ubedat deka ne se inficirani. 24

25 DIJAGNOZA PO PROFESIONALNA EKSPOZICIJA HCV RNK e detektibilna edna do dve nedeli po infektot, pa dijagnozata na akutnata infekcija mo`e da se postavi ako taa se odedi so nekoja osetliva metoda najmalku po edna nedela od ekspozicijata. Prenos od majka na dete Decata rodeni od majki inficirani so HCV treba da se testiraat na HCV RNK so nekoja osetliva metoda, a ne na anti-hcv za[to pasivno prenesenite antitela mo`at da bidat prisutni do edna godina po pora\aweto. HCV RNK kaj inficirano novorodeno mo`e da se otkrie ve]e po nekolku dena od ra\aweto, a potoa mo`e da perzistira ili spontano da se is~isti. Ne postoi soglasnost okolu tajmingot na dijagnosti~koto testirawe na HCV RNK, no okolu 6 do 12 meseci po ra\aweto izgleda kako optimalno. Visokite titri na anti-hcv koi opstojuvaat po prvata godina od `ivotot uka`uvaat na hroni~na infekcija koja mo`e da se potvrdi so odreduvawe na HCV RNK. PROGNOSTI^KA VREDNOST NA VIRUSOLO{KITE TESTOVI VO TEKOT NA BOLESTA So nivoto na HCV RNK i so genotipot na HCV ne mo`e da se predvidi te`inata na crnodrobnoto o[tetuvawe ili fibrozata, nitu pak mo`e da se odredi rizikot od nekoja voncrnodrobna bolest. LEKUVAWE NA HRONI^NIOT HEPATIT C - ODLUKA I SLEDEWE Odluka za lekuvawe Kaj bolnite kaj koi HCV RNK e doka`ana so nekoja osetliva metoda, edinstveno re[enie e kombinacijata na pegiliran interferon i ribavirin. Indikacijata i traeweto na tretmanot zavisat od genotipot. Na site bolni so genotip 2 ili 3 treba da im se ponudi ovaa terapija, za[to kaj niv postojat izgledi (70-80%) za traen virusolo[ki odgovor (TVO)(sustained virologic response, SVR), lekuvaweto trae samo 24 nedeli, a dozata na ribavirin e niska. Uspehot kaj bolnite so genotip 1 e samo 40 do 45%, terapijata trae 48 nedeli, a ribavirinot se dava vo povisoki dozi. Treba da se tretiraat bolnite so nekroinflamatorna aktivnost i/ ili fibroza, sprotivno od bolnite so lesen hepatit. Dodeka ne se 25

26 steknat novi soznanija, treba i bolnite so genotip 4, 5 ili 6 da se tretiraat sli~no kako i bolnite inficirani so genotipot 1. Do sega osnovnoto nivo na HCV RNK nema[e vlijanie vrz odlukite. Osnovnite HCV RNK testovi ne se neophodni kaj genotipovite 2 i 3, no mo`at da pomognat koga se procenuva uspehot na lekuvaweto vo 12-tata nedela kaj bolnite so genotip 1. KONTROLA I MONITORING NA TERAPIJATA Za procenka na virusolo[kiot odgovor na krajot od lekuvaweto se koristi osetliv test na HCV RNK; opstojuvaweto na HCV RNK po prekinot na lekuvaweto e ubedliv znak za relaps. Neotkrivaweto na HCV RNK na krajot od tretmanot zboruva za povolen odgovor, no vakvite bolni treba povtorno (pak so nekoja osetliva proba) da se testiraat po 24 nedeli. Za sledewe na sostojbata pri lekuvaweto so pegiliran interferon-alfa i ribavirin kaj hroni~na infekcija so genotip 1 na HCV, bolniot se testira na HCV RNK pred i po 12-tata nedela od tretmanot. Terapijata se prodol`uva do vkupno 48 nedeli ako, na 12-tata nedela, dojde do pad na nivoto na HCV RNK od 2 log(stokraten) ili ako HCV RNK ne mo`e da se doka`e kaj bolni ~ie[to osnovno nivo na HCV RNK e 100 pati pomalo od grani~nata vrednost. Verojatnosta da se postigne TVO e prakti~no nikakva kaj ostanatite bolni, pa lekuvaweto mo`e da se prekine ili da se prodol`i vo obid da se uspori napredokot na crnodrobnoto o[tetuvawe. Odreduvaweto na jadreniot antigen mo`e da se koristi za ista namena, no samo dokolku titarot e povisok od 200 pg/ml (grani~na vrednost za detekcija 1-2 pg/ml). Na dijagramot 2 e prika`an algoritam za koristewe na serolo[kite testovi pri lekuvaweto na hroni~niot hepatit C. 26

27 Dijagram 2 : Algoritam za donesuvawe na odluka za koristewe na virusolo[kite testovi pri tretmanot na hroni~niot hepatit C. LEKUVAWE NA AKUTNIOT HEPATIT C Vo posledno vreme postignati se ohrabruva~ki rezultati vo lekuvaweto na akutniot hepatit C so standardniot interferon-alfa kako monoterapija, no optimalnoto dozirawe ne e poznato, a ulogata na virusolo[kite testovi pri odlukata za po~etok na lekuvaweto e nepouzdana. Bez ogled na tipot, dozata i traeweto na interferonskata terapija, za proverka na serolo[kiot odgovor na krajot od lekuvaweto, neophodno e da se upotrebi nekoja osetliva metoda za odreduvawe na HCV RNK. Dokolku taa na krajot od tretmanot e negativna, prirodata na odgovorot (traen ili privremen) treba da se proveri po 24 nedeli; trajnata negativnost na HCV RNK zboruva za uspe[no izlekuvawe. 27

28 SLEDEWE NA NELEKUVANITE BOLNI Povtorenite virusolo[ki testovi nemaat prognosti~ko zna~ewe kaj bolnite koi ne se lekuvaat; nivnoto sledewe se bazira vrz regularna biopsija na crniot drob. ZAKLU^OK Usovr[uvaweto na virusolo[kite testovi mnogu go podobri tretiraweto na infekcijata so HCV. Ovie testovi se koristat za dijagnoza na infekcijata, kako vodi~ pri odlukata za po~etok na lekuvaweto, kako i za kontrola na postignatite rezultati. No, tie u[te treba do kraj da se standardiziraat i avtomatiziraat, a potrebni se i klini~ki porelevantni grani~ni vrednosti. Iznao\aweto na poosetlivi i poto~ni testovi na HCV RNK ]e ja podobri proverkata na rezultatite od lekuvaweto i ]e pomogne vo rasvetluvaweto na mehanizmite na antivirusnata rezistencija. Zaedno so pronao\aweto na novi antivirusni sredstva ovoj napredok treba zna~itelno da go podobri spravuvaweto so infekcijata so HCV. 28

29 PRIRODEN TEK NA HEPATITOT C I PROGNOSTI^KI FAKTORI ZA NAPREDUVAWE NA BOLESTA Alfredo Alberti, Lujza Benvewu, Silvija Bokato, Roberta Pistis, Alesija Ferari, Xada Sebastijani Infekcijata so virusot na hepatit C e edna od naj~estite pri~ini za hroni~na bolest na crniot drob, ciroza i hepatocelularen karcinom, nasekade vo svetot, a osobeno vo zapadnite zemji. Akutnata infekcija so HCV e ~esto asimptomatska ili blaga, no preminuva vo hroni~na vo pove]e od 50% od slu~aite. Stapkata na hronicitet [iroko varira i zavisi od mnogu faktori koi pove]e se vo vrska so doma]inot otkolku so samiot virus. Tuka spa\aat vozrasta, odbranbenite sili i naslednite osobini. Vo svetot ima me\u 170 i 200 milioni hroni~ni nositeli na HCV, a pove]eto od niv se asimptomatski, pa kako takvi do sega neotkrieni. Za~estenosta na infekcijata so HCV vo op[tata populacija [iroko varira niz svetot, a se ceni deka e me\u 0.1 i 5%, so najgolema za~estenost od duri 20 do 25% vo Egipet. Spored dene[ni procenki, blizu 2-4 milioni lu\e vo SAD i nad 5 milioni vo Zapadna Evropa se hroni~no inficirani so HCV. Mnogu od niv ne se otkrieni zaradi nemawe na simptomi i zaradi otsustvoto na glavnite faktori na rizik. Zatoa, vo bliska idnina, mnogu nositeli na HCV ]e bidat otkrieni i ]e im go svrtat vnimanieto na zdravstvenite rabotnici, najmnogu zaradi zgolemeniot interes za infekcijata so HCV od strana na zastapnicite na interesite na bolnite, razni sovetodavni odbori i institucii na javnoto zdravstvo koi go skovale poimot tivka epidemija so HCV, pa gi ohrabruvaat licata izlo`eni na rizik da se testiraat. Prirodniot tek na hroni~nata infekcija so HCV vo golema merka varira i samo delumno e razjasnet. Stapkata i brzinata so koja ovaa vo po~etokot blaga bolest preminuva vo te[ka, naprednata bolest i vo terminalni komplikacii, zna~itelno variraat od ~ovek do ~ovek i se pod golemo vlijanie na razni kofaktori. Zaradi ova, a i zaradi toa [to 29

30 ovaa infekcija, duri i vo najbrzite slu~ai, sporo i so decenii preminuva vo hroni~na, te[ko e da s e dobijat podatoci za celiot tek na hroni~nata bolest. Ottuka, prirodniot tek na infekcijata so HCV obi~no se pretstavuva kako niza od stadiumi na bolesta, preku formulirawe na pove]estadiumski model koj se dobiva so doka`ani stapki na tranzicija me\u poedine~nite stadiumi. Ovoj pristap preku pove]estadiumski model predviduva deka okolu 20 do 40% od bolnite so hroni~en hepatit C ]e napreduvaat vo terminalna bolest na crniot drob do krajot na nivniot `ivot i deka okolu 10 do 20% od niv ]e umrat zaradi bolest na crniot drob. Modeliraweto na ishodot na prirodniot tek na hepatit C e korisno za da se utvrdi idniot tovar na bolesta vo op[tata populacija i vo odredeni podgrupi, kako i za ekonomskite prou~uvawa na odnosot cena-korist vo razni interventni strategii i algoritmi. Me\utoa, za dobivawe na podatoci va`ni za prognozata vo poedine~ni slu~ai vo praktikata, podobro e da se zemat vo predvid stapkite na progresija i ishodot na bolesta opi[ani vo objavenite studii za glavnite klini~ki kategorii na nositeli na HCV. Toa bi bile: a) nositeli na HCV so postojano normalen ALT; b) histolo[ki blag hroni~en hepatit C; c) umeren do te`ok hroni~en hepatit C; d) HCV+ kompenzirana ciroza; i e) nositeli na HCV so voncrnodrobni manifestacii. BOLEST NA CRNIOT DROB I NEJZINIOT ISHOD KAJ ASIMPTOMNI NOSITELI NA HCV SO NORMALEN ALT Nekoi neodamne[ni studii vrz celata populacija uka`uvaat deka okolu 40% licata so hroni~en hepatit C imaat postojano normalni vrednosti na ALT, ako se testiraat seriski vo 6-mese~ni periodi. Po prvite naodi deka vo edna podgurpa od niv ima seriozno o[tetuvawe na crniot drob (doka`ano so biopsija), napraveni se pove]e studii za za~estenosta, stepenot i ishodot na crnodrobnata bolest kaj ovie lica Najdeno e deka zna~itelna bolest na heparot so aktivna inflamacija i/ ili naprednata fibroza kaj hroni~nite nositeli na HCV so normalen ALT se sre]ava vo razli~na merka, so golemi varijacii od studija do studija, zaradi razli~nite kriteriumi pri vklu~uvaweto na bolnite i zaradi razli~noto osnovno vreme na kontrola. I navistina: utvrdeno e deka za~estenosta na naprednatata bolest na crniot drob i/ili cirozata e zna~itelno pogolema vo studiite na virusonositelite so normalen ALT na koi im e napravena biopsija po pokusi periodi ili po pomal broj poka~uvawa na ALT, otkolku kaj onie [to se sledeni podolgo vreme ili imale po~esti proverki na ALT. 30

31 Spored na[ata neodamne[na metaanaliza na objaveni studii, 22% od kumulativni 1145 slu~ai so normalen ALT imale zna~itelna bolest na crniot drob. Ovaa brojka i odgovara na ona [to pred izvesno vreme go zabele`avme vo edna studija bazirana vrz cela populacija - zna~itelna fibroza (F2-F3) se javila vo 18.7% od HCV nositelite so postojano normalen ALT. Ima golem broj na studii koi se zanimavaat so kratkotrajniot i so dolgotrajniot ishod na bolesta kaj HCV nositeli so po~etno normalen ALT. Site poka`uvaat deka rizikot od biohemiska reaktivacija e zna~itelen, iako za~estenosta vo golema merka varira, najmnogu zaradi razli~nite kriteriumi za izbor na bolnite, zaradi brojot i za~estenosta na poka~uvawata na ALT i zaradi vremetraeweto na kontrolite. Vo najgolemata do sega objavena studija za HCV nositeli, Poti i sorabotnicite neodamna opi[aa reaktivirawe na crnodrobnoto o[tetuvawe vo 21.5% od 880 italijanski HCV nositeli so po~etno normalen ALT. Sli~ni naodi naveduvaat i drugi avtori. Interesno e [to vo pove]eto studii poka~uvaweto na ALT vo tekot na sledeweto ne mo`elo da se predvidi, a i ne soodvetstvuvalo so po~etniot histolo[ki naod. Ottuka, vrz osnova na ovie podatoci, proizleguva deka okolu 20% od nositelite na HCV so postojano nizok ALT, pri biopsija imaat zna~itelna bolest na crniot drob, a kaj narednite 20% ]e se javi zna~itelna reaktivacija na bolesta vo naredniot, sredno dolg, kontrolen period. Me\utoa, vo drugi slu~ai, poka~uvaweto na ALT e blago i so ograni~eno traewe, pa mo`e da ne vlijae vrz vkupniot tek na crnodrobnata bolest. Za `al, nevozno`no e da se predvidi, na individualno nivo, koj bolen ]e poka`e klini~ki zna~itelno poka~uvawe na ALT koe bi vlijaelo na progresijata na crnodrobnata bolest. LESEN HRONI^EN HEPATIT C Hroni~niot hepatit e sporoprogresivna bolest koja, spored histolo[kata slika na crniot drob, mo`e da se klasificira kako lesna, umerena i te[ka. Pove]eto studii uka`uvaat na faktot deka kolku bolesta podolgo se sledi, tolku e pogolema mo`nosta za nejzino vlo[uvawe, kako na histolo[ki taka i na klini~ki plan, kaj bolni koi vo po~etokot histolo[ki imale lesen hroni~en hepatit C. Ova posebno va`i kaj slu~aite so poka~eno nivo na ALT. Pra[aweto dali fibrozata na crniot drob e progresivna ili ne kaj slu~aite bez ili so minimalna fibroza (F1/F2) neodamna be[e 31

32 obraboteno vo studii vo koi se praveni seriski biopsii na crniot drob vo tekot na dolgotrajni sledewa, a bez primena na antivirusen tretman. Rezultatite od ovie ispituvawa se prika`ani na tabelata 1. % so progresija br.na slu~. sred.int.me- vo fibroza Avtor \u biopsiite Vkup. Te[ka fib. Marcellin i sor god. 32% 2% Ghany i sor god. 42% 4% Hui i sor ,3 god. 33% 10% Alberti i sor ,3 god. 60% 27% Tabela 1 : Napreduvawe na fibrozata pri povtoruvani biopsii na crniot drob so po~etna F1/F2 Vo trudot na Marselen i sor. so pokus period na sledewe me\u po~etnata i poslednata biopsija (sredna vrednost: 3.2 god) samo kaj 32% od bolnite imalo napreduvawe na crnodrobnata ciroza, a samo kaj 2% e zabele`ana te[ka fibroza (F3 ili F4). Gani i sor. prou~uvale 21 bolen bez fibroza, a 43 samo so portna fibroza pri prvata biopsija, pa na[le progresija vo fibrozata kaj 13 od prvata i kaj 18 od vtorata grupa po sreden period na sledewe od 3.6 godini, bez nikakov tretman. Rizikot od napreduvawe vo fibroza zavisi i od vrednostite na ALT - toj e zna~itelno pogolem kaj inicijalno lesnata bolest so poka~en ALT, otkolku vo slu~aite so lesna bolest, a postojano normalen ALT. Hui i sor. gi naveduvaat stapkite na histolo[ka progresija kaj 27 bolni so F0 (15 so postojano normalen ALT i 12 so poka~en) i 34 so F1 (16 so normalen, 18 so poka~en ALT) pri prvata biopsija. Vtorata biopsija e napravena po sredno 6.3 (opseg: 2-11,1) godini. Progresija na fibrozata e zabele`ana kaj 22.5% od slu~aite so normalen ALT, a kaj 43% od onie so poka~en, dodeka te[ka fibroza se razvila kaj 20% od bolnite so poka~en ALT. Napreduvaweto vo te[ka fibroza ili ciroza e zabele`ano samo kaj onie so F1 pri prvata biopsija, dodeka progresijata kaj bolnite so F0 bila minimalna. Za grupata so poka~en ALT kumulativnata verojatnost od razvoj na fibroza/ciroza e proceneta kako >50% i >70% po 8, odnosno po 10 godini od prvata biopsija. Vo na[ata studija na 106 bolni so po~etno lesen hroni~en hepatit C i so najdolg period me\u biopsiite vo literaturata (7-11 godini, prose~no 8.3 godini), progresija na crnodrobnata fibroza e zabele`ana vo 57 slu~ai (60%) od koi kaj 47 od 73 (72%) imale poka~en ALT, a kaj 10 od 33 (33%) postojano normalen 32

33 ALT vo tekot na sledeweto. Do progresija na fibrozata do[lo vo 6/21 od onie so F0, a kaj 51/85 od takvite so F1. Najdeni se slednive brojki: normalen ALT/F0: 4/18 (22%) so progresija vo fibroza; normalen ALT/F1: 6/15 (40%); poka~en ALT/F0 : 2/3 (66%); poka~en ALT/F1 : 45/70 (22%). Te[ka fibroza se razvila samo kaj onie bolni koi vo po~etokot imale F1 i poka~en ALT - 12/17 (70%). Sredniot indeks na progresija vo fibroza be[e: 0,02/god. kaj onie so F0 i normalni vrednosti na ALT, 0,11/god. kaj onie so F1 i normalen ALT, 0,15 kaj tie so F0 i visok ALT i 0,16/god. kaj F1 i visok ALT. Multivarijativnata analiza poka`a deka progresijata na fibrozata stoi vo zaemen odnos so: vozrasta (R=0,02), srednite vrednosti na ALT vo vreme na sledeweto (R=0,001), konzumiraweto na alkohol (R=0,05), nekroinflamatornata aktivnost (R=0,02) i steatozata (R=0,05) pri prvata biopsija, no ne i so genotipot na HCV i so serumskite vrednosti na HCV RNK (R=NS). Na dijagramot 1 se prika`ani stapkite na progresija vo fibroza / ciroza vo nekoi prospektivni studii so razli~ni vremenski intervali me\u prvata i poslednata biopsija ili vo objaveni matemati~ki modeli. I pokraj raznorodnosta na ovie studii vo odnos na kriteriumot koi bilni da se vklu~at i vo odnos na prisutnosta na razni kofaktori, rezultatite od analizata uka`uvaat na zna~itelnen, so vreme povrzan rizik od napreduvawe vo ciroza kaj bolnite koi pri prvata biopsija imale F1 i zgolemen ALT. Soodvetnite brojki za bolnite so F0 pri prvata biopsija i poka~en ALT se mnogu poniski, so za~estenost na te[ka fibroza / ciroza koja se ceni na <2% po 10 godini, <5% po 20 godini i <20% po 30 godini sledewe. Dijagram 1 : Zabele`an ili predviden rizik od pojava na ciroza kaj bolni so poka~en ALT, spored stepenot na po~etna fibroza (F0 ili F1 ). 33

34 Vrz osnova na ovie naodi jasno e deka crnodrobnata bolest e progresivna vo pove]eto slu~ai na vo po~etokot lesen hroni~en hepatit C i zgolemen ALT. Sored podatocite so koi se raspolaga, se o~ekuva deka kaj nad 50% od bolnite so F0/F1 pri prvata biopsija, bolesta ]e mine vo ponaprednata faza (F2/F3 ) za 5 do 10 godini, a za 15 do 20 godini mo`e da mine vo ciroza. Fibrozata duri mo`e da napreduva i pobrzo dokolku se raboti za postari bolni i dokolku postojat i drugi kofaktori, kako [to se konzumiraweto na alkohol ili metabolni poremetuvawa koi doveduvaat do steatoza na crniot drob. Vo posledno vreme e razjasneta ulogata na kofaktorite, za[to mnogu od najvlijatelnite faktori kako [to se steatozata, preteranata telesna te`ina i konzumiraweto na alkoholot, se navistina ~esti vo op[tata populacija i kaj bezsimptomnite nositeli na HCV. So ogled deka za prirodniot tek i ishod na po~etno lesnata forma na hroni~en hepatit C se ispituva odbrana podgrupa, ~esto so isklu~uvawe na bolnite so kofaktori koi bi mo`ele da vlijaat vrz tekot na crnodrobnata bolest, ovie studii lesno mo`at da go potcenat rizikot i brzinata na napreduvaweto na crnodrobnata bolest [to mo`e da se slu~i kaj pove]eto od nositelite na HCV vo op[tata populacija, a osobeno vo krai[tata vo koi debelinata, metabolnata steatoza i konzumiraweto na alkohol se ~esta pojava. Doka`ano e deka vozrasta mo`e da vlijae na histolo[kata progresija na hroni~niot hepatit C; toa va`i i za slu~aite koga bolesta vo po~etokot e lesna. Vo na[ata studija na 106 bolni so po~etno lesen hroni~en hepatit C rizikot od napreduvawe na fibrozata se zgolemuva za faktor 1.91 za sekoi 10 godini starost, otkako ]e se doteraat varijablite koi bi mo`ele da vnesat zbrka. Taka se ~ini deka samata vozrast direktno vlijae vrz patogenosta na HCV. Osven toa, napreduvaweto na crnodrobnata bolest se ubrzuva so vozrasta i zaradi pogolemata za~estenost na metabolnite kofaktori. Zaradi toa do do`ivotno progredirawe na bolesta kon ciroza i nejzinite komplikacii mo`e isto taka da dojde i kaj sredove~ni ili postari bolni so histolo[ki lesna bolest. ISHOD NA UMERENOTE{KIOT HRONI^EN HEPATIT C Bolnite koi imaat simptomi i onie so ponaprednato vospalenie i fibroza na crniot drob, se izlo`eni na golem rizik od napreduvawe na bolesta vo ciroza za relativno kratko vreme (5-10 godini), dokolku se ostavat nelekuvani. Doka`ano e deka kaj lesniot hroni~en hepatit C vrz stapkata na progresija vo ciroza vlijaat pove]e kofaktori. Vo tabelata 2 se naveduvaat pova`nite kofaktori koi go zabrzuvaat vlo[uvaweto na crnodrobnata bolest. 34

35 Vozrast pri postavuvawe na dijagnozata Konsumirawe na alkohol Vrodeni imunolo[ki faktori Pregolem vnes na `elezo Steatoza na crniot drob Ednovremena infekcija so HIV Ednovremena infekcija so HBV Tabela 2 : Kofaktori za koi e doka`ano deka vlijaat vrz stapkata na progresija vo ciroza kaj hroni~en hepatit C PRIRODEN TEK NA KOMPENZIRANATA CIROZA PREDIZVIKANA OD HCV Bolnite so kompenzirana ciroza predizvikana od HCV mo`at so godini da nemaat nikakvi simptomi i da `iveat normalen `ivot. Me\utoa, neodamne[nite prospektivni studii poka`uvaat zna~itelen morbiditet i smrtnost vo prvata decenija od postavuvawe na dijagnozata, a poka`uvaat deka HCC e naj~estata smrtonosna komplikacija na prvi~no kompenziranata HCV+ ciroza. Pred izvesno vreme opi[avme kakov e dolgoro~niot klini~ki ishod vo grupa od 269 bolni so ciroza predizvikana od HCV koi bea sledeni prose~no 93 meseci (opseg 14 do 194 meseci). Vo tekot na ovoj period na posmatrawe, kaj 33% se razvi barem edna komplikacija; od komplikaciite naj~esto, i kako prva, se javuva[e HCC. Kumulativnata za~estenost na HCC na 5, odnosno 10 godini be[e 7.8%, odnosno 28% kaj bolni samo so HCV i kaj 13%, odnosno 50% kaj onie so HCV/HBV koinfekcija. Soodvetnata kumulativna za~estenost na drugite komplikacii e prika`ana na tabelata 3. 35

36 Kumulativna za~estenost (%) H C V HCV/HBV Komplikacija 5 god. 10 god. 5 god. 10 god. HCC Ascit Krvarewe od GIT Encefalopatija Smrt zaradi bolest na crniot drob Tabela 3 : Kumulativna za~estenost na pogolemite komplikacii na inicijalno kompenziranata ciroza predizvikana od HCV. Vo ovaa studija, no i vo drugi sli~ni, prognozata na HCV-cirozata e polo[a kaj alkoholi~ari i kaj istovremena infekcija so HBV, a podobra kaj upotrebata na antivirusna terapija. 36

37 KAKO DA SE ODREDI STADIUMOT NA FIBROZA KAJ HRONI^NIOT HEPATIT C Detlef {upan MEHANIZMI NA PROGREDIRAWE Fibrozata i cirozata se posledica od preterano natrupuvawe na molekuli od ekstracelularniot matriks (ECM) (kolageni, nekolagenski glikoproteini, glikozaminoglikani, proteoglikani i elsatin). Poopse`nata perisinusoidna fibroza predizvikuva zna~ajni posledici vrz rabotata na crniot drob zaradi pre~ki vo razmenata na nutritivi i metaboliti me\u hepatocitite i cirkulacijata (Sl.1), a doa\a i do dopolnitelno o[tetuvawe na crniot drob zaradi sozdavawe na novi intrahepati~ni krvni sadovi preku porto-portni i porto-centralni kolaterali koi ja svrtuvaat krvta podaleku od hepatocitite. Poremetenata ramnote`a me\u dvata dinami~ki procesi, fibrinogenezata i fibrinolizata, doveduva do fibroza. Aktiviranite crnodrobni stelarni kletki i miofibroblastite ja pottiknuvaat fibrogenezata so sozdavawe na pove]eto molekuli na ECM, so namaluvaweto na nekoi matriskni metaloproteini (MMP) i so zgolema sinteza na fiziolo[kite i tkivni inhibitori na MMP (Sl.2). Duri i naprednatata fibroza i ciroza se reverzibilni dokolku pri~inata za fibrinogeneza (virusna infekcija ili bilijarna opstrukcija) se otstrani, a na crniot drob mu se dade vreme da zazdravi. Ponatamu, sè pogolmiot broj na genski polimorfizam mo`e ili da [titi od fibroza ili pak da ja ubrza nejzinata pojava (Tab.1). Pokraj poznatite nadvore[ni faktori, kako i histolo[kite i serolo[ki markeri za fibrozata i nejziniot razvoj, ovoj genski polimorfizam ovozmo`uva pravewe na individualen profil na rizi~ni lica za pojava na te[ka fibroza. 37

38 Normalen crn drob Crn drob hron. o[tetuvawe ECM sli~en na bazalnata LAMina vo Disoviot prostor (D ) Fibrilaren ESM (F) vo Disoviot prostor Stelarni (Ito) kletki bogati so vitamin A vo miruvawe (S) Aktivirani stelarni (Ito) kletki i miofibroblasti Hepatocitni (N) mikrovili i sinusoidni endotelni (E) prozorci Is~eznuvawe na hepatocitnite Kupferovi kletki (K) mikrovili i sinusoidnite prozorci Sl. 1: Kapilarizacija na sinusoidite. Ilustracija na najva`nite biolo[ki momenti vo kletkata koi ja odreduvaat funkcionalno relevantnata fibroza. [modificirano spored crte`ot koj[to qubezno ni go otstapi d-r M. Pincani, Firenca, Italija]. Sl.2 : Zapo~nuvawe i odr`uvawe na fibrozata. Zaradi postojano o[tetuvawe, pred sè na hepatocitite ili epitelot na `ol~nite kanal~iwa, kako i/ili mehani~ki stres, inaku mirnite stelarni kletki na crniot drob i portalnite/perivenski fibroblasti se aktiviraat i se pretvoraat vo miofibroblasti. Ovie pak sozdavaat preterano koli~estvo na kolageni, gi namaluvaat nekoi MMP i ja zgolemuvat ekspresijata na fiziolo[kite inhibitori na MMP (TIMP-1 i 2). I TIMP-1 mo`e da ja pottikne proliferacijata na miofibroblasti i da ja inhibira nivnata apoptoza. 38

39 Pol (za[tita od visokata doza na estrogeni) Pro/antioskidativen enzimski polimorfizam (MnSOD, GSTP1, CYP2D6), npr. kaj hemohromatoza Imunolo[ki sistem (profibrogenetski Th2 nasproti Th1 odgovor) Polimorfizam na poedine~nite nukleotidi (IL-1 beta, IF-gamma, MCP-1, TNFalpha, Factor V Leiden, MMP-3, TGF beta 1, DQB1*0503) Genetski determiniran komorbiditet : mutacii na HFE, metaboli~en sindrom (NASH) Regulacija na regeneracijata i apoptozata Tab. 1 : Genska predispozicija za fibroza na crniot drob. CYP2D6= citohrom P450 2D6; GSTP1= glutation Y-transferaza R1; MnSOD=mangan peroksid dizmutaza; NASH= nealkoholen steatohepatit. IMA LI ZLATNO PRAVILO ZA FIBROZATA NA CRNIOT DROB? Sekvencionalnoto histolo[ko graduirawe na vospalenieto i, osobeno, odreduvaweto na stadiumot na fibrozata, se smetaat za zlatno pravilo za utvrduvawe na progresijata. Me\utoa, vo nekoi studii se utvrdeni gre[ki vo izborot i toa ne samo kaj hepatalni bolni so visok stepen na intrahepati~na heterogenost kako [to e bilijarnata fibroza, tuku i kaj bolni so alkoholna i HCV-fibroza i vospalenie. Zatoa, koga za odreduvawe na stadiumite se koristi skorot od 4 stadiumi METAVIR (dobro prifaten, lesen za primena), grubo zemeno kaj edna tretina se javuva razlika od najmalku eden stadium kaj ist bolen ako se sporedat biopsiite od leviot i desniot lobus na crniot drob. Sli~ni rezultati se dobieni i so laparoskopsko utvrduvawe ima li ciroza ili nema (sporno e dali toa mo`e da bide zlatno pravilo), pa naodot se sporeduva so histolo[kata slika (tab.2 i 3). Sli~ni se i rezultatite za gradacija na vospalenieto. Ovaa neusoglasenost e potvrdena i sistematski ispitana vo edna neodamne[na studija vo koja kako zlatno pravilo e koristena edna seopfatna sporedba na golemi hirur[ki primeroci od crniot drob kaj bolni od hroni~en hepatit C.Rezultatite od ovaa studija poka`aa deka malite primeroci dobieni so biopsija na ovie golemi par~iwa se pravilno kategorizirani samo vo 65% za razlika od 75% od slu~aite 39

40 koga primerokot od biopsija bil dolg 15 ili 25 mm. Ponatamo[noto zgolemuvawe na dol`inata od 25 do 45 mm nezna~itelno ja zgolemuva to~nosta. Ottamu, iako neodminliva od pove]e pri~ini, biopsijata na crniot drob ne mo`e da se smeta za posledno zlatno pravilo za utvrduvawe na stadiumot i stepenot, a ottuka i napreduvaweto na fibrozata. Vakvata nepouzdanost go uslo`nuva tragaweto po neinvazivni (serolo[ki) markeri za napreduvawe na fibrozata. Homogenost na stadiumite i stepenite kaj hroni~niot hepatit C, HCV, laparoskopska biopsija na leviot i desniot lobus na crniot drob n=124, METAVIR score Razlika n % 1 stadium 41/ stadium 3/ stepen 30/ stepen 2/ ciroza nasproti 3 stadium 18/ Tab.2 : Gre[ki od zemawe na primerok kaj hroni~en hepatit C. Laparoskopija nasproti histologija Retrospektiva , 434 slu~ai ednopodrugo HCV 52%, HBV 8%, FL 8%, PBC 4%, AIH 3%, drugo 25% Laparoskopija Histologija Gre[ka Ciroza % Bez ciroza ,8% Otkrivawe na cirozata (laparoskopsko zlatno pravilo) Osetlivost na biopsijata 68% Specifi~nost na biopsijata 0.8% Tab. 3 : Gre[ki od zemawe na primerok kaj hroni~nite bolesti na crniot drob. 40

41 EHO, KT, MR I DRUGI TEHNIKI Vo momentov ovie tehniki nemaat specifi~nost i osetlivost potrebni za doka`uvawe na stadiumot na fibrozata kaj bolnite so crnodrobna bolest. Strukturnite, nehomogeni naodi na eho ne se povrzani so stadiumot na fibrozata, pa ehogenosta na crniot drob mo`e edinstveno da se koristi za otkrivawe ili isklu~uvawe na umerena do jaka masna infiltracija. Iako indeksot na otpornost na crnodrobnite arterii meren so eho-dopler e ne[to pogolem kaj pote[kata otkolku kaj polesnata fibroza, ne e najdena vrska me\u histolo[koto vospalenie, nekrozata ili brzinata na portalniot protok, pa na ovoj metod mu nedostiga osetlivost. Ne[to pogolema razlika me\u lesnata i te[kata fibroza se dobiva so tehnikite na magnetska rezonanca (MR) kako npr. so MR zasilena so superparamagnetski `elezen oksid, koja poka`uva hipersignalni intenziteti so retikularen izgled kaj pove]eto bolni so naprednata fibroza (METAVIR F2-4), dodeka od regiite bez fibroza kaj[to ima pogolema koli~ina na Kupferovi kletki se dobiva poslab signal. Fibroskenot, edna interesna nova tehnika kaj koja se koristat i eho i niskofrekventni (50 Hz) elasti~ni branovi ~ija[to brzina na prodirawe e direktno proporcionalna so elasti~nosta, e koristena za kvantifikacija na fibrozata kaj 106 bolni od hroni~en hepatit C. Podra~jata pod (ROC) krivite bile 0.88 i 0.99 za dijagnoza na pozna~itelna fibroza ili ciroza (M E TAVIR F2-4 i F4). Potrebni se novi prospektivni studii za da se utvrdi dali ovaa tehnika mo`e da se koristi za otkrivawe na promenite vo stadiumite na fibrozata kaj poedini bolni, npr. vo tekot na antifibrozna terapija. SEROLO{KI MARKERI ZA PROGRESIJA Napraveni se nekolku studii so poznatite serumski markeri za ispituvawe na sintetskite, metabolnite i ekskretornite funkcii na crniot drob, so cel da se dobie algoritam koj bi ja predvidel te`inata na histolo[kata slika (stadiumot i stepenot) kaj hroni~nite crnodrobni bolesti. Vo eden slu~aj bolni od hroni~en hepatit C se ispituvani: alfa 2-makroglobulin, haptoglobin, gama glutamil transferaza (GGT), gama-globulin i bilirubin, a vo drug: trombociti, GGT, vozrast i holesterol. Iako ovie kompleti mo`at da poslu`at namesto biopsija kaj odreden broj bolni koga treba da se donese odluka dali ]e se lekuvaat ili ne, tie kako da ne se pogodni za nau~ni studii vo koi se bara pogolema pouzdanost, kako i utvrduvawe na dinamikata na fibrogenezata i fibrinolizata. Taka, koga se odlu~uvame za terapija, obi~nite markeri mo`at da se dostatni. Na primer, samo poka~eniot ALT vo 6-mese~en period na sledewe kaj bolnite so hroni~en hepatit C, 41

42 [to uka`uva na 1 stadium na fibroza, dovolen e za po~etok na terapijata. Vakvi rezultati ima kaj 90% od bolnite (tab.6). Drug komplet e PGA (protrombinsko vreme, GGT i apolipoprotein A, so ili bez alfa 2-makroglobulin) koj e proveren kaj bolni so alkoholna bolest na crniot drob. Markeri za nevrzo~no tkivo kako pokazateli na relevantna crnodrobna fibroza kaj hepatit C (Fibroskor) 205 retrospektivni, 134 prospektivni bolni od hepatit C M E TAVIR F0-1 nasproti F2-4 5/11 prediktivni serumski markeri : alfa 2-makroglobulin haptoglobin gama-globulin GGT bilirubin Indeks : 100% negativna prediktivnost na F2-4 (12%) Indeks : 90% pozitivna prediktivnost na F2-4 (34%) Indeks : odreduvaweto ne e mo`no (54%) Tab. 4 : Dijagnosti~ka vrednost na fibroskorot za predviduvawe na fibrozata kaj bolni so hroni~en hepatit C. Skor za predviduvawe na otsutna/lesna firbroza (F0-1) kaj hepatit C 351 retrospektivni, 125 prospektivni bolni od hepatit C M E TAVIR F0-1 nasproti F2-4 Skor: ln (trombociti) ln (GGT) ln (vozrast) (holesterol) Skor < 4.2 Stadium 0-1 Stadium 2-4 Procenka 120/266 5/125 Proverka 47/92 2/49 Skor >6.9 Stadium 0-1 Stadium 2-4 Procenka 10/47 37/85 Proverka 5/15 10/33 Skor <4.2 : osetlivost 51%, NPV 96% Skor>6.9: : osetlivost 30%, PPV 66% Tab. 5 : Alternativen indeks za predviduvawe na fibrozata kaj bolni so hroni~en hepatit C. 42

43 Predviduvawe na nikakva/mala fibroza (F0-1) so ALT 846 bolni so hepatit C (retrospektivno) M E TAVIR F0-1 nasproti F2-4 Normalen nasproti poka~en ALT vo tekot na 6 meseci Stadium Normalen ALT Poka~en ALT ALT postojano normalen (n=66): 65% F1, 26% > A1F1 ALT poka~en: 99% F1, 88% >A1F1 Grani~na vrednost na ALT > 2.25 GGN: (gornata granica na normalata) Site bolni so poka~en ALT mo`at da se lekuvaat Biopsija samo za bolnite so normalen ALT Tab. 6 : ALT kako merilo za predviduvawe na relevantna fibroza ili vospalenie kaj bolnite so hroni~en hepatit C. PGA - ili PGAA-indeks i alkoholna bolest na heparot Bolni so alkoholna bolest na crniot drob: n= 333 (retrospektivno), n= 291 (prospektivno) M E TAVIR F0-1 nasproti F4 Serumski markeri: protrombinsko vreme gama GT apolipoprotein A Indeks 0-2 : 100% neg.predv. za F3/F4, 83% poz.predv. za F0/F1 Indeks 9-12: 0% neg.predv.za F0/F1, 86% poz.predv. za F3/F4 Pravilna klasifikacija na 65% od bolnite PGAA-indeks (vkl. i alfa-2 makroglobulin n = 316, prospektivno): Pravilna klasifikacija na 70% od bolnite Tab. 7 : PGAA i PGA indeksi za predviduvawe na te`inata na alkoholnata fibroza na crniot drob. 43

44 Izgleda deka odreduvaweto na cirkulira~kite metaboliti na ECM e podirekten pristap kon utvrduvaweto na fibrogenezata i fibrinolizata, osobeno pri prou~uvaweto na inhibicijata ili povlekuvaweto na crnodrobnata fibroza (sl. 3). Me\utoa, serumskite vrednosti na ovie markeri zavisat od nivnoto izla~uvawe preku bubrezite ili preku `ol~kata, kako i od nivnoto vrzuvawe za endotelnite kletki, osobeno za sinusoidnite endotelni kletki. Osven toa, vrz serumskite vrednosti na ECM pridonesuvaat i drugi organi vo koi toj se nao\a. Nekoi sporedbeni studii uka`uvaat na va`nata, no nedovolna prediktivna vrednost samo na ECM-markerite za odreduvawe na stadiumot na fibrozata. Vo me\uvreme, vo sporedbenata studija na Evropskiot konzorcium za crnodrobna fibroza (ELF), vo koja se koristeni 10 avtomatizirani parametri na ECM vrz pove]e od bolni, dobieni se parametri od 3-4 ECM-markeri so pogolema prediktivna vrednost otkolku naodot na poedine~en stru~wak-patolog neupaten vo problematikata, kako i na dvajca referentni patolozi. Kako i vo drugite studii kaj[to se sporeduva histolo[kiot naod so neinvazivni markeri, problemot na vrednuvaweto na gre[kite zaradi primerokot za biopsija ostanuva (vidi pogore), a toa mo`e da bide gre[ka od eden stadium (skala M E TAVIR) vo 25% od biopsiite; se o~ekuva toj procent da bide i povisok ako se zemat, pokraj hepatit C, i drugi crnodrobni bolesti (kako vo studijata na ELF). Rezultatite od dvegodi[noto sledewe vo spomenatata studija u[te ne se objaveni. 44

45 Sl. 3 : Cirkulira~ki proteini na matriksot povrzani so fibrogeneza i fibrinoliza. Prokolagenskite prekurzori se osloboduvaat od fibrogenskite kletki so pomo[ na prokolagen-peptidazite. Samo otstranuvaweto na krupnite propeptidi go ovozmo`uva sozdavaweto na kolagenski vlakna vo ekstracelularniot prostor. Zatoa nivoto na cirkulira~kite propeptidi treba da se odrazi vo nova sinteza i deponirawe na kolagenot, t.e. vo fibrogeneza. Od druga strana pak, od MMP se o~ekuva da sozdade delovi od ve]e deponiranite proteini na matriksot od ~ie[to nivo zavisi rastvoraweto na matriksot, t.e. fibrinolizata. Pove]eto od drugite molekuli izgleda deka se proizvod na ubrzaniot promet na matriksot. Spomenati se dve golemi multicentri~ni studii koi ja procenuvaat prediktivnata vrednost na cirkulira~kite markeri na matriksot kako pretskazateli na stadiumot na fibrozata (ELF: bolni so site bolesti na crniot drob, Prometheus: bolni od hroni~en hepatit C). Studijata ELF ja procenuva prediktivnata vrednost i na progrediraweto na fibrozata. 45

46 Poneposreden priod pri procena na vistinskite serumski markeri na fibrogenezata i fibrinolizata, koi sepak se ednakvo podlo`ni na gre[ki pri zemawe na primerok, e upotrebata na real time kvantifikacija na ekspresijata na mrnk (od biopti~ki materijal) relevantna za fibroza, sporedena so serumskite markeri za fibroza. Vo studija na 50 bolni so razli~ni tipovi na crnodrobna bolest, nie najdovme navistina dobar soodnos me\u ekspresijata na crnodrobniot prokolagen I ili TIMP-1 i serumskite vrednosti na aminoterminalniot prokolagenski peptid tip I ili TIMP-1 (podatocite ne se prika`ani). Ovie rezultati treba da se potvrdat vo nekoja pogolema studija. Serumskite markeri za crnodrobna fibrogeneza (ili fibrinoliza) ]e ovozmo`at brza i ~esta proverka na antifibrozniot potencijal na lekovite kaj bolnite od progresivna bolest na crniot drob. Koga ovie pouzdani serolo[ki testovi bi mo`ele da gi kombinirame so lekovi koi ja ko~at ili ja smaluvaat fibrozata, na[ata `elba da ja lekuvame fibrozata, pa duri i cirozata, bi se ispolnila. 46

47 LEKUVAWE NA AKUTNIOT HEPATIT C Mihael P. Mans, Andrej Pothof, Elmar Jekel, Hajner Vedemaer Infekcijata so virusot na hepatit C e ~esta pri~ina za hroni~na bolest na crniot drob, no retko se dijagnosticira vo akutnata faza. Infekcijata so HCV preo\a vo hroni~na kaj okolu 85%, a napreduva do ciroza vo 5 do 30% od slu~aite. Hroni~niot tek na bolesta treba da se izbegne za da se namali mo`niot rizik od ciroza i HCC. Se smeta deka blizu 3% od svetskata populacija e inficirana so HCV. Vo SAD vo Nacionalnata studija za zdravjeto i ishranata III (NHANES III) e najdena prevalencija na anti-hcv od 1.8% [to odgovara na 3.9 milioni lu\e. Vo Germanija blizu lu\e (0.4% od naselenieto) se nositeli na HCV. EPIDEMIOLOGIJA NA AKUTNIOT HEPATIT C HCV e virus koj se prenesuva preku krvta. Do 1990 hepatitot C be- [e najzna~ajniot posttransfuzionen hepatit, me\utoa epidemiologijata na infekcijata so HCV bitno e izmeneta. Denes najgolemiot broj od bolnite so akutna HCV infekcija se intravenskite narkomani. Rizikot od infekcija so HCV preku krvnite derivati e sveden pod 1/ Vo Germanija site krvni produkti se ispituvaat na HCV RNK so PCR, pa taka opasnosta od infekcija so HCV preku kontaminirana krv e blizu nula. PRIRODEN TEK NA BOLESTA {to se odnesuva do akutnata faza na infekcijata so HCV, denes se smeta deka 25 do 30% od inficiranite spontano se osloboduvaat od virusot za 2 do 6 meseci od inficiraweto. Iako nema na~in da se predvidi klirensot na individualno nivo, nagovesteno e deka lu\eto koi imaat znaci za akuten hepatit (npr. `oltica) poverojatno ]e se oslobodat od virusot. Ovoj fakt go potvrduvaat i Gerlah i sor. i Namura i sor. doka`uvaj]i deka po`oltenite bolni so simptomi po~esto spontano go 47

48 is~istuvaat virusot otkolku onie koi nemaat nikakvi simptomi. Vo trudot na Namura za~estenosta na spontaniot HCV klirens vo prvite dva meseca e duri poniska (12% od slu~aite) otkolku vo drugite ponovi studii. Stapkata na spontano is~istivawe na HCV vo tekot na akuten hepatit C pred izvesno vreme ja analiziral i Hofer so sorabotnicite. 75% (n = 12) od bolnite so ikteri~en akuten hepatit C se oslobodile od virusot (doka`ano so pove]ekratni odreduvawa na HCV RNK). Zaklu~ok na avtorite e deka ranata kinetika na HCV e korisno sredstvo za izdvojuvawe na bolnite na koi im e potrebno lekuvawe od onie na koi ne im treba. Ponatamu: Leman i sor. uka`uvaat na faktot deka spontaniot klirens na HCV mo`e da bide pogolem kaj bolnite so HCV genotip 3 otkolku kaj onie so genotip 1. Ima i podatoci deka `enite, bebiwata i pomladite lu\e polesno se osloboduvaat od virusot otkolku ma`ite. DIJAGNOZA NA AKUTNIOT HEPATIT C Simptomite na akutniot hepatit C obi~no se blagi i neodredeni: nelagodnost, gadewe, nedostatok na apetit, slabost, stoma~ni bolki, obezboen izmet, temna mo~ka. Me\utoa, pove]eto bolni nemaat klini~ki simptomi ili `oltica vo akutnata faza na virusnata infekcija, a i ako imaat, tie po ni[to ne se razlikuvaat od simptomite kaj drugite tipovi na hepatit. Bezsimptomnite bolni ~esto se otkrivaat pri preventivni pregledi, npr. po bocnuvawe so igla od poznat nositel. Zgora na sè, u[te nema vakcina protiv HCV. Za `al, nema specifi~en dijagnosti~ki test za utvrduvawe na akutnata HCV infekcija, za nejzino razlikuvawe od fazite na reaktivacija do koi doa\a vo tekot na hroni~niot infekt, a ne mo`e ni da se predvidi spontanoto osloboduvawe od virusot. Bez prifatena serolo[ka definicija na akutniot hepatit C i zatoa [to mnogumina nemaat prethoden dokaz za negativen anti-hcv test, dijagnozata obi~no se zasnovuva na kakvi-takvi markeri (npr.: postoewe na verojatno infektivna bolest, prethodno normalni vrednosti na ALT, isklu~uvawe na drugi bolesti na crniot drob). Taka, akutniot hepatit C e te`ok za ispituvawe, pa malku znaeme za negoviot priroden tek i koja e optimalnata strategija za negovoto lekuvawe. LEKUVAWE NA AKUTNIOT HEPATIT C Za razlika od lekuvaweto na hroni~niot hepatit, nema kontrolirani studii ni prakti~ni smernici za lekuvawe na akutniot HCV hepatit. Konferencijata za konsenzus na Nacionalniot institut 48

49 za zdravje tvrdi deka lekuvaweto na akutniot hepatit C e opravdano, a i od nekolku meta-analizi na objaveni studii proizleguva deka antivirusniot tretman vo tekot na akutnata HCV infekcija zna~itelno go namaluva preminot vo hroni~en hepatit. Poddr[ka za ovoj stav ima i od germanskata Hep-Net DGVS Konferencija za konsenzus (2003) koja za prevencija na preminot vo hronicitet prepora~uva antivirusno lekuvawe na akutniot hepatit C vo traewe od 24 nedeli. Vo nekolku studii se procenuva lekuvaweto na akutniot hepatit C so interferon, no problem e to~nata navremena dijagnoza na HCV infekcijata, pa ottuka i sporedbata na rezultatite od ispituvawata. Osven toa te[ko e da se napravat kontolirani ispituvawa po slu~aen izbor zaradi problem so izborot na bolni (npr. narkomani), zaradi eti~ki razlozi i zaradi maliot broj na bolni so dijagnoza na akuten HCV infekt. Grafikon 1 : Rano lekuvawe na akutnata HCV-infekcija. So cel da go standardizirame i optimizirame lekuvaweto na akutniot hepatit C, nie vo Germanija vo 1998 napravivme prospektivna kontrolirana studija koja poka`a deka monoterapijata so interferonalfa-2b vo tekot na 24 nedeli, go prevenira preminot na akutniot hepatit C vo hroni~en kaj 98% od slu~aite. 49

50 Se postavuva pra[awe: koga da se zapo~ne so lekuvaweto? Treba li toa da se odlo`i za 2-3 meseci od postavuvaweto na dijagnozata ili treba vedna[ da se po~ne? Da se po~ne vedna[, pred infekcijata da se zasili, izgleda razumno. Vo studijata na Jekel povolniot ishod mo`e da e posledica od ranoto zapo~nuvawe so lekuvaweto (sredno 89 dena). Vo drugi studii pogodno vreme za zapo~nuvawe so terapijata e me\u 70 i 100 dena po ekspozicijata, [to odgovara na dena od po~etikot na simptomite. Sepak, edna tretina od tretiranite bolni vo Jekelovata studija mo`ele spontano da se oslobodat od virusot i pred zapo~nuvaweto na terapijata. Za da se prou~i efikasnosta na pegiliraniot interferon kaj akutniot hepatit C, vo fevruari 2001 e zapo~nata nova germanska studija samo so pegiliran interferon-alfa-2b vo tekot na 24 nedeli. Dobieni se sli~ni rezultati kako i vo Jekelovoto istra`uvawe so stapka na virusolo[ki odgovor od nad 90%, barem vo analizata na protokolot. Za sega nema podatoci za efikasnosta na antivirusnoto lekuvawe kaj asimptomatskite bolni od hepatit C. Iako ostanuvaat golem broj na nedoumici, postojat jasni upatstva za tretirawe po bocnuvawe so igla kontaminirana so HCV. Site stru~waci se soglasni deka, za HCV, nema opravduvawe za neposredno postekspoziciono tretirawe kako [to toa denes se raboti kaj ekspozicija na virusot HIV. Dovolno e ako edna[ mese~no se sledat transaminazite i ako edna[ se napravi HCV RNK so PCR po 48 nedeli (grafikon 2). Op[to zemeno, se smeta deka samo 2-3% od bockawata vodat do infekcija. Grafikon 2 : Dijagnosti~ki algoritam 50

51 PONATAMO{NI IZGLEDI Okolu lekuvaweto na akutniot hepatit C ima pove]e nedoumici. Koga e najpogodno da se po~ne so terapijata? Dali koga bolniot za prv pat e HCV RNK pozitiven, koga transaminazite mu se najvisoki ili koga HCV RNK ]e po~ne da opa\a? Ili mo`ebi i pokasno, otkako ]e se pri~eka bolniot spontano da go eliminira virusot, taka da gi tretirame samo postojano viremi~nite? So ogled deka samo za simptomniot akuten hepatit C postojat podatoci, ne se znae koj e najdobriot terapiski pristap za bolnite so bezsimptomna HCV infekcija. Treba li da se lekuvaat i bolnite so genotip 2 ili 3, za[to hroni~niot hepatit koi ovie go predizvikuvaat uspe[no se lekuva vo nad 50% od slu~aite? Kakva e ulogata na interferon kaj intravenskite narkomani, kaj onie na metadonski tretman ili kaj bolnite so istovremena infekcija so HIV ili HBV? Za da se dobijat novi podatoci za prednostite na strategijata pri~ekaj i vidi od edna strana, i odlukata za neposredno lekuvawe od druga, vo Germanija se podgotvuva randomizirana studija na nivo na celata dr`ava od strana na najgolemite stru~waci vo ovaa oblast (Hep-Net: koja ]e napravi sporedba me\u ovie dve strategii (grafikon 3). Se nadevame deka ovaa studija (Hep-Net acute Hepatitis C III) ]e odgovori na pove]eto od otvorenite pra[awa. Grafikon 3 : Neposredna monoterapija nasproti odlo`ena kombinirana terapija. Studija Acute hepatitis C No.3 na germanskoto Zdru`enie za virusen hepatit HEP- NET 51

52 TRETIRAWE NA HRONI^EN HEPATIT C KAJ PRETHODNO NELEKUVANI BOLNI Ola Veiland Za tretmanot na prethodno nelekuvani bolni od hroni~en hepatit C ve]e e raspravano na me\unarodni konferencii za konsenzus. Prvata takva konferencija e odr`ana vo Pariz i tamu e proceneto deka najdobar tretman za vakvite bolni e kombinacijata od obi~en interferon i ribavirin. Pokasno, vo 2002 godina, na sostanokot za konsenzus na NIH (Nacionalniot institut za zdravje) e zaklu~eno deka kombinacijata od pegiliran interferon i ribavirin e optimalniot na~in na lekuvawe na hroni~niot hepatit C. Nema somnenie deka pegiliraniot interferon e podobar od standardniot: stapkite na povolen odgovor se povisoki, polesen e za davawe i, op[to zemeno, ovozmo`uva pokvaliteten `ivot za vreme na negovata upotreba, i kako monoterapija i vo kombinacija so ribavirin. Zatoa, za sega, zlatno pravilo pri tretiraweto na prethodno nelekuvani bolni od hroni~en hepatit C e davaweto na pegiliran interferon vo kombinacija so ribavirin. LEKUVAWE SO KOMBINACIJA NA PEGILIRAN INTERFERON I RIBAVIRIN Vo pivot-studii za proverka na interferonite koristeni se kako pegliranite intererferoni alfa-2b ili -2a, taka i razli~ni dozi na pegiliran interferon i ribavirin. Vo trudot na Mans i sor. davan e interferon-alfa-2b vo mali dozi od 0.5µg/kg tt edna[ nedelno (po ~etirinedelen voveden period so visoki dozi), vo kombinacija so do mg ribavirin dnevno, ili pak visoka doza na pegiliran interferon-alfa-2b (1.5µg/kg tt edna[ nedelno) vo kombinacija so fiksna doza od 800 mg na ribavirin, pa e napravena sporedba so 52

53 standardnata kombinirana terapija (interferon-alfa-2b 3 milioni edinici (IE) nedelno + ribavirin 1000 do 1200 mg, zavisno od te`inata). Najdobar traen virusolo[ki odgovor (TVO) e dobien so 1.5µg pegiliran interferon-alfa-2b (grafikon 1). Vo studijata na Frid i sor. pravena e sporedba me\u fiksnata doza (180 µg/kg nedelno) na pegiliran interferon-alfa-2b vo kombinacija so ribavirin ili mg (zavisno od te`inata) so monoterapijata so pegiliran interferon-alfa- 2a, kako i so standardnata kombinirana terapija. Najdobar TVO e dobien so pegiliran interferon + ribavirin (grafikon 2). Vo ovie studii lekuvaweto traelo 48 nedeli za site bolni, pa ne e proceneta 24-nedelnata [ema [to za genotipovite 2 i 3 e prepora~ana na pariskiot sostanok za konsenzus. Prou~uvani se dol`inata na lekuvaweto (24 nasproti 28 nedeli) i dozata na ribavirinot (800 nasproti mg), dodeka pegiliraniot intertferon- alfa-2a e davan vo fiksna doza od 180 µg nedelno. Vo ovaa studija odbranite pacienti se podeleni zavisno od genotipot i koncentracijata na virusot (viralload), so odnapred planirana neednakva raspredelba na bolnite te[ki za lekuvawe (genotip 1 i visoka koncentracija na virusot) koi, zaradi podolgoto vreme potrebno za lekuvawe, pridonele rezultatite od ovaa studija da ne mo`at da se sporedat so drugi, no ovozmo`uvaat utvrduvawe na odgovorot spored genotipot i infektivnata doza (viralload). Ovaa studija potvrdi deka 24- nedelniot tretman e dovolen za genotipovite 2 i 3, dodeka za genotipot 1 e neophodno lekuvawe vo traewe od 48 nedeli. Vo edna neodamne[na studija proveren e 24-nedelniot tretman kaj genotipovite 2 i 3 so pegiliran interferon-alfa-2b (doza: 1.5 µg / kg tt edna[ nedelno vo kombinacija so ribavirin (800 do mg dnevno, zavisno od telesnata te`ina) i najdeno e deka so toa se obezbeduvaat isti rezultati kako i pri 48-nedelnata [ema. Pegiliranite interferoni ne se direktno me\u sebe sporeduvani, no spomenatite studii poka`uvaat deka obata, koga se kombiniraat so ribavirin, se podobri otkolku standardnata kombinirana terapija. 53

54 Grafikon 1: Traen virusolo[ki odgovor (TVO)(%) vo studijata za pegiliran interferon-alfa-2b na Mans i sor. vo zavisnost od upotrebenata kombinacija. Grafikon 2 : TVO (%) vo studijata za pegiliran interferon-alfa-2a na Frid i sor. vo zavisnost od upotrebenata kombinacija. Vo dosega[nite pivot-istra`uvawa glavniot i osnoven faktor koj go predviduva TVO e genotipot, a po nego sledat: koncentracijata na virusot (viral load), opse`nosta na fibrozata, rasata, telesnata te`ina, 54

55 ALT i polot. TVO vo ovie studii duri e i osnovnata cel, a toj e i najdobar pokazatel za povolen odgovor, kako i znak za eradikacija i izlekuvawe kaj najgolemiot broj bolni po podolgo sledewe. Zatoa vo ovoj trud TVO se prika`uva oddelno za sekoj genotip baziraj]i se na ovie pivotistra`uvawa. LEKUVAWE NA HRONI^NIOT HEPATIT C PREDIZVIKAN OD GENOTIPOVITE 2 I 3 Vo dve pivot-studii se koristi samo 48-nedelniot protokol, no ne i 24-nedelnata [ema koja se smeta za dovolna za genotipovite 2 i 3 so standardnata kombinirana terapija. No, se poka`a deka 24-nedelniot tretman so kombinacija na pegiliran interferon-alfa-2a 180 µg nedelno i ribavirin 800 mg ili, zavisno od te`inata, mg dnevno, dava ist TVO, kako i 48-nedelniot protokol: 81-84% nasproti 79-80%, kaj bolnite so genotip 2 ili 3. Istoto e najdeno i za pegiliraniot interferon-alfa-2b vo doza od 1.5µg/kg tt nedelno, vo kombinacija so ribavirin mg dnevno zavisno od te`inata. Vo spomenatata studija koristen e samo 24-nedelniot protokol, no dobieniot rezultat za TVO od 81% e sporedliv so 82% kolku e dobieno so 48-nedelno lekuvawe vo osnovnata studija. Zatoa, optimalnoto traewe na lekuvaweto za genotipovite 2 i 3 e 24, a ne 48 nedeli, za[to se dobiva ist efekt i e poekonomi~no. Iako izgleda deka i lekuvaweto pokratko od 24 nedeli e dovolno koga se raboti za genotipovite 2 i 3, toa za sega e istra`eno samo vo pomali studii objaveni vo forma na apstrakti. Od druga strana pak, nekoi studii poka`uvaat deka i monoterapijata so poniski dozi na pegiliran interferon mo`e da bide dovolna za genotipovite 2 i 3, za[to e najdeno deka 1µg/kgtt pegiliran interferon-alfa-2b i 135 µg interferon-alfa-2a davaat sli~ni ili podobri stapki na TVO otkolku pogolemite dozi. Me\utoa, pomalite dozi na pegiliran interferon vo kombinacija so ribavirin se ispituvani samo vo mali, nekontrolirani studii, a dobieni se sli~ni rezultati kako i vo randomizirani, kontrolirani studii so pogolemi dozi. TVO za genotipovite 2 i 3 so pegiliran interferon-alfa-2a 180 µg + ribavirin se dadeni spored dozata na ribavirin i koncentracijata na virusot (nizok IE/mL nasproti visok > IE/mL) vo tabelata 1a, a so pegiliran interferon-alfa-2b 1,5 µg t + ribavirin mg zavisno od te`inata, spored koncentracijata na virusot (nizok IE/mL, nasproti visok > IE/mL) vo tabelata 1b. Rezultatite kaj bolnite so genotip 2 i 3 se isto taka odvoeno prika`ani na tabelata 1b. 55

56 Tab. 1 : TVO na kontrolata na 24 nedeli po prekinot na terapijata kaj bolni od hroni~en hepatit C predizvikan od genotipovite 2 i 3 lekuvani so pegiliran interferon-alfa-2a (Tab.1 a) i pegiliran interferon-alfa-2b (Tab.2 b) zavisno od koncentracijata na virusot (viral load). Traen virusolo[ki odgovor (TVO) Doza na ribavirinot Traewe na Th Vkupno NKV VKV 800 mg 24 nedeli 84% 85% 84% 1000/1200 mg 24 nedeli 81% 83% 80% 800 mg 48 nedeli 79% 88% 74% 1000/1200 mg 48 nedeli 80% 77% 82% Tab. 1 a : Traen virusolo[ki odgovor (TVO) kaj bolnite so genotip 2 i 3 lekuvani so interferon-alfa-2a 180 µg vo zavisnost od dozata na ribavirinot, traeweto na terapijata i koncentracijata na virusot (NKV - niska = IE/mL nasproti VKV - visoka = > IE/mL), Cobas Amplicor HCV Monitor Test, verzija 2.0, Roche Diagnostics, Brannchburg, New Jersey. _ Traen virusolo[ki odgovor (TVO) Genotip Traewe na Th Vkupno NKV VKV 2 i 3 24 nedeli 81% 87% 74% 2 24 nedeli 93% 95% 91% 3 24 nedeli 79% 86% 70% Tab. 1 b : TVO (%) kaj bolni so genotipovite 2 ili 3 lekuvani so pegiliran interferon-alfa-2b 1,5 µg/kgtt+ ribavirin mg spored te`inata, zavisno od koncentracijata na virusot (NKV - niska = IE/mL nasproti VKV - visoka = > IE/mL, real time PCR, dolna granica za detekcija 29 IE/mL. Kone~nite rezultati od ovie studii se mo[ne sli~ni: 84 i 81%. Od studijata na Haxijanis jasno se gleda deka 24-nedelnoto lekuvawe so 56

57 fiksna doza (180 µg edna[ nedelno)na pegiliran interdferon-alfa-2a e dovolno ako se kombinira so 800 mg ribavirin (toa e pomalku ako se sporedi so standardnata doza od do mg). Ova zboruva deka dozata na ribavirinot kaj infekcijata so genotipovite 2 i 3 mo`e da bide poniska otkolku kaj genotipot 1. Vo ovaa studija stapkata na PVO e ista kaj bolnite so razli~na koncentracija na virusot koga genotipovite 2 i 3 se analiziraat zaedno. Vo trudot na Cojcem i sor. i pegiliraniot interferon-alfa-2b i ribavirinot se dozirani spored telesnata te`ina. Kone~niot TVO ima isti vrednosti kako i kaj pegiliraniot interferonalfa-2a+ribavirin vo Haxijanisovata studija koga genotipovite 2 i 3 se kombinirani, no bolnite so visoka koncentracija na virusot (> IE/mL) odgovorile pomalku dobro i imaat PVO od 74%. Koga TVO e analiziran posebno za genotipovite 2 i 3, najdeno e deka toj e ponizok samo kaj bolnite so genotip 3 koi imale visoka koncentracija na virusot (Tab.1b). Stapkite za PVO kaj bolnite so genotip 3 so visoka osnovna koncentracija na virusot ne se objaveni pooddelno vo studijata za pegiliran interferon-alfa-2a na Haxijanis, pa podatoci za toa nema. Vo studijata za pegiliran interferon-alfa-2b na Cojcem i sor. niskata stapka na PVO kaj bolnite so genotip 3 so visoka koncentracija na virusot izgleda najmnogu se dol`i na povisokata stapka na relapsi vo ovaa kategorija (23%) vo sporedba so bolnite so genotip 2 so niska ili visoka koncentracija na virusot, kako i vo sporedba so bolnite so genotip 3 so niska koncentracija na virusot (5-9%). Od ovie dve studii se gleda deka razli~ite dozi na ribavirinot, poniskata fiksna doza od 800 mg, odnosno povisokata koja zavisi od telesnata te`ina (800 do mg), se optimalni ako se kombiniraat so interferon-alfa-2a, odnosno -2b. No, optimalnoto dozirawe na ribavirinot u[te ne e utvrdeno, a rezultatite od opse`ni farmakokinetski istra`uvawa sugeriraat deka podobro e ribavirinot da se dozira i spored bubre`nata funkcija, otkolku samo spored telesnata te`ina. LEKUVAWE NA HRONI^NIOT HEPATIT C PREDIZVIKAN OD GENOTIPOT 1 Izgledite za povolen viruso[ki odgovor se usloveni od osobinite na bolniot pred zapo~nuvaweto na terapijata, kako i od raniot virusolo[ki odgovor. Najva`en faktor e genotipot na virusot. Za infekciite so genotipot 1 koi se najte[ki za lekuvawe, neophodna e 48- nedelna [ema - taa e podobra od pokratkite tretmani. Rezultatite od tri pivot-studii (pegiliran interferon + ribavirin) se prika`ani na tabela 2. 57

58 Vo baznata sturija so pegiliran inerferon-alfa-2a e koristena fiksna doza od 180 µg vo kombinacija so mg (zavisno od telesnata te`ina) ribavirin, terapiska [ema koja dala isto taka najvisok PVO i vo studijata koja ja procenuvala dozata na ribavirinot (800 nasproti mg), kako i traeweto na lekuvaweto (24 nasproti 48 nedeli). Kone~niot PVO vo ovie dve studii bil 52% (Tab.2a). Soodvetnite stapki na PVO kaj bolnite so niska odnosno visoka osnovna koncentracija na virusot se: 56-65%, odnosno 41-47%. Tab. 2 : TVO na kontrolata na 24 nedeli po prekinot na terapijata kaj bolni od hroni~en hepatit C predizvikan od genotipovite 2 i 3, lekuvan so pegiliran interferon-alfa-2a (Tab.1a) i pegiliran interferon-alfa-2b (Tab.2 b) zavisno od koncentracijata na virusot (viral load). Traen virusolo[ki odgovor (TVO) Doza na ribavirinot Traewe na Th Vkupno NKV VKV 1.000/1.200 mg 48 nedeli 46% 56% 41% 800 mg 48 nedeli 41% 55% 36% 1.000/1.200 mg 48 nedeli 52% 65% 47% Tab. 2 a : TVO (%) kaj bolni so genotip 1 lekuvani so pegiliran interferon-alfa-2a 180 mg zavisno od dozata na ribavirinot i koncentracijata na virusot (NKV - niska = IE/mL nasproti VKV - visoka = > IE/mL), Cobas Amplicor HCV Monitor Test, verzija 2.0, Roche Diagnostics, Brannchburg, New Jersey. Traen virusolo[ki odgovor (TVO) Doza na ribavirinot Traewe na ThVkupno NKV VKV 800 mg 48 nedeli 42% 73% 30% 10.6 mg/kg nedelno 48 nedeli 38% 74% 27% >10.6 mg/kg nedelno 48 nedeli 48% 71% 37% Tab. 2 b : TVO (%) kaj bolni so genotip 1 lekuvani so pegiliran interferon-alfa-2b 1.5 µg /kg t i ribavirin 800 mg dnevno (so otposle presmetana doza na ribavirin 10.6 m g nasproti >10.6 mg po t) vo zavisnost od virusnata koncentracija [niska 2, kopii/ml [to odgovara na IE/mL (NKV), nasproti visoka >2, kopii/ml [to odgovara na> IE/mL (VKV), kvantitativna PCR proba, National Genetics Institute, Los Angeles, Ca, SAD, dolna granica za detekcija 100 kopii/ml. 58

59 Vo osnovnata studija za pegiliraniot interferon alfa-2b najdobri rezultati se dobieni vo grupata vo koja e koristena fiksna doza na ribavirin (800 mg) vo kombinavija so interferon alfa-2b 1.5 µg/kgtt. Dobien e prose~en PVO od 42%, a najvisokiot PVO e najden kaj bolni so niska osnovna koncentracija na virusot, a najnizok kaj onie so visoka koncentracija (30%). (Tab.2 b). Niska doza na ribavirinot e izbrana zaradi stravuvaweto deka povisokata doza na interferon alfa- 2b bi mo`ela da predizvika anemija koja bi ja vlo[ila anemijata [to ja predizvikuva ribavirinot. Dopolnitelnite procenki poka`aa deka bolnite koi dobile ribavirin >10.6 mg t dale podobar odgovor otkolku onie koi primale pomalku od 10.6 mg/kg. Sepak, samo 37% od bolnite so genotip 1 i visoka koncentracija na virusot postignale PVO vo grupata so golema doza na ribavirin, a samo 27% od onie od grupata so niska doza na ribavirin. Vo ovie randomizirani i kontrolirani studii PVO e ponizok kaj bolnite so visoka osnovna koncentracija na virusot, kaj postarite, podebelite i kaj onie so premostuva~ka (bridging) fibroza ili ciroza. LEKUVAWE NA HRONI^EN HEPATIT PREDIZVIKAN OD GENOTIP 4 Izgleda deka genotipot 4 e pote`ok za lekuvawe od genotipovite 2 ili 3. Kombiniranata analiza na podatocite za bolnite inficirani so HCV genotip 4 vklu~eni vo pivot-studiite na Haxijanis i Frid poka`a deka TVO e postignat vo 17/24 (79%) od bolnite lekuvani so pegiliran interfreron-alfa-2a 180 µg nedelno + ribavirin do mg dnevno vo tekot na 48 nedeli. Nasproti toa, kaj nieden od pette bolni lekuvani so poniski dozi na ribavirin vo tekot na 24 nedeli ne e postignat TVO. Od ova se gleda deka i kaj genotipot 4, ako se lekuva na ist na~in kako i genotipot 1 (povisoka doza na ribavirin vo tekot na 48 nedeli), mo`at da se postignat sli~ni rezultati kako kaj HCV genotip 2 ili 3. RAN VIRUSOLO{KI ODGOVOR (RVO) Mo`nosta da se predvidi TVO vrz osnova na RVO e proveruvana vo studii kako so pegiliran interferon alfa-2a, taka i so alfa-2b. RVO koj se definira kako pad na nivoto na HCV RNK za najmalku 2 logaritmi na 12-tata nedela od lekuvaweto, e dobar predznak deka ]e dojde do TVO. Sprotivno na toa, a mo`ebi i pova`no, kaj onie bez RVO, kaj % od slu~aite, nema da dojde do TVO. Taka, otsustvoto na RVO na 12-tata nedela se koristi kako kriterium za prekin na lekuvaweto so pegiliran inerferon plus ribavirin. 59

60 PRIFA}AWE NA LEKUVAWETO Za ishodot od najgolemo zna~ewe e kako bolniot go prifa]a lekuvaweto. Povisoka e stapkata na TVO kaj onie bolni koi zele 80% od dozata na pegiliran interferon i 80% od dozata na ribavirin vo tekot na 80% od planiranoto vreme, otkolku kaj onie koi toa ne go napravile. Od osobeno zna~ewe e prifa]aweto na planiraniot period na lekuvawe.. Toa posebno va`i za bolnite so HCV genotip 1 i vo populacijata so slab virusolo[ki odgovor. Od izvonredno golemo zna~ewe e sporednite dejstva da se lekuvaat vedna[ i efikasno, za da se izbegne nepotrebniot prekin na lekuvaweto. Prifa]aweto na [emata 80/80/80 go zglemuva TVO kaj infekcijata so HCV genotip 1, koga se lekuva so pegiliran interferon-alfa-2b + ribavirin, od prose~no 42% na 63%. SPOREDNI EFEKTI Op[to zemeno, za~estenosta i vidot na sporednite efekti so pegiliranite interferoni kombinirani so ribavirin se sli~ni so onie kaj standardniot interferon plus ribavirin. Nesakano dejstvo povrzano so pegiliran interferon-alfa e supresija na `rbetniot mozok so neutropenija i trombocitopenija koe e, izgleda, ne[to poizrazeno kaj pegiliraniot interferon otkolku kaj standardniot. Se ~ini deka po~etnite simptomi sli~ni na grip, kako i namaleniot kvalitet na `ivotot se pomalku izrazeni kaj pegiliranite otkolku kaj standardnite interferoni. Sporedni efekti povrzani so ribavirin se: hemoliti~na anemija, malaksanost, jade` i isip. Reakciite [to gi predizvikuva ribavirin zavisat pred sè od serumskata koncentracija, a ne od dozata po kg/tt. ZAKLU^OCI Lekuvaweto na infekcijata so HCV genotip 1 i, verojatno, genotip 4 so pegiliran intreferon-alfa plus ribavirin treba da trae 48 nedeli (ribavirin: mg za bolnite so te`ina 75kg i > mg za onie so >75 kg ). I pegiliraniot interferon-alfa-2a 180 µg i -alfa-2b 1,5 µg/kg t mo`e da se dava edna[ nedelno. Kvantifikacija na HCV RNK treba da se napravi vo po~etokot i na 12-tata nedela za da se utvrdi dali nivoto na serumskata HCV RNK se namalila za najmalku 2 logaritmi [to bi pretstavuvalo RVO. Lekuvaweto treba da se prekine ako nema RVO. Za genotipovite 2 i 3 dovolno e ako se dade pegiliran interferon i ribavirin vo tekot na 24 nedeli a, ako e potrebno, dozata na ribavirin mo`e da se namali na 800 mg dnevno. Narednite studii treba da poka`at dali za infekciite so HCV genotip 2 i 3 dozite na interferon mo`at da se namalat, a vremeto da se skrati. 60

61 LEKUVAWE NA HRONI^EN HEPATIT C KAJ ONIE {TO NE REAGIRAAT NA TERAPIJATA Xej H. Hufnagl VOVED Vo poslednive 10 do 15 godini e postignat zna~aen napredok vo lekuvaweto na hroni~niot hepatit C. So prvata prifatena [ema po koja standardniot interferon-alfa se dava sam vo traewe od 24 nedeli, stapkite na TVO bea samo 6 do 12%. Ovie stapki se zgolemuvaa ako lekuvaweto se prodol`e[e na 48 nedeli, no samo do 12-18%. Golemo podobruvawe na interferonskata terapija be[e voveduvaweto na ribavirin. Kombiniranoto lekuvawe vo traewe od 48 nedeli gi zgolemi stapkite na odgovor na 38-47%, za pove]e od dva pati otkolku pri upotrebata na samo interferon. So voveduvaweto na pegiliranite interferoni u[te pove]e se zgolemija stapkite na odgovor, a pak kombiniraweto so ribavirin go podigna TVO na nivo od 54-56%. Retrospektivnite analizi i podocne`nite prospektivni kontrolirani studii poka`aa deka stapkite na odgovor i optimalnite [emi na dozirawe variraat zavisno od genotipot. Kaj bolnite so infekcija so genotip 1 optimalna [ema za postignuvawe na stapki na odgovor od 41-52% e polna doza na pegiliran interferon (180 µgnedelno alfa-2a ili 1.5 µg nedelno alfa-2b) vo kombinacija so ribavirin (1.000 do mg dnevno) vo tekot od 48 nedeli. Kaj bolnite kaj koi genotipot ne e 1 (osobeno kaj onie so 2 ili 3) optimalna stapka na odgovor (75 do 81%) mo`e da se postigne so 24- nedelno davawe na polna doza na pegiliran interferon i so smalena doza na ribavirin (800 mg na den). So sekoe podobruvawe na terapiskite [emi se postavuva pra[aweto dali bolnite koi ne odgovorile pri prviot obid treba povtorno da se lekuvaat po nekoja podobra [ema. Iako prvite prou~uvawa poka`aa deka povtornoto lekuvawe po ista [ema dava niski 61

62 stapki na odgovor, izvesen broj od onie koi ne odgovaraa (nonrisponderi) sepak odgovorile na poefikasnata [ema. Za `al, stapkite na odgovor pri povtorno tretirawe ~esto se niski, a bolniot e izlo`en na dopolnitelni sporedni efekti, a i na novi tro[oci. Ponatamu, ako pri sekoj napredok vo terapijata se obiduvame so povtorno lekuvawe, mnogumina ]e popadnat vo grupata koja povtorno se lekuva, bez nekoja pogolema korist. Jasno e deka treba vnimatelno da se procenat verojatnata efikasnost i pridru`niot rizik od povtornoto lekuvawe. Koga se zboruva za lekuvaweto na non-risponderi, dve va`ni pra[awa treba da se razgledaat oddelno: prvo, povtornoto lekuvawe na onie [to ne odgovorile na prethodnoto neoptimalno lekuvawe i, vtoro, povtornoto lekuvawe na onie [to ne odgovorile na tekovnata optimalna [ema. Va`no e isto taka da se zeme vo predvid i vidot na prethodniot negativen odgovor za sekoja kategorija, bilo da se raboti za virusolo[ki odgovor i relaps, ili pak za dokumentiran negativen virusolo[ki odgovor. POVTORNO LEKUVAWE NA ONIE {TO NE REAGIRALE NA STANDARDEN INTERFERON SO ILI BEZ RIBAVIRIN Stapkite na odgovor so pegiliran interferon redovno se povisoki otkolku onie so standarden interferon so ili bez ribavirin. Rezultatite od dve golemi osnovni studii za standardniot interferon so ili bez ribavirin i za pegiliraniot interferon so ili bez ribavirin, se prika`ani na tab.1 za bolnite so genotip 1 i vo tab.2 za bolnite so genotipovite 2 i 3 (ili, vo nekoi slu~ai, non-1 ). Analizirani spored genotipot, stapkite na TVO na pegiliran interferon i ribavirin se za 17-25% povisoki otkolku onie na standarden interferon i ribavirin i za 35-48% od onie na standarden interferon kako monoterapija. Vrz osnova na ovie rezultati mo`e da se presmeta hipoteti~nata stapka na odgovor pri povtornoto lekuvawe: O~ekuvana stapka = [(TVO na tekovnoto lekuvawe) TVO na prethodnoto lekuvawe)] / (1-TVO na prethodnoto lekuvawe). 62

63 Avtor IFNα IFNα IFNα IFNα IFNα Peg Peg Peg (godina) & & IFN IFN& IFN& tip RBV RBV RBV RBV ned ned ned ned ned ned ned McHutchinson (1998) α-2b 1.8% 6.8% 15.9% 27.7% Poynard (1998) α-2b % 18.1% 31.1% Lindsay (2001) α-2b - 6.5% % - - Heathcote (2000) α-2a - 2.1% % - - Manns (2001) α-2b % % Fried (2002) α-2a % 20.7% % Hadziyannis (2004) α-2a % 52.0% Prose~no 1.8% 7.6% 17% 32.8% 15.4% 42.4% 49.2% Tab. 1 : Stapki na TVO vo golemi studii za hroni~niot hepatit C genotip 1 IFNα = interferon-alfa, RBV = ribavirin. Avtor IFNα IFNα IFNα IFNα IFNα Peg Peg Peg (godina) R B V RBV IFN IFN IFN tip ned ned ned ned ned ned ned McHutchinson (1998) α-2b 15.6% 28.6% 68.8% 67.2% Poynard (1998) α-2b % 64.0% 63.9% Lindsay (2001) α-2b % % - - Heathcote (2000) α-2a % % - - Manns (2001) α-2b % % Fried (2002) α-2a % 44.9% % Hadziyannis (2004) α-2a % 79.4% Prose~no 15.6% 28.2% 65.9% 68.2% 47.7% 82.5% 79.3% Tab. 1 : Stapki na TVO vo golemi studii za hroni~niot hepatit C genotip 2 i 3 ili non-1 IFNα = interferon-alfa, RBV = ribavirin. 63

64 Taka, za bolen so genotip 1 prethodno lekuvan 48 nedeli samo so interferon (TVO= 7,6%) i povtorno tretiran so pegiliran interferon i ribavirin vo tekot na 48 nedeli, o~ekuvanata stapka na odgovor bi bila [( ) / (0.924)=45%)]. Isto taka i za bolnite koi prethodno 48 nedeli primale kombinirana terapija (TVO=33%), pri novo tretirawe od 48 nedeli, sega so pegiliran interferon i ribavirin, bi se o~ekuvala stapka na odgovor od [( )/ (0.672) = 24%)]. Za bolnite inficirani so genotipovite 2 i 3 o~ekuvanata stapka na odgovor pri povtorno tretirawe bi bila 71% ako prethodno primale monoterapija, i 35% ako primale kombinacija so standarden interferon. Ovaa analiza o~igledno e poednostavena, pa treba vo idnina da se potvrdi. Se zasnovuva vrz nekolku pretpostavki: otsustvo na predrasudi kaj bolnite odbrani za povtorno tretirawe, o~ekuvan klini~ki i virusolo[ki profil i stapka na odgovor sli~ni kako i vo objavenite bazni studii i otsustvo na promeni vo verojatnosta za odgovor so vreme i so prethodniot tretman. Taka, bolnite koi ]e se soglasat so povtorno lekuvawe najverojatno dobro go podnele prvoto i na nego barem delumno odgovorile ili, duri, imale virusolo[ki odgovor so relaps. Bolnite koi lo[o ja podnesuvale interferonskata terapija te[ko deka ]e go prifatat povtornoto lekuvawe. Mo`ebi e u[te pova`no [to postojat specifi~ni klini~ki faktori povrzani so odgovorot i so prose~nata stapka na odgovor koi ne mo`at da se primenat na sekoj bolen koj treba povtorno da se tretira. Iako ima mnogu studii za povtornoto lekuvawe, samo vo nekoi e koristena prepora~anata [ema za terapija na hepatitot C. Najgolema do sega e neodamna objavenata studija koja se bazira vrz glavnata faza na proektot H A LT-C (Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis) vo koja bolnite so naprednata fibroza ili ciroza koi ne odgovorile na terapijata (ostanale HCV RNK+) na standarden interferon so ili bez ribavirin, bile lekuvani najmalku 24 nedeli so pegiliran interferon i ribavirin. Prose~niot TVO bil 18%, a dopolnitelnite analizi poka`ale deka stapkata na TVO bila 12% kaj onie prethodno lekuvani so kombinacija, a 28% kaj onie samo so interferon (R< ). Stapkite na TVO bile razli~ni vo zavisnost od genotipot - 14% kaj genotip 1, 65% kaj genotip 2 i 54% kaj genotip 3 (R < ). Taka, vrz baza na pogornata presmetka, stapkite na odgovor se op[to zemeno poniski od o~ekuvanite. Va`no e da se spomene deka site nanovo lekuvani bolni vo proektot HALT-C imale naprednata fibroza ili ciroza za koi se znae deka davaat niski stapki na odgovor. Zgora na toa, site se non-risponderi na prethodniot tretman, dodeka bolnite [to imale relaps ne se vklu~eni. Najposle, proektot HALT-C e voden vo SAD, pa ima golem procent na postari, debeli i ugoeni, kako i afroamerikanci, a toa se faktori 64

65 redovno povrzani so niska stapka na odgovor na interferonskata terapija. Taka, preporakata za povtorno lekuvawe na non-risponderite na prethodnata pomalku-od-optimalna terapija poka`a stapki na TVO, op[to zemeno, poniski od o~ekuvanite. Pri odlu~uvaweto za povtorno lekuvawe na bolnite treba da se zemat vo predvid i povolnite klini~ki, biohemiski, histolo[ki i virusolo[ki faktori. Zatoa povtorno lekuvawe so nekakov optimizam mo`e da mu se prepora~a na mlad ~ovek so genotip 2 ili 3 koj prethodno kratko vreme bil tretiran so monoterapija. Nasproti toa, povtornoto lekuvawe mo`e da ne e prepora~livo za postar, podebel ~ovek so genotip 1 koj pri prethodnoto lekuvawe ne dal virusolo[ki pozitiven odgovor na kombinacijata od standarden interferon i ribavirin. Bolnite kaj koi se javuva relaps po po~etnata kura so standarden interferon so ili bez ribavirin, verojatno se dobri kandidati za povtorno lekuvawe so pegiliran interferon i ribavirin. Vo vakvi slu~ai se prepora~uva podolgo lekuvawe za[to dol`inata na tretmanot e vo tesna vrska so relapsot. Jasno e deka se potrebni novi studii za povtornoto lekuvawe so pegiliran interferon i ribavirin so razli~no dolgi periodi na vreme, ako sakame da dobieme popouzdani preporaki za povtorno lekuvawe. POVTORNO LEKUVAWE NA ONIE {TO NE ODGOVORILE NA OPTIMALNA TERAPISKA {EMA Bolnite koi ve]e primile pegiliran interferon i ribavirin a ne dale virusolo[ki odgovor, ne treba povtorno da se lekuvaat po istata [ema. Studiite za standardniot interferon poka`aa deka povtornoto lekuvawe po ista [ema obi~no dava ist ne-odgovor, osven ako nemalo pogolema odbojnost na bolniot kon terapijata ili pak ako nema ne[to drugo [to nepovolno vlijaelo vrz lekuvaweto. Mo`e da se pristapi i poinaku: povtorno da se lekuva ne zaradi eradikacija na virusot, tuku zaradi smaluvawe na aktivnosta na bolesta i zaradi spre~uvawe na nejzinoto napreduvawe. Ovoj pristap se zasnovuva vrz dolgotrajno, postojano lekuvawe bilo so interferon (ili pegiliran interferon), bilo so ribavirin ili pak so nivna kombinacija. Koga se zboruva za ovie istra`uvawa treba da se ima na um eden va`en faktor: spre~uvaweto na napredokot na bolesta e pomalku definirana cel na antivirusnata terapija na hepatitot C otkolku trajnata eradikacija na virusot. Nema jasno postaveni kriteriumi za dokaz na prevencijata na napredokot na bolesta, pa rezultatite od studiite za dolgotrajno postojano lekuvawe (maintenance therapy), treba pretpazlivo 65

66 da se interpretiraat. Progrediraweto na hroni~niot hepatit C e sporo, varijabilno i te[ko se doka`uva. Dokazot deka terapijata za odr`uvawe (maintenance therapy) mo`e da go odlo`i napreduvaweto na hepatitot C bara golemi, randomizirani, kontrolirani istra`uvawa na dobro osmislena grupa bolni koi se sledat nekolku godini, so gri`livo bele`ewe na aktivnosta i stadiumot na bolesta. Celta vo ovie studii treba vnimatelno da se izbere i da bide fokusirana na prevencijata na fibrozata i cirozata i, kone~no, na klini~kata dekompenzacija. Vakvi uslovi nema do sega ispolneto niedna od objavenite studii za dolgotrajnoto postojano lekuvawe na hroni~niot hepatit C so interferon, so ribavirin ili so obata leka. TERAPIJA ZA ODR@UVAWE SO INTERFERON Terapijata za odr`uvawe so standarden interferon-alfa ja prou~uvale {ifman i sor. vo preliminarna studija kaj bolni koi imale histolo[ko podobruvawe, bez kompleten virusolo[ki odgovor (ostanale HCV RNK+) po 24 nedeli monotrapija so interferon. Na bolnite im e pravena biopsija na crniot drob na krajot od interferonskiot tretman, pa kaj 65/167 non-risponderi koi vo 50% od slu~aite imale podobruvawe na vospalitelnata reakcija sporedeno so po~etnata sostojba. Ovie bolni se oceneti kako podobni za studijata, a 53 se soglasile da u~estvuvaat: na 26 im e odredeno da ja prekinat terapijata so interferon i da bidat sledeni bez terapija, a na 27 im e dadena terapija za odr`uvawe - interferon vo doza od 3 ME tri pati nedelno vo narednite 2 godini, so kontrolni biopsii na crniot drob na 12 i 24 meseci. Taka, vo ovaa studija se vklu~eni samo non-risponderite (virusolo[ki) koi imale histolo[ko podobruvawe. Pogodni pacienti bile blizu 39% od site non-risponderi ispitani za vklu~uvawe, no samo 32% se soglasile so dopolnitelnoto lekuvawe od 2 godini. Rezultatite od ova ispituvawe poka`aa deka kaj pove]eto bolni prodol`uvaweto na terapijata so interferon go odr`uva podobruvaweto na nivoto na transaminazite, titarot na HCV RNK i histolo[kiot nekroinflamatoren naod. Sprotivno na toa, prekinot na terapijata doveduva do povtorno vlo[uvawe na biohemiskite, virusolo[kite i histolo[kite parametri. Ottuka, biohemiskite i histolo[kite podobruvawa koi se javuvaat kaj blizu edna tretina od virusolo[kite non-risponderi, mo`at da se odr`at so kontinuirana interferonska terapija. Se razbira, glavno pra[awe e dali vakvoto odr`uvawe doveduva do povlekuvawe ili usporuvawe na napredokot na bolesta. Vo ovaa studija sostojbata na fibrozata se podobrila, no razlikite me\u tretiranite i netretiranite bolni ne bile statisti~ki zna~ajni. Taka, prose~niot skor za fibroza se zgolemil vo kontrolnata grupa od 2.2 ± 0.3 na 2.4 ± 0.4 (P=0.11), a se namalil kaj bolnite na interferonska terapija za odr`uvawe od 2.5 ±0,3 na 1.7 ± 0,4 (R=0.07). Od 66

67 ovaa studija se dobieni vredni preliminarni rezultati koi ja potvrduvaat potrebata od pogolemi i poambiciozni studii za interferonskata terapija za odr`uvawe. TERAPIJA ZA ODR@UVAWE SO PEGILIRAN INTERFERON Verojatnosta deka terapijata za odr`uvawe so standarden ili pegiliran interferon ]e predizvika dolgoro~no podobruvawe na hepatitot C i pokraj otsustvoto na eradikacija na virusot e predmet na nekolku tekovni proekti, me\u koi i studijata nare~ena HALT-C pod pokrovitelstvo na Nacionalniot institut za zdravje (NIH). Vo nea nad 1500 bolni so hroni~en hepatit C i naprednata fibroza ili ciroza (I[akov skor za fibroza 3-4 i 5-6) koi prethodno ne odgovorile na terapijata so standarden interferon so ili bez ribavirin, nanovo se tretiraat so pegiliran interferon i ribavirin vo tekot na 24 nedeli. Bolnite [to ostanale HCV RNK+ i pokraj terapijata so ovaa optimalna [ema, se podeleni vo grupi za lekuvawe so mali dozi na pegiliran interferon-alfa-2a (90 µg nedelno) ili samo za kontrolirawe bez specifi~na terapija. Lekuvaweto e planirano na 4 godini so biopsii na crniot drob na 2 i 4 godini. Cel na ovaa studija e da se vidi dali bolesta ]e napreduva vo ciroza (kaj bolnite koi vo po~etokot imaat premostuva~ka fibroza) i/ili ]e zavr[i so smrt, transplantacija na crniot drob, klini~ka dekompenzacija ili hepatocelularen karcinom. Studijata denes e vo nejzinata petta godina, a pove]eto bolni ve]e gi imaat zavr[eno prvite dve godini lekuvawe i kontrola. TERAPIJA ZA ODR@UVAWE SO RIBAVIRIN Upotrebata samo na ribavirin e u[te eden pristap vo terapijata za odr`uvawe koja ima za cel da ja ubla`i bolesta i da go spre~i nejziniot ponatamo[niot napredok. Doka`ano e deka monoterapijata so ribavirin kaj blizu edna tretina od bolnite gi podobruva transaminazite i histolo[kata slika. Bolnite lekuvani so ribavirin edna do dve godini poka`uvaat podobruvawe na nekroinflamatornata aktivnost na biopsija. Pra[awe e dali ova biohemisko i histolo[ko podobruvawe ima vrska i so prevencijata na ponatamo[noto napreduvawe na bolesta ~ij[to glaven kakov-takov marker e crnodrobnata fibroza. Neodamna vo edna randomizirana i kontrolirana studija e ispituvana korista od prodol`uvawe na ribavirinskata monoterapija kaj bolnite koi ne poka`ale virusolo[ki odgovor po 24-nedelnoto lekuvawe so standarden interferon i ribavirin. Vo tekot na 24 nedeli 108 bolni od hroni~en hepatit C se tretirani po standardna [ema so interferon-alfa-2b i ribavirin. Bolnite koi ne stanale HCV RNKnegativni se podeleni da prodol`at so placebo ili samo so ribavirin 67

68 (1.000 do mg dnevno), bez interferon. Pedeset bolni bile nonrisponderi, a od niv 34 prifatile da u~estvuvaat vo dvojno-slepata faza na studijata. Od rezultatite se gleda deka transaminazite se vratile na porane[noto nivo kaj pove]eto od 17-te bolni odredeni vo grupata so placebo, no ostanale normalni ili blizu do normalata pove]eto od 17- te odredeni vo grupata so ribavirin. Po edna godina, pri povtoreni biopsii se zabele`ani podobruvawa vo histolo[kata aktivnost vo grupata so ribavirin, no ne i vo grupata so placebo. Stepenot na histolo[koto podobruvawe pri ribavirinska monoterapija ne e tolku golem kako kaj TVO. Ponatamu: skorot za fibroza zna~itelno se podobruva kaj onie [to imaat TVO, no ne se menuva kaj onie [to primaat ribavirin. Ribavirinot dava biohemiski i histolo[ki odgovor kaj bolnite [to ostanale viremi~ni (barem kaj del od niv), no izgleda deka ne ja podobruva fibrozata. Bolnite so zna~itelno podobruvawe na histolo[kiot skor, po trapijata imale normalni ili skoro normalni transaminazi. Taka, terapijata za odr`uvawe so ribavirin, so interferon ili so obata leka, e interesen na~in na lekuvawe na non-risponderite, no doprva treba da se doka`e dali pozna~itelno vlijae vrz tekot na hroni~niot hepatit C. Dodeka obata pristapi izgleda go pottiknuvaat i go odr`uvaat biohemiskiot i histolo[kiot odgovor, za nieden od niv ne e doka`ano deka go odlo`uva napreduvaweto na bolesta i deka go ovozmo`uva povlekuvaweto na fibrozata. Sega za sega, terapijata za odr`uvawe so ribavirin i so pegiliran interferon treba da se smeta za eksperimentalna i bez doka`ana korist. Ako ovaa terapija se koristi von od kontroliranite studii, taa treba da e ograni~ena samo na onie bolni koi dobro ja podnesuvaat i poka`uvaat (i go odr`uvaat) biohemiski odgovor vo tekot na tretmanot. Vo bliska idnina, od tekovnite studii se o~ekuva podobra definicija na bolnite koi bi imale korist od terapijata za odr`uvawe, a se o~ekuva i iznao\awe na optimalen na~in za sledewe i dozirawe na terapijata. NOVI LEKOVI ZA HEPATIT C Zna~eweto na hepatitot C kako bolest na crniot drob i ograni~enata efikasnost na postoe~kite terapiski [emi predizvikaa potraga po poefikasni i popodnoslivi na~ini na lekuvawe. Vo ovie na~ini spa\aat: nespecifi~nite terapii, imunomodulatornite sredstva i citokinite i specifi~nite antivirusni lekovi. Ovie se osobeno podobni za bolnite koi ne odgovorile na tekovnata optimalna terapiska [ema so pegiliran interferon i ribavirin ili pak imaat posebni kontraindikacii za ovaa terapija. Neodamne[niot izve[taj za zna~itelniot inhibitoren efekt na HCV-specifi~niot inhibitor na 68

69 serinskata proteaza dava golemi nade`i deka najposle ]e se iznajde efikasno i sigurno sredstvo so mala molekula. Osven toa, vo tek se aktivni istra`uvawa na novi i alternativni pristapi vo lekuvaweto na hepatitot C koi najverojatno ]e dadat plod. Za sega tie se samo eksperimentalni. Glavna meta na ovie novi na~ini na lekuvawe se bolnite koi ne odgovorile na optimalnata, denes usvoena, terapija na ovaa va`na bolest. 69

70 LEKUVAWE NA HRONI^EN HEPATIT C KAJ ONIE {TO NE REAGIRAAT NA ANTIVIRUSNA TERAPIJA - PRIKAZ NA SLU^AJ Xeni Hitkout 39-godi[en biznismen, belec. Za prv pat vo 1990, pri redovna kontrola kaj negoviot mati~en lekar, e najdeno deka ima abnormalni hepatalni probi. Na vozrast od 17 godini po~nal da koristi droga preku injektirawe, a na 18 imal akuten hepatit. I pokraj toa toj prodol`il vo narednite tri godini da upotrebuva i.v. drogi. Nikoga[ ne piel mnogu, ne pove]e od tri piva mese~no. Kako u~enik bil debel (indeks na telesnata te`ina 32). Ima astma za koja koristi sprej. ^ul deka majka mu umrela od rak na crniot drob. Za prv pat e primen na hepatolo[ka klinika vo 1997 otkako e najdeno deka e pozitiven na hepatit C. Vo toa vreme hepatalnite probi mu bile normalni; bilirubin 11µmol/L, albumini 48 g/l, me\unaroden normalizira~ki indeks (international normalizing ratio - INR) 1.2. Biohemiskite testovi poka`aa:a S T 81 IE/L, A LT 160 IE/L, alkalnata fosfataza normalna. Hgb 146 g/l, Le 4.2x10 6 /L, trombociti 148x10 9 /L. Eho: heterogena struktura na crniot drob, bez fokalni defekti, heparot i lienot so normalna kanali normalni. Perkutanata biopsija na crniot drob napravena vo 1998 godina poka`a vtor stepen na aktivnost i stadium 4 na fibroza (M E TAVIR). Genotipizacija i kvantifikacija ne se rabotele vo toa vreme. Bolniot e tretiran so interferon 3ME tri pati nedelno vo tekot od 12 nedeli. Me\utoa, hepatalnite probi nikoga[ ne mu se normaliziraa, ima[e glavobolija, treski i gadewe, leukocitite mu se namalija, pa po 12 nedeli lekuvaweto e prekinato. Narednata godina mu e utvrden genotip 1a so koncentracija na virusot od 9h10 4 IE/L. Vo 2001 povtorno e tretiran, ovoj pat so pegiliran interferon-alfa-2a (180 µg nedelno) i ribavirin 1200 mg dnevno vo tekot na cela edna godina, bez 70

71 nikakvo podobruvawe, ni vo biohemiskata slika ni vo koncentracijata na virusot. Lekuvaweto toj go opi[a kako brutalno. Vo 2003 povtorno e primen za eventualna dolgotrajna terapija. Staven e vo izbranite za Evropskata programa za istra`uvawe na rak i ishrana (European prospective investigation into cancer and nutrition - EPIC), pa vo narednite 12 nedeli e lekuvan so pegiliran interferon-alfa-2b 1.5 µg/kg nedelno + ribavirin mg dnevno. Kon krajot na ovie 12 nedeli leukocitite mu padnaa na samo 1.5h10 6, so vkupen broj na neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) od 0.9, a trombocitite 70h10 9. Hepatalnite testovi mu bea normalni (alb. 4.1 g/l, bilirubin 17 mmol/l), dodeka transaminazite ostanaa poka~eni (AST 149, A LT 252). Po 12-nedelno lekuvawe ima[e namaluvawe na virusnata koncentracija za <2 log. Terapijata e prekinata, a bolniot ne e staven vo grupata za dolgotrajno lekuvawe so mali dozi na pegiliran interferon-alfa-2b, tuku vo grupata za dolgoro~no posmatrawe. Ovoj 46-godi[en ma` so 30-godi[na anamneza za hepatit C, koj vo momentot ima[e kompenzirana ciroza, ne odgovori ni na interferonskata monoterapija ni na kombinacijata od pegiliran interferon i ribavirin. Mnogu pra[awa proizleguvaat od prikazot na ovoj slu~aj. KOI SE RIZI^NITE FAKTORI ZA NAPREDUVAWE NA BOLESTA? Vo faktorite koi vlijaat vrz stapkata na napreduvawe vo hroni~en hepatit spa\aat: vozrasta vo vremeto na inficirawe, pripadnosta na ma[kiot rod, istovremenata infekcija so HBV i/ili HIV, redovnoto konzumirawe na alkohol i steatozata na crniot drob. Osven toa, ima i genetski faktori koi za sega ne se poznati. KOI FAKTORI VLIJAAT NA ODGOVOROT NA ANTIVIRUSNATA TERAPIJA? Na nedostatokot na odgovor na lekuvaweto vlijae genotipot na virusot (osobeno slabo reagira genotipot 1a), tipot na sozdadenite kvazispeciesi za vreme na lekuvaweto i titarot na virusot. Odredena uloga igraat i genetskite faktori kako [to e etnopripadnosta (afroamerikancite) i genetskite faktori koi go kontroliraat interferonskiot odgovor. Mo`e da ima i nekoi virusni faktori koi vlijaat na genite za interferonski odgovor, kako npr. IRF3 kogo go inhibira genotipot 1. Faktori od strana na doma]inot koi vlijaat na antivirusnata terapija se: stepenot na fibroza, crnodrobnata steatoza, redovnoto konsumirawe na alkohol i debelinata. 71

72 IMA LI KORIST OD ANTIVIRUSNATA TERAPIJA KAJ BOLNITE SO POSTOJANA VIREMIJA? Kratkotrajnoto kontrolirawe na lu\eto lekuvani so interferon i ribavirin poka`uva deka kaj nekoi bolni mo`e da dojde do namaluvawe na stepenot na crnodrobnata fibroza i pokraj postojanata viremija. Me\utoa, dolgotrajnite kontroli ne poka`uvaat deka vakvoto podobruvawe ostanuva. Kaj bolnite so ciroza rizikot od HCC e samo malku namalen, duri i kaj onie so TVO na terapijata, t.e. za vistinski da go namali rizikot od HCC, antivirusnata terapija treba da se dade pred da se razvie ciroza. POSTOI LI STATEGIJA ZA BOLNITE OD HEPATIT C SO CIROZA KOI NE REAGIRAAT NA ANTIVIRUSNATA TERAPIJA? Vkupnata smrtnost mo`at da ja namalat preventivnite strategii kakvi [to se: redovnoto kontrolirawe za hepatocelularen karcinom na 6 meseci ili na edna godina (navremeno lekuvawe ako se otkrie HCC), kontroliraweto na ezofagealnite variksi i profilakti~ko lekuvawe so neselektivni beta-blokatori ako varikoziteti se razvile. Kako op[ta strategija za bolnite so ciroza bi mo`ela da bide preporakata za odbegnuvawe na nekoi lekovi, npr. benzodijazepini, nesteroidni antirevmatici i aminoglikozidi. Bolnite treba postojano da se potsetuvaat deka infekciite treba vedna[ da gi lekuvaat. Za onie [to ne prele`ale hepatit A i B se prepora~uva vakcinacija za da se izbegne rizikot od istovremena akutna infekcija. So ogled deka me\u rizi~nite faktori za HCC kaj ciroza zaradi hepatit C spa\aat i preoptovaruvaweto so `elezo, dijabetot/debelinata i pu[eweto, treba da se naprvat obidi za namaluvawe na ovie dopolnitelni faktori na rizik. Postojat i podatoci koi uka`uvaat na mo`nosta deka trojnata terapija (interferon, ribavirin i amantadin) bi mo`ela da bide efikasna kaj onie [to ne reagiraat na antivirusniot tretman. 72

73 LEKUVAWE NA BOLNITE SO HIV/HCV KOINFEKCIJA Vinsent Sorijano VOVED I HIV i HCV infekciite se zdravstven problem vo celiot svet. Vo momentov se procenuva deka so HIV se zarazeni nad 42 milioni lu\e vo svetot, dodeka infekcijata so HCV e najdena kaj 2-3% od svetskata populacija, [to pretstavuva okolu 175 milioni lu\e. Op[to zemeno, blizu 10 milioni se ednovremeno zarazeni so i so HIV i so HCV. Prenesuvaweto na obata virusi e ~esto preku parenteralna ekspozicija na kontaminirana krv i krvni derivati, pri [to HCV e 10 pati poinfektiven od HIV. Ottuka koinfekcijata vo vakva populacija e ~esta. Taka na primer, HCV mo`e da se najde kaj 70-90% od HIV+ hemofili~ari i kaj 60-80% od HIV+ intravenski narkomani (IvN). Me\utoa, seksualniot prenos na hepatit C e redok, so [to se objasnuva niskata stapka (4-8%) na HCV koinfekcija me\u HIV+ homoseksualci. Me\utoa, opi[ani se mali epidemii na akuten hepatit C me\u homoseksualcite vo London i vo Berlin, koi izgleda se povrzani so menuvaweto na pove]e partneri i so seksualni praktiki povrzani so krvoprolevawe. Ako se zemat vo predvid ovie razliki vo prenesuvaweto vo poedini rizi~ni grupi, se ceni deka vo Evropa i vo SAD okolu edna tretina od HIV+ se inficirani i so HCV. Okolu 85% od anti-hcv-pozitivnite koinficirani so HIV imaat HCV viremija, a toa e stapka koja e ne[to nad stapkata (75%) me\u HIVnegativnite, HCV-pozitivni lica. Ottuka, HIV kako da go favorizira hronicitetot na hepatitot C po prvi~nata ekspozicija. Najdeni se i povisoki vrednosti na HCV RNK (sredno okolu 1 log) kaj HIV+ vo sporedba so bolnite so hepatit C bez HIV. Vo edna studija so hemofili~ari nivoto na serumskata HCV RNK se zgolemilo za 10 pati vo prvite dve godini po serokonverzijata na HIV. 73

74 Distribucijata na genotipovite na HCV vo HIV populacijata e odraz na glavnite pati[ta na preneseuvawe na HCV. Na genotipot 1b otpa\aat pove]e od dve tretini od posttransfuzionite HCV infekcii, pa zatoa toj genotip e predominanten me\u hemofili~arite. Nasproti toa, me\u IvN mnogu po~esti se genotipovi 1a i 3a. Me\utoa, najnovite podatoci poka`uvaat deka genotipovite na HCV 1 i 4 vo Evropa stanuvaat mnogu po~esti otkolku genotipot 3, koj pak postojano opa\a. So ogled na zna~eweto na genotipovite i koncentracijata na HCV za odgovorot na terapijata, koinficiranite bolni, op[to zemeno, treba da se smetaat za populacija te[ka za lekuvawe. PRIRODEN TEK NA HRONI^NIOT HEPATIT C KAJ HIV-POZITIVNI BOLNI Nema somnenie deka HIV ja zabrzuva progresijata na crnodrobnata bolest predizvikana od HCV, osobeno koga imunodeficiencijata predizvikana od HIV napreduva. Vo Amerikanskata multicentri~na studija na grupa hemofili~ari (American Multicenter Hemophilia Cohort study) do crnodrobno otka`uvawe do[lo kaj 9% od multitransfundiranite hemofili~ari so HCV-HIV koinfekcija bez sida-definirana sostojba. Nasproti toa, vo istoto vreme, ne e zabele`ana niedna hepatalna insuficiencija me\u H C V-pozitivnite hemofili~ari bez HIV infekcija. Podocna, vo nekolku studii e potvrden nepovoliot tek na hepatitot C kaj bolni so koinfekcija so HIV, posebno koga ]e dojde do golem pad na CD4. Kaj koinficiranite so HIV vremeto od infekcijata so HCV do razvojot na ciroza e zna~itelno skrateno. Za godini od prvi~nata HCV infekcija, 15-25% od bolnite so HCV i HIV koinfekcija razvivaat ciroza, za razlika od HIV-negativnite bolni so hepatit C kaj koi taa brojka e 4-6%. Treba da se napomene deka koinficiranite hemofili~ari koi umiraat zaradi naprednata crnodrobna bolest se 10 godini pomladi od HIV-negativnite hemofili~ari so hepatit C. Zgora na toa, nekolku izve[tai zboruvaat za pojavata na HCC na pomlada vozrast i po pokuso traewe na hepatitot C kaj koinficiranite so HCV i HIV. I, kone~no, vo edna neodamne[na evropska studija na 914 bolni koinficirani so HCV i HIV kaj koi e napravena biopsija na crniot drob, raspredelbata na stadiumite na hepatalna fibroza spored METAVIR bila vakva: F0-10%, F1-33%, F2-22%, F3-22% i F4-13% od slu~aite, [to jasno zboruva za pogolemata te`ina na hepatalnata fibroza kaj ovaa populacija. Vo istata studija, najdobar pokazatel za te[ka hepatalna fibroza bila vozrasta: blizu 50% od HCV/HIV koinficiranite nad 40 godini imale premostuva~ka fibroza ili ciroza (grafikon 1). Treba da se ka`e i deka srednata vozrast na HIV-pozitivnite koi se lekuvaat vo evropskite i severnoamerikanskite kliniki e godini. 74

75 Grafikon 1: Stadium na crnodrobnata bolest spored vozrasta kaj HCV/HIV koinficirani bolni. Najnovite dokazi uka`uvaat deka obnovata na imuniot sistem po antiretrovirusnata terapija bi mo`ela da go preobrne nepovolniot tek na hepatitot C kaj koinficiranite. Studijata na 162 HCV/HIV koinficirani bolni kaj koi e pravena biopsija na crniot drob, poka`a deka upotrebata na inhibitori na proteazata kako del od visokoaktivnata antiretrovirusna terapija (HAART), doveduva do zna~itelno namaluvawe na stapkata na progresija vo fibroza. Ovie naodi se potvrdeni i so edna neodamne[na dolgoro~na grupna analiza vo koja se poka`a deka koinficiranite so HCV i HIV staveni na HAART imaat zna~itelno pomala smrtnost zaradi bolest na crniot drob otkolku onie bolni koi primaat ili suboptimalni dozi (eden ili dva leka protiv sida) ili ne primaat antiretrovirusna terapija. Sèna sè, podatocite so koi se raspolaga uka`uvaat deka HAART ima povolno vlijanie vrz ponatamo[niot tek na hepatitot C kaj koinficirani bolni. Izgleda deka korista od HAART daleku ja nadminuva zgolemenata toksi~nost vrz crniot drob kaj ovaa populacija. Zatoa HAART treba da im se ponudi na site bolni so koinfekcija HCV/HIV, sledej]i gi op[tite nasoki za antiretrovirusna terapija. Me\utoa, kratkoro~niot i dolgoro~niot uspeh na HAART kaj HCV/ HIV koinficiranite se ograni~eni zaradi zgolemeniot rizik od hepatotoksi~nost. Poka`ano e vo pove]e studii deka samiot hepatit C e 75

76 nezavisen pretskazatel za poka~uvawe na hepatalnite enzimi po zapo~nuvaweto so HAART.Vo drugi studii se poka`a deka rizikot od hepatotoksi~nost e zna~itelno zgolemen kaj koinficiranite bolni, osobeno kaj onie na inhibitorot na proteazite ritonavir (vo doza od 600 mg dnevno) i na nevirapin. Upotrebata na d-nukleozidi (didanozin [ddi], Zerit [d4t], HIVid [ddc], osobeno kombinacijata d4t + ddi, doveduva do poka~uvawe na stapkata na crnodrobna steatoza kaj koinficiranite bolni. Zatoa, d-nukleozidite,osobeno kombinacijata d4t + ddi treba kaj HCV/HIV koinficiranite bolni da se odbegnuva koga e mo`no. Crnodrobnata bolest predizvikana od hroni~en hepatit C denes e vode~ka pri~ina za morbiditetot i mortalitetot me\u bolnite inficirani so HIV vo razvieniot svet kaj[to klasi~nite oportunisti~ki komplikacii na te[kata imunodeficiencija se dramati~no namaleni blagodarenie na [irokata upotreba na jaka antiretrovirusna terapija. Prvite obidi so interferon i, mnogu pokasno, so interferon + ribavirin, dadoa kaj HCV/HIV koinficiranite bolni, razo~aruva~ki stapki na odgovor i visoki stapki na otka`uvawe od lekuvaweto zaradi nepo`elni dejstva. Me\utoa, otkako od neodamna ni stojat na raspolagawe novite pegilirani formi na interferon (pegiliran interferon) mnogu podobro se odr`uva efektivnata doza na interferon duri i pove]e od edna nedela po samo edna edinstvena injekcija, [to ni ovozmo`uva (potko`no) davawe na lekot edna[ nedelno. Gi imame i prvite rezultati od kombinacijata pegiliran interferon + ribavirin, a podobrenata efikasnost na ovaa kombinacija vo nekolku studii, pretstavuva nade` za HIV-pozitivnite bolni so hepatit C. Kako rezultat na toa od neodamna se izdadeni novi nasoki za tretirawe na bolnite koinficirani so HIV i HCV, a tie se i glavnata tema koja se razgleduva vo ovoj tekst. NAJDOBRI HIV-POZITIVNI KANDIDATI ZA HCV TERAPIJA Site HIV-pozitivni lica treba da se ispitaat na antitela protiv HCV vo serumot ili plazmata. Mo`e da ima anti-hcv negativni, a HCV RNK-pozitivni slu~ai, glavno kaj bolni so te[ka celularna imunosupresija predizvikana od HIV. Onie kaj koi transaminazite se poka~eni pove]e pati, treba da se testiraat na koncentracija na HCV i da im se odredi genotipot za da se stavat na anti-hcv terapija. Site HIV-pozitivni bolni so hroni~na HCV infekcija treba da se smetaat za mo`ni kandidati za anti-hcv terapija zaradi zgolemeniot rizik od napreduvaweto na crnodrobnata bolest vo terminalna faza, kako i zaradi pogolemeniot rizik od hepatotoksi~nost po zapo~nuvaweto na antiretrovirusnata terapija vo sporedba so HIV-negativnite. So ogled 76

77 deka odgovorot na terapijata na HCV zavisi od brojot na CD4, vo idealen slu~aj taa treba da im se prepi[e samo na onie so koi imaat CD4 nad 350 kletki vo mikrolitar, prag koj lesno se postignuva ako antiretrovirusnata terapija se upotrebuva pravilno. Osven toa, ovaa brojka denes se smeta za imunolo[ka granica za zapo~nuvawe na antiretrovirusnata terapija kaj bolni koi prethodno ne se lekuvani. Kaj onie kaj koi CD4 se me\u 200 i 350 kletki vo mikrolitar, koi dolgo primale antiretrovirusna terapija, odlukata da se lekuva HCV treba da se donese so zemawe vo predvid na drugi faktori, kako npr. pretpostavenoto traewe na HCV infekcijata, te`inata na crnodrobnata bolest, kolku HIV e suprimiran i klasi~nite pokazateli na odgovorot na anti-hcv terapijata, kako genotipot i koncentracijata na virusot. Najposle, anti-hcv terapijata treba da se odlo`i kaj onie so pomalku od 200 CD4+ T kletki/µl, za[to stapkata na odgovor vo ovaa podgrupa e mnogu niska. Zgora na toa, rizikot od oportunisti~ki infekcii na kratok rok mo`e da e pogolem i mo`e da se vlo[i od anti- HCV terapijata. Zatoa vakvite bolni treba da se tretiraat so antiretrovirusna terapija i da primaat profilaksa protiv oportunisti~ki infekcii na prvo mesto. Pokasno, koga brojot na CD4 kletki ]e porasne, a serumskata HIV RNK ]e se stavi pod kontrola, povtorno mo`e da se razgleda mo`nosta za lekuvawe na infekcijata so HCV. Bolnite koi od prethodno bile dekompenzirani (ascit, krvarewe od gastrointestinalniot trakt, hepatalna encefalopatija, itn) ne treba da se tretiraat zaradi pogolemiot rizik od te[ki sporedni efekti od upotrebata na denes odobrenite lekovi interferon i ribavirin. Vakvite bolni treba da se planiraat za transplantacija. Me\utoa, bolnite so kompenzirana ciroza [od klasata A na ^ajld/pag (Child/Pugh) ]moraat da se lekuvaat za[to nivnata [ansa za odgovor denes e relativno golema i, kone~no, tie se onie [to ]e imaat korist od eliminiraweto na HCV. Onie [to vo anamnezata imaat nekoe neuropsihijatrisko zaboluvawe ne treba da se lekuvaat, za[to interferonot mo`e da im ja vlo[i sostojbata. Kaj bolnite koi konzumiraat golemi koli~estva na alkoholni pijaloci i/ili onie [to se zavisni od droga, terapijata treba da se odlo`i, a da se stavat na programa za odviknuvawe. Prifatlivi kandidati za anti-hcv terapija se bolnite na metadon. Kaj blizu edna tretina od niv mo`e da bide potrebno koregirawe na dozata na metadon, no pove]e od psiholo[ki razlozi otkolku zaradi farmakolo[ki interakcii me\u anti-hcv lekovite i metadonot. Vo idealni slu~ai, za lekuvawe na vakvi slu~ai potreben e interdisciplinaren tim sostaven od stru~waci za droga, psiholozi/psihijatri i infektolozi. Vrz osnova na preporakite na Konferencijata za konsenzus na Nacionalniot institut za zdravje od 2002, bolnite koi pove]e pati imaat 77

78 normalni hepatalni enzimi, mo`at da imaat korist od tekovnata anti- HCV terapija, osobeno onie so genotip 2 ili 3. Me\utoa, potrebni se u[te podatoci za o[tetuvaweto na crniot drob vo ovaa podgrupa na HCV/HIV koinficirani bolni za da se balansira odnosot me\u cenata i korista od anti-hcv terapijata. Prvite podatoci od istra`uvaweto APRICOT poka`uvaat deka odreden procent na koinficiranite bolni so normalen ALT imaat crnodrobna fibroza, no izgleda deka vo ovaa populacija stapkite na odgovor na terapijata se poniski. Kaj prethodno nelekuvani lica so koinfekcija HCV/HIV, prvo treba da se lekuva hroni~niot hepatit C dokolku brojot na CD4 kletki ne bara antiretrovirusna terapija. Me\utoa, kaj bolnite so CD4 kletki nad 350/µL,no so visoko serumsko nivo na HCV RNK (npr. nad kopii/ ml), ne e jasno dali treba prvo da se suprimira replikacijata na HIV, odlo`uvaj]i ja anti-hcv terapijata do momentot koga HIV-viremijata ve]e ne mo`e da se doka`e. Kaj vakvi bolni mo`nata pogolema efikasnost na anti-hcv terapijata treba da se sporedi so zgolemeniot rizik od interakcija me\u antiretrovirusnata i anti-hcv terapijata. ULOGATA NA BIOPSIJATA NA CRNIOT DROB PRI ODLUKATA ZA TERAPIJA Sè u[te se rasprava kakva e ulogata na biopsijata na crniot drob pri odreduvaweto na terapijata. Histolo[kiot naod ovozmo`uva da se odredi stadiumot na crnodrobnoto o[tetuvawe predizvikano od HCV i da se predvidi razvojot na ciroza na kratok i na sreden rok. Vo isto vreme mo`at da se isklu~at drugite pri~ini za hapatalnoto o[tetuvawe, kako [to se hemohromatozata, alkoholnata steatoza, Vilsonovata bolest, avtoimuniot hepatit, itn, iako ovie sostojbi mo`at da se utvrdat so drugi, neinvazivni metodi. Nedoumicata e pomala kaj bolnite koinficirani so HCV/HIV, za[to stapkata na naprednata crnodrobna fibroza e mnogu povisoka otkolku kaj inficiranite samo so HCV. Terapijata na HCV infekcijata re~isi sekoga[ e opravdana zaradi goleminata na crnodrobnoto o[tetuvawe kaj koinficiranite. Kaj blizu edna polovina od ovie bolni mo`e da se najde neo~ekuvana ciroza ili predciroza. Izgleda deka glaven pretskazatel za naprednat stadium na fibroza e vozrasta kako odraz na traeweto na HCV infekcijata. Vo prosek blizu edna polovina od bolnite dobivaat ciroza 25 godini po ekspozicijata na HCV. Prose~nata starost na koinficiranite e 40 godini, a pove]eto od niv se nekoga[ni IvN koi koristele zaedni~ki igli koga imale okolu 20 godini, pa mnogumina od niv sega imaat zna~itelna crnodrobna fibroza. Zatoa, ako ne se lekuvaat, vo tekot na naredata decenija, me\u inficiranite so HIV ]e se javi nagol porast na crnodrobnite komplikacii. 78

79 Onie [to se zalagaat za biopsija na crniot drob pred zapo~nuvaweto na terapijata na hroni~niot hepatit C kaj koinficirani bolni, smetaat deka sporednite efekti, interakcijata so antiretrovirusnite lekovi i relativno slabata efikasnost na prifatenata anti-hcv terapija vo ovaa populacija se golema pre~ka, pa lekovite treba da im se prepi[uvaat samo na onie na koi, spored histolo[kata slika, navistina im treba.me\utoa, hepatalnoto o[tetuvawe e dinami~ki proces, preminot vo fibroza kaj HCV/HIV koinficiranite bolni e brz, pa onie [to go poddr`uvaat ovoj stav treba da se potsetat deka, ako ne im se ponudi lekuvawe na bolnite bez ili so minimalna fibroza, biopsijata na crniot drob treba da se povtoruva na 2-3 godini. Me\utoa, vakvata opcija mnogu bolni ]e ja odbijat, a pokraj toa toa zna~itelno gi zgolemuva tro[ocite. Vo edna neodamne[na analiza prika`an e odnosot me\u tro[ocite i korista od terapijata na koinficiranite. REZULTATI OD LEKUVAWETO NA HCV/HIV KOINFICIRANITE Vo poslednive nekolku meseci se objaveni kone~nite rezultati od golemi istra`uvawa na efikasnosta i sigurnosta na terapijata so pegiliran interferon i ribavirin kaj koinficirani bolni. Pove]eto od ovie studii se raboteni vo Evropa. Me\utoa, studii za vakvite terapiski mo`nosti so najgolem odziv vo javnosta se pojavija vo fevruari 2004 koga tri golemi komparativni truda se prezentirani usno na 11-tata Konferncija za retrovirusi vo San Francisko, Kalifornija. Za razlika od mnogu prethodni trudovi, vo ovie tri pivot-studii sprovedeno e 12-mese~no lekuvawe na site bolni, bez ogled na najdeniot HCV genotip. Osven toa, zaradi mo`nite interakcii i zaradi odbegnuvawe na ponatamo[noto intoksicirawe, dadeni se dozi na ribavirin poniski od prepora~anite. Ponatamu: izbrani se samo bolni so relativno dobar imunolo[ki status, priznavaj]i deka te[ko imunokompromitiranite bolni ne treba da se lekuvaat. Na tabelata 1 se prika`ani glavnite terapiski [emi i rezultatite od tri golemi studii sprovedeni vrz koinficirani bolni, vo koi se gleda efikasnosta i sigurnosta na terapijata so pegiliran interferon + ribavirin. 79

80 Studija Br. Terapiska [ema Prekin Odgovor TVO zaradi na krajot spor.dej. od terap.* Pérez-Olme- 68 Peg.Ifn.α-2b 1.5 µg 15% 40% 28% idaisor. /kgtt ned.+ribavirin 800mg dn 48 ned. (1&4),24 ned.(2&3) Voigtisor. 72 Peg.Ifn.α-2b 1.5 µg 17% 46% 26% 800 mg dn 48 ned. (1&4),24 ned.(2&3) Ballestros 28 Peg.Ifn.α-2b 1.5 µg 29% 25% 29% /kgtt ned+ribavirin 800mg dn 48 ned. (1&4),24 ned.(2&3) Moreno i sor. 35 Peg.Ifn.α-2b 0.5 µg 17% 40% 31% /kgtt ned+ribavirin 800mg dn 48 ned. (site genotipovi) Chung 66 PegIfn-α2a180 12% 41% 27% isor. µg ned+ribav.600 mg (geno 1=29%) (geno 1=14%) dnevno. (geno 3=80%) (geno 3=73%) Zgolem.na 1 gr na 12 ned 48 ned.(site genotipovi) Perronne i sor. 205 Peg.Ifn.α-2b 1.5 µg/kg 38% 36% 27% ned.+ribav.800 mg dn (geno1-4=16%) 48 ned(site genotipovi) (geno2-3=43%) Torriani 289 PegIfn-á2a180 12% 49% 40% isor. µg ned+ribav. 800 mg (geno 1=38%) (geno 1=29%) dn 48 ned (site genotipovi) (geno 2-3=64%) *Rezultati od analiza so namera da se tretira. Tab.1 : Odgovor na pegiliran interferon plus ribavirin kaj HCV/HIV koinficirani bolni; rezlutati od pivot-studii. Vo Grupata 5071 za klini~ko ispituvawe na sidata (ACTG 5071) bile opfateni 66 koinficirani od nekolku pogolemi gradovi vo SAD. Bolnite bile tretirani so fiksna doza na pegiliran interferon-alfa- 2a (Pegasys) + ribavirin. Na site im e daden ribavirin vo doza od 600 mg i taa se zgolemuvala do mg vo poslednata nedela, dokolku podnesuvaweto bilo prifatlivo. Vo ovaa grupa 77% od bolnite go nosele genotipot 1 koj obi~no poslabo reagira na terapijata. Odgovor na krajot 80

81 od lekuvaweto (OKL) e postignat kaj 41% od bolnite, no trajniot virusolo[ki odgovor (TVO) se odr`al samo kaj 27% (14% kaj onie so genotip 1 i 73% kaj drugite genotipovi). Proektot RIBAVIC e francuska multicentri~na studija pod rakovodstvo na Nacionalnata agencija za nau~ni istra`uvawa (Agence Nationale de la Recherche Scientifique), vo koja 205 koinficirani bolni se tretirani so pegiliran interferon-alfa-2b (pegiliran Intron) spored telesnata te`ina (1.5 µg/kg nedelno) + fiksna doza (800 mg) na ribavirin. Proektot APRICOT (AIDS Pegasys Ribavirin International Co-Infection Trial) e do sega najgolem proekt koj se zanimava so utvrduvawe na odgovorot na anti-hcv terapijata kaj koinficirani bolni. Vkupno 289 koinficirani od razli~ni zemji i kontinenti se tretirani so najmalku edna doza na pegiliran interferon-alfa-2a (Pegasys) 180 µg nedelno + ribavirin vo fiksna doza od 800 mg dnevno. Op[tata stapka na TVO bila 40%, no kaj bolnite so genotip 1 samo 29%. Budnoto sledewe i strogite kriteriumi za izbor na ovie bolni vo ovoj proekt predizvikale samo mal procent na prekin na lekuvaweto (25%), dodeka vo francuskiot RIBAVIC duri 38% od bolnite ne ja zavr[ile terapijata. Vo site ovie studii mnogu podobri stapki na odgovor se dobieni kaj genotipovite 2 i 3, za razlika od genotipot 1. Na primer, vo proektot APRICOT stapkata na OKL e 64%, a na TVO 62%. Treba da se spomene ovaa niska stapka na relapsi za ovie genotipovi, a taa uka`uva i deka prodol- `uvaweto na lekuvaweto po 24-tata nedela za ovie posebni genotipovi izgleda kako neophodno za izbegnuvawe na relapsite koga e prisutna i HIV infekcijata. Vo prethodnite studii vo koi koinficiranite bolni so genotipovite 2 i 3 bile lekuvani samo 24 nedeli, najdena e stapka na relapsi kaj pove]e od edna tretina od bolnite. Kako zaklu~ok: pegiliraniot interferon + ribavirin ja podobruva stapkata na TVO kaj HIV-pozitivnite bolni so hroni~en hepatit C, pa treba da se smeta za terapija na izbor kaj ovaa populacija, isto kako i kaj bolnite inficirani samo so HCV. Najdobri stapki na odgovor se najdeni vo proektot APRICOT, iako ima izvesni razliki me\u poedinite studii. Taka npr., poniskata doza na ribavirin od 600 mg koja e davana vo po~etokot na proektot ACTG 5071 bi mo`ela da gi objasni poniskite stapki na odgovor. Isto taka i stapkata na prekin na terapijata od blizu 40% zna~itelno vlijae na odgovorot vo proektot RIBAVIC. I drugite faktori, kako [to e zastapenosta na bolni so genotip 1, so ciroza, zastapenosta na IvN, mo`at da gi objasnat pomalite stapki na odgovor vo ovie studii (v.tab. 2) 81

82 ACTG 5071 APRICOT RIBAVIC Na peg.ifn+ribavirin IvN 80% 62% 81% Ciroti~ari 11% 15% 18% Genotipovi % 67% 69% Prose~no CD4 kletki So HAART 85% 84% 82% Prekin na terapijata - 25% 42% OKL 41% 49% 36% TVO 27% 40% 27% Tab. 2 : Prose~ni karakteristiki na prou~uvanite populacii i rezultati od tri pivot-studii prezentirani na 11-tata Konferencija za retrovirusi (fevruari 2004). Ima mnogu pri~ini zo[to anti-hcv terapijata kaj koinficiranite dava tolku slab odgovor (tab. 3). So ogled deka i interferon i ribavirin, barem delumno, deluvaat kako imunomodulatorni sredstva, i najmalite imunolo[ki defekti [to gi predizvikuva HIV bi mo`ele da imaat negativno dejstvo vrz deluvaweto na ovie lekovi, duri i kaj bolnite so visok broj na CD4 kletki i negativna HIV RNK po antiretrovirusna terapija. Upotreba na suboptimalni dozi na ribavirin vo pove]eto studii Pomala aktivnost na anti-hcv terapijata vo prisustvo na imunolo[ka disfunkcija predizvikana od HIV Ponaprednat stadium na crnodrobnata fibroza Povisoka stapka na steatoza (alkohol, nukleozidni analozi) Nepovolno virusolo[ko dejstvo na HCV (visok titar na HCV RNK) Ponizok prvi~en klirens na HCV RNK pod terapijata Po~esti relapsi po prekin na terapijata Pogolemi stapki na otka`uvawe od terapijata zaradi sporedni efekti Pomalo prifa]awe na lekovite Tab. 3 : Faktori koi gi objasnuvaat slabite stapki na odgovor na anti-hcv terapijata kaj HCV/HIV koinficirani bolni. 82

83 Osven toa, spomenato e deka vo nekoi od studiite kaj HIV koinficirani ima visoka stapka na prekin na anti-hcv terapijata, nekoga[ kaj pove]e od edna tretina od vklu~enite bolni. Iako ova mo`e da bide posledica od pogolemata stapka na te[ki sporedni efekti vo ovaa populacija vo sporedba so HIV-negativnite bolni, koi obi~no se pomalu od 15%, toa isto taka mo`e da zboruva deka na nekoi lekari koi se zanimavaat so lekuvawe na sida ne im e dobro poznato lekuvaweto na sporednite efekti koi gi predizvikuva anti-hcv terapijata. Zatoa, za da se obezbedi kompletirawe na anti-hcv terapijata kaj pove]eto bolni, bitno e da se napravat napori da se minimiziraat sporednite efekti so preventivno simptomatsko lekuvawe i soodveten tretman na komplikaciite. SLEDEWE NA ODGOVOROT NA ANTI-HCV TERAPIJATA KAJ HIV-POZITIVNI BOLNI Bolnite inficirani samo so HCV, onie [to ]e ja is~istat HCV RNK pod vlijanie na anti-hcv terapijata, poka`uvaat virusolo[ki odgovor nabrgu po zapo~nuvaweto na lekuvaweto. Zatoa ranoto odreduvawe na serumskiot titar na HCV RNK mo`e da ni pomogne da utvrdime koj ]e ima korist od prodol`uvawe na terapijata a koj ]e nema. HIV-negativnite bolni koi poka`uvaat pad na HCV RNK pogolem od 2 log i/ili nivoto ne mo`e da í se odredi na 12-tata nedela od terapijata, mo`at najposle da stignat do TVO. Nasproti toa, skoro nieden od onie [to poka`uvaat pad na HCV RNK pomal od 2 log na 12-tata nedela, ne stignuva do ovaa cel. Zatoa anti-hcv terapijata kaj ranite nonrisponderi, vrz osnova na ovie virusolo[ki kriteriumi, mo`e da se prekine na 12-tata nedela. Ova upatstvo za anti-hcv terapija mo`e da gi po[tedi bolnite koi nemaat izgledi za izlekuvawe od sporedni efekti i od tro[oci. Vakvite razmisluvawa kaj HCV/HIV koinficiranite se duri i pova`ni, za[to interakciite me\u antiretrovirusnata i anti-hcv terapijata se ~esti, a posledicite od lo[oto prifa]awe na lekuvaweto kaj bolni koi zemaat mnogu lekovi se mo[ne va`en faktor. Kineti~kite studii sugeriraat deka klirensot na HCV po zapo~nuvaweto na terapijata so interferon mo`e da bide zabaven koga e prisutna i HIV infekcija (grafikon 2a). Zatoa se postavuva pra[awe dali praviloto za pad na HCV RNK od 2 log na 12-tata nedela e pouzdano: toa bi mo`elo da ne va`i kaj HCV/HIV koinficirani. Me\utoa, spored podatocite od nekolku neodamne[ni studii, vklu~uvaj]i gi i ACTG A5071, RIBAVIC, APRICOT i drugi, i nasproti posporoto ~istewe od HCV RNK kaj koinficiranite bolni po zapo~nuvaweto na terapijata, site bolni koi ]e dostignat TVO, poka`uvaat pogolem pad od 2 log na 12-tata nedela. Prediktivnata vrednost na praviloto 2 log na 12-tata nedela kaj 83

84 koinficiranite bolni u[te podobro e prika`ana vo edna najnova, dobro osmislena studija. Vo ovoj trud edinstvenata razlika me\u HIVpozitivnite i HIV-negativnite bolni so hepatit C e vo toa [to procentot na bolni [to dostignuvaat TVO vo koe i da e vreme, e mnogu ponizok kaj koinficiranata populacija (v. grafikon 3), no toa ne mu ja osporuva prediktivnata vrednost na TVO ako se koristi rana virusolo[ka potvrda. Ottuka, principite koi ja vodat anti-hcv terapijata kaj HIV-negativnite bolni mo`at da se primenat i za koinficiranite so HIV (v. grafikon 4). Grafikon 2 : Kinetika na HCV pod terapija so interferon. Vlijanie na HIV infekcijata: a) rana faza; b) vtora faza. 84

85 Grafikon 3 : Virusolo[ki odgovor vo razli~no vreme kaj HIV-pozitivni nasproti HIV-negativni bolni. Grafikon 4 : Algoritam za lekuvawe na hroni~niot hepatit C. *Kaj bolni so visoka osnovna koncentracija na HCV, terapijata mo`e da se prodol`i i po 24 nedeli i pokraj prisutna detektibilna viremija vo toa vreme, ako pad pogolem od 2 log e zabele`an na 12-tata nedela. **Zaradi pogolemata stapka na relapsi kaj HCV/HIV koinficiranite, na onie [to imaat HCV genotipovi 2 i 3 koi u[te rano davaat povolen virusolo[ki odgovor, treba da im se prepora~a prolongirawe na terapija do 12 meseci. 85

86 Bolnite so visoka koncentracija na HCV mo`at da imaat dobar ran virusolo[ki odgovor, no do 24-tata nedela ne dostignuvaat do nedetektibilna viremija, iako pokasno sepak ]e se oslobodat od virusot. Ovaa podgrupa na bolni pretstavuva pomalku od 3% od monoinficiranite, no podgrupata mo`e da bide pogolema kaj koinficiranite so HIV koi ~esto imaat povisok osnoven titar na HCV RNK, a posporo se osloboduvaat od virusot pod dejstvo na terapijata. Vo vakvi slu~ai se prepora~uva prodol`uvawe na lekuvaweto za novi 12 meseci koe na bolniot mo`e da mu ovozmo`i da dostigne do TVO. Kaj bolnite na dolgoro~na anti-hcv terapija ima vtora faza na osloboduvaweto od HCV RNK koja mo`e da go objasni postojanoto uni[tuvawe na inficiranite kletki (hepatocitite). Usporenoto ~istewe na HCV RNK vo prisustvo na HIV infekcijata (v. grafikon 2b) bi mo`elo da objasni zo[to raniot prekin na terapijata predizvikuva povisoki stapki na relaps kaj virusolo[kite non-risponderi. Ve]e spomenavme deka najnovite podatoci go poddr`uvaat ova mislewe, pa mo`ebi treba odnovo da se razmisli do koga da se prodol`i so anti-hcv terapijata kaj HCV/HIV koinficirani bolni so ran virusolo[ki odgovor. Ova posebno va`i za genotipot 3, za[to relapsite se retki kaj HIVnegativnite, a mo`at da se javat kaj edna tretina od HCV/HIV koinficiranite ako se lekuvaat samo 6 meseci, vrz baza na preporakite koi va`at za HIV-negativnite. Poslednite studii, kako npr. RIBAVIC i APRICOT, vo koi terapijata na HCV genotipovite 2 i 3 traela 12 meseci, poka`aa deka relapsite se zna~itelno namaleni ako lekuvaweto trae podolgo vreme. Zatoa koinficiranite bolni so HCV genotip 2 ili 3 treba da se tretiraat 12 meseci, a ne pokratko. Relapsi kaj koinficiranite bolni so genotipovite 1 ili 4 se javuvaat vo 20-35% od slu~aite. Vo ovaa populacija, barem me\u ranite virusolo[ki risponderi, treba da se proveri korista od podolgoto lekuvawe, za[to rezultatite od neodamne[nite ispituvawa na bolnite inficirani samo so HCV poka`aa deka stapkata na relapsi e namalena pod 15% ako lekuvaweto na HCV se prodol`i na 18 meseci. Bolnite samo so HCV koi za vreme na lekuvaweto ne ja eliminiraat HCV RNK bi mo`ele da imaat korist od dolgotrajnata terapija samo so interferon. Terapijata za odr`uvawe so interferon ovozmo`uva histolo[ko podobruvawe, pa duri i go namaluva rizikot od HCC. Momentno se ispituva kako alternativen pristap vo golemite proekti (npr. dolgotrajno lekuvawe na hepatit C protiv ciroza - HALT-C i EPIC). Potrebni se ponatamo[ni ispituvawa za da se vidi dali ovaa strategija treba da se primeni i kaj nekoi HCV/HIV koinficirani bolni so naprednata fibroza koi ne postignuvaat virusolo[ki odgovor po terapijata. Upotrebata na pomali dozi na interferon (polovina od prepora~anata) mo`e da ja podobri podnoslivosta i da ovozmo`i podolgotrajno davawe na lekot. No, vakvata potencijalna korist treba 86

87 da se sporedi so namaleniot kvalitet na `ivotot zaradi dolgoto potko`no davawe na lekot koe ~esto dava sporedni efekti, me\u koi i namaluvawe na brojot na CD4 kletki [to se smeta za nepovolno kaj pove]eto HIV-pozitivni bolni. SPRAVUVAWE SO SPOREDNITE EFEKTI NA ANTI- HCV TERAPIJATA KAJ HIV-POZITIVNI BOLNI Sporednite efekti na anti-hcv terapijata se ~esti i spa\aat vo 5 glavni kategorii: gripozni simptomi (glavobolie, temperatura, op[ta slabost, bolki vo muskulite, namalen apetit), hematolo[ki abnormalnosti, neuropsihijatriski poremetuvawa (depresija, razdrazlivost, nesonica), gastrointestinalni simptomi (gadewe, proliv) i vospalenie na mestoto na injektirawe. Inaku, drugite sporedni efekti se retki - tuka spa\aat alopecijata i tireoidnata disfunkcija. Op[to zemeno, zaradi ovie sporedni efekti od ponatamo[noto lekuvawe se otka`uvaat okolu 15% od bolnite samo so HCV, a dozata mora da se namali (na interferon i/ili na ribavirin) kaj u[te novi 20-25%. Vo nekoi studii se najdeni povisoki stapki na otka`uvawe od terapijata kaj bolnite koinficirani so HIV. Neiskustvoto na lekarot vo spravuvaweto so sporednite efekti na anti-hcv terapijata i slabata informiranost na bolniot, se dve raboti koi pomagaat da se sfatat ovie visoki stapki na otka`uvawe. Vo idnina treba da se obrne vnimanie na ovie aspekti. Hepatitot C kaj bolni koinficirani so HIV treba, koga e mo`no, da go lekuva medicinska ekipa so iskustvo vo taa oblast. Hematolo[kite otstapuvawa se dol`at kako na pegiliraniot interferon, taka i na ribavirin. Anemijata [to ja predizvikuva ribavirin obi~no e lesna i e posledica od ekstravaskularna hemoliza, a e pridru`ena od zgolemen broj na retikulociti. Namaluvaweto na dozata na ribavirin mo`e da ja namali anemijata, no kaj vakvi bolni kako korisen se poka`al rekombinantniot eritropoetin (r-epo). Se prepora~uvaat preparati na folnata kiselina. Inaku, ako hemoglobinot padne pod 10 g/dl dozata na ribavirin treba da se namali na polovina, a sosema da se isklu~i vo slu~aj na pad na hemoglobinot pod 8.5 g/dl. Me\utoa, izgleda deka ribavirinot e klu~niot faktor za postignuvawe na povisoka stapka na TVO, osobeno kaj bolnite so genotip 1, pa e potrebno da se napravat usilbi (npr. so davawe na r-epo) bolniot da ostane na soodvetna doza na lekot. Od pegiliraniot interferon mo`e da se javi leukopenija, osobeno neutropenija (poretko limfocitopenija). Na bolnite treba da im se soop[ti deka ima rizik od namaluvawe na brojot na CD4 kletkite, najmnogu na vkupniot broj, no ne i na procentot. Po prekinot na 87

88 interferonskata terapija brojot na CD4 kletki se vra]a na normala. Za neutropenijata mo`e da se zemat vo predvid terapiskite faktori na rastot, kako [to e faktorot [to gi pottiknuva granulocitnite kolonii (granulocyte colony stimulating factor - GCS-F), [to mo`e da bide podobro otkolku namaluvawe na dozata na pegiliran interferon, naro~no kaj bolnite so HCV genotip 1 koi se, izgleda, osobeno osetlivi na dozata na pegiliran interferon. INTERAKCII ME U ANTIRETROVIRUSNITE I ANTI- HCV LEKOVITE So ogled deka anemijata e ~esta sporedna pojava vo tekot na lekuvaweto so ribavirin, treba da se obrne vnimanie na bolnite koi zemaat azidotimidin (AZT), za koj se znae deka isto taka predizvikuva anemija. Zatoa, pred da se prepi[e ribavirin AZT treba da se isklu~i. Inaku, hemoglobinot treba redovno da se kontrolira vo prvite 6 nedeli od terapijata. O[tetuvaweto na mitohondriite e posledica od inhibicija na mitohondriskata gama-polimeraza od strana na nukleozidnite analozi. Ribavirinot mo`e da gi zgolemi intracelularnite koncentracii na fosforiliziranite metaboliti na ddi, [to go zgolemuva rizikot od toksi~noto dejstvo. Opi[ani se nekolku slu~ai na pankreatit i/ili laktoacidoza, pa Sojuznata uprava za hrana i lekovi (FDA) upozoruva na rizikot od istovremeno davawe na ribavirin i ddi. Zatoa, onie [to zapo~nuvaat lekuvawe so ribavirin, ne treba istovremeno da zemaat i ddi. Ulogata na d4t vo razvojot na laktoacidoza kaj vakvi pacienti e isto taka prika`ana i vo proektite RIBAVIC i APRICOT,glavno koga se koristi zaedno so ddi. Pred izvesno vreme, kaj bolnite tretirani so ribavirin i ddi e opi[ana dekompenzacija na crniot drob, nekoga[ i fatalna. Do vakov slu~aj doa\a kaj bolni so ciroza, pa se pretpostavuva deka ribavirinot i ddi, deluvaj]i sinergisti~ki, doveduvaat do otka`uvawe na crniot drob. Ottuka sleduva deka ednovremenoto davawe na ribavirin i ddi e kontraindicirano kaj bolni so naprednata fibroza na heparot. Najposle, nekoi posmatrawa poka`uvaat deka ribavirinot mo`e da go zgolemi gubitokot na potko`noto masno tkivo ako se dava istovremeno so nekoi nukleozidni analozi, glavno d4t. Na ovoj na~in, golemoto slabeewe koe ja skriva lipoatrofijata, bi mo`elo da bide u[te eden karakteristi~en sporeden efekt predizvikan od interakcijata na ribavirin i antiretrovirusnite lekovi. Bolnite treba odnapred da go znaat rizikot od ovaa komplikacija i, koga e mo`no, da zemaat lekovi so pomalo lipodistrofi~ko dejstvo. 88

89 LEKUVAWE NA HRONI^NIOT HEPATIT C NA ODREDENI POPULACII Anais Vale-Pi[ar, Stanislas Pol VOVED }e se osvrneme na lekuvaweto na infekcijata so HCV vo odredeni populacii, naime na bolnite so hematolo[ki bolesti, psihijatriski poremetuvawa ili bubre`ni zaboluvawa (bolni na dijaliza, pacienti so presaden bubreg). Kaj vakvite bolni za~estenosta na HCV infekcijata e golema (od 10 do 90%), glavno zaradi transfuzii na krv (pred 1990) ili krvni derivati (pred 1986), zaradi procedurata za inaktivacija na virusot so deterxent-rastvoruva~ (genotip 1b), kako i zaradi ~estite bolni~ki me[ani infekcii. Kaj hemofili~arite ili kaj bolnite na dijaliza, tekot na infekcijata so HCV e sli~en na onoj vo op[tata populacija, dodeka kaj alkoholi~arite i kaj licata so transplantirani bubrezi, tekot e ubrzan, so zgolemena virusna replikacija i so po~esta pojava na ciroza. Ranata terapija e logi~na i se ispla]a, zaradi namaluvaweto na za~estenosta na cirozata i HCC pred da se pojavat nepopravlivi o[tetuvawa na crniot drob i pred da se sozdadat mo[ne slo`eni genomski populacii na HCV. LEKUVAWE NA HRONI^NIOT HEPATIT C KAJ BOLNI SO HEMATOLO{KI BOLESTI HEMOFILI^ARI Zaradi hemofilija ne se menuva prepora~anata terapiska [ema za[to rizikot od smrt zaradi crnodrobna bolest e golem, bez ogled na HIV statusot. Podnoslivosta i efikasnosta na interferonot, sam ili vo kombinacija so ribavirin, se sli~ni kako i vo op[tata populacija, duri i koga ima HIV koinfekcija i rizik od laktoacidoza zaradi upotrebata na nukleozidniot analog, inhibitor na reverznata transkriptaza (NRTI). 89

90 U[te nemame iskustvo so kombiniranata terapija so pegiliran interferon i ribavirin, no toa treba da bide terapija od prv red. I pokraj toa [to nema dovolno soznanija dali postoi rizik od sozdavawe na antitela protiv faktorot VIII kaj hemofili~arite lekuvani so interferon,se prepora~uva sledewe na vakvite bolni. BOLNI OD TALASEMIJA Bolnite od talasemija ostvaruvaat TVO vo 40 do 57% od slu~aite na interferonska monoterapija, bez pove]e sporedni efekti otkolku vo op[tata populacija. Soznanijata za interferon i ribavirin se ograni~eni, no izgleda deka nivnata efikasnost mo`e da se sporedi so onaa vo op[tata populacija. Terapijata so ribavirin te[ko mo`e da se primeni zaradi od porano postoe~kata anemija, no lekuvaweto relativno dobro se podnesuva dokolku se zgolemat transfuziite. Da spomeneme i deka preoptovaruvaweto so `elezo mo`e da í ja namali efikasnosta na terapijata. Kako i vo op[tata populacija, i kaj bolnite od talasemija se prepora~uva pegiliran interferon-alfa i mali dozi na ribavirin koi postepeno se zgolemuvaat. Treba u[te da se proveri dali kaj vakvi bolni treba da se dodava i eritropoetin. LEKUVAWE NA HRONI^NIOT HEPATIT C KAJ PSIHIJATRISKI BOLNI Psihijatriskite bolesti, kako [to e depresijata, po~esto se sre]avaat kaj bolnite inficirani so HCV otkolku vo op[tata populacija; izgleda deka ova e povrzano kako so hroni~nosta na bolesta, taka i so stravot za idninata, a e vo vrska i so porane[niot status na bolniot za[to nekoi bolni inficirani so HCV se alkoholi~ari i narkomani, kaj koi se ~esti psihijatriskite poremetuvawa, kako [izofrenija. Lekuvaweto so pegiliran interferon i ribavirin vo 20 do 40% od slu~aite e povrzano so mentalni sporedni efekti. Soznanijata za efikasnosta na terapijata vo ovaa populacija se skudni i kontradiktorni, pa e potrebno psihijatriska procenka, jasni upatstva na bolniot i negovoto semejstvo, kako i redovni kontroli, pred da se zapo~ne lekuvaweto na bolnite so te[ko o[tetuvawe na crniot drob. Preventivnata ili terapiskata upotreba na antidepresivi isto taka mo`e da gi namali ili da gi otstrani sporednite efekti. Vo edna skore[na studija vo koja bile vklu~eni bolni so psihijatriski tegobi, IvN na metadon ili onie [to prestanale so drogata pred najmalku 3 meseci, kako i kontrolna grupa, mentalnite sporedni efekti vo psihijatriskata populacija ne bile ni po~esti ni pote[ki otkolku vo kontrolnata grupa, a sli~no bilo i so prifa]aweto 90

91 na terapijata. Ne e zabele`no vlo[uvawe na osnovnata pishijatriska bolest. Ako rezimirame: antivirusniot tretman mo`e da im se ponudi i na psihijatriskite bolni, vklu~uvaj]i gi i psihoti~nite, no tie treba da se tretiraat multidisciplinarno, so psihijatrisko mislewe pred lekuvaweto, so ~esti kontroli i, mo`ebi, so preventivno davawe na antidepresivi. LEKUVAWE NA HRONI^NIOT HEPATIT C KAJ ALKOHOLI^ARI Redovnata konsumacija na alkohol ja zgolemuva viremijata. Nema soznanija za prifa]aweto na antivirusnata terapija od strana na te[kite alkoholi~ari, no toa mo`ebi e pomalo, kako [to e najdeno za bolnite inficirani so HIV tretirani so visokoaktivna antiretrovirusna terapija (HAART). Malku se znae za dejstvoto na alkoholot vrz sigurnosta na anti-hcv terapijata, no edna studija uka`uva deka interferonot mo`e da go inicira alkoholniot hepatit. Kaj te[kite alkoholo~ari efikasnosta na interferonskata terapija e namalena. Zatoa od bolniot treba da se bara da go namali alkoholot ili sosema da prestane 3-6 meseci pred po~etokot na anti-hcv terapijata so pegiliran interferon i ribavirin, a so cel da se zgolemat efikasnosta i sigurnosta na lekuvaweto. LEKUVAWE NA HRONI^NIOT HEPATIT C KAJ BUBRE@NI BOLNI Infekcijata so HCV e ~esta kaj bolnite so terminalna bubre`na insuficiencija koi se na dijaliza, so prevalencija koja varira, zavisno od geografskoto podnebje, od 10 do 65%. Za~estenosta vo golema mera zavisi od traeweto na dijalizata i od brojot na transfundiranite krvni derivati. Otkako na daruvanata krv strogo se pazi, dojde do dramati~en pad na za~estenosta, iako i ponatamu godi[no se nao\aat 1,4% primeroci na krv kontaminirani so HCV, i pokraj mo[ne efikasnata kontrola i eritropoetinskata terapija, [to uka`uva na bolni~ki na~in na prenos. Zaradi kontaminacija so HCV se javuvaat do 10% od cirozite kaj dijaliziranite bolni. Imunosupresivniot tretman kako prevencija od otfrlawe na transplantatot predizvikuva: (1) zgolemena replikacija na HCV; (2) ~esto patohistolo[ko vlo[uvawe, so 25%-na za~estenost na so biopsija doka`ana opse`na fibroza ili ciroza po prose~no 5 godini od transplantacijata; (3) retko, fibrozira~ki holestatski hepatit. Crnodrobnata bolest zna~itelno ja zgolemuva smrtnosta. Kaj bolnite na dijaliza treba da se napravi biopsija na crniot drob (ili da se odredat biohemiskite markeri) za da se utvrdi vlijanieto 91

92 vrz patohistolo[kata slika: pove]eto bolni ]e imaat lesna crnodrobna bolest koja ne bara antivirusno lekuvawe, za razlika od onie so zna~itelna bolest (fibrozen skor 2).Kaj bolnite na dijaliza ribavirinot e kontraindiciran zaradi farmakokinetski razlozi (akumulacija na negovite metaboliti vo eritrocitite); kombinacijata ribavirin/interferon-alfa ne treba da se upotrebuva zaradi rizikot od te[ka i dolgotrajna hemoliti~na anemija kaj dijaliziranite bolni so slaba sekrecija na eritropoetin. Taka, edinstvena alternativa za bolnite na dijaliza ostanuva terapijata so obi~en interferon-alfa: se koristi po standardnata [ema od 3 ME potko`no, tri pati nedelno, po dijalizata. Kaj bolnite na dijaliza, biohemiskata i virusolo[kata efikasnost (prika`ani na tab.1) se barem isti, tolku kolku vo op[tata populacija, so stapka na eradikacija na virusot od 20 do 90%, zavisno od dozata i dol`inata na lekuvaweto, kako i vo zavisnost od virusolo[kite faktori. ^esto e duri i histolo[koto podobruvawe, iako bez virusolo[ka efikasnost. Podnesuvaweto e polo[o otkolku kaj bolnite koi ne se na dijaliza, za[to otka`uvawe od terapijata e neophodno vo 20 do 40% od slu~aite so golema za~estenost na kardiovaskularni sporedni efekti, anemija, rezistencija na eritropoetin i op[ti simptomi (slabeewe). Treba da se potcrta deka postojanata detektibilna viremija na 2 meseci po zapo~nuvaweto na terapijata uka`uva deka do trajna eradikacija na virusot nema da dojde. Sepak, terapijata bi mo`ela da se prodol`i, dokolku terapiska cel e podobruvawe na bolesta kaj dijalizirani bolni so te[ko o[tetuvawe na crniot drob (palijativna terapija za namaluvawe na fibrozata, bez virusolo[ka efikasnost (grafikon 1). Avtori N Mos ALT PCR Relaps TVO** (%) (%) (%) (%) Koenig i sor * Pol i sor * Casanovas i sor Izopet i sor * Degos i sor N T 19*** 21* Tab. 1 : Lekuvawe na hepatitot C so interferon-alfa kaj bolni na dijaliza. * broj na otka`uvawa od terapijata ili nejzino namaluvawe. ** TVO = traen virusolo[ki odgovor (negativen PCR najmalku po 6 meseci od prekinot). *** 38% od bolnite koi bile na terapija 12 meseci (n = 12). 92

93 Grafikon 1 : Terapiski mo`nosti kaj bubre`ni bolni inficirani so HCV. Antivirusnata terapija treba da im se ponudi na bolni so aktivni i/ili fibrozni lezii, dodeka bolnite so niska fibrozna aktivnost ne treba da se lekuvaat, tuku da im se pravat redovni biopsii na crniot drob (na sekoi tri godini) za rano otkrivawe na patohistolo[koto vlo[uvawe. Za bolnite od ciroza mo`e da bide korisno presaduvaweto na crn drob ili kombinirano presaduvawe na crn drob i bubreg, zavisno od bubre`nata funkcija. Pogolemata efikasnost i poslabata podnoslivost bi mo`ele da bidat posledica od zna~itelno pogolemiot opseg pod krivata na interferon-alfa koja poka`uva zgolemen polu`ivot (10 nasproti 6 ~asa), no i zaradi pogolemata koncentracija od slabiot klirens na bubrezite kaj bolnite na dijaliza. Zaradi posebnata farmakokinetika na interferonot kaj bolnite na dijaliza, upotrebata na pegiliran interferon e nejasna i se prou~uva. Pri akutniot hepatit C, koj kaj bolnite na dijaliza mo`e da se javi so za~estenost od 2.6%, interferonot mo`e da bide pomalku efikasen otkolku vo op[tata populacija: virusot se eliminira kaj 26%, odnosno 51% od dijaliziranite bolni lekuvani so 3 ME, odnosno 6-10 ME, vo tekot na 3 meseci (vo sporedba so spontanoto osloboduvawe od virusot od 5.6%). Pri HCV infekcija na bolni so esencijalnata me[ana krioglobulinemija, interferonot-alfa mo`e da go podobri izla~uvaweto na proteinite preku bubrezite, da ja popravi slabosta na bubrezite i hematurijata, no ~esto po prekinot na terapijata se javuva nefroti~en sindrom. Vistinska korist od visokite dozi i od 93

94 podolgotrajnoto davawe na interferon-alfa ili na kombinacijata so ribavirin (ako nema bubre`na insuficiencija) e sosema retka pojava, zemaj]i gi vo predvid ~estite relapsi po prekinot na terapijata, pa zatoa korista treba vo pogolema serija da se potvrdi. Na krajot, kaj primatelite na bubre`en alograft ne se prepora~uva interferonot-alfa za[to ne e efikasen, a go pridru`uva i neprifatlivo visoka stapka na otfrlawe na alograftot (15-29%). Opi[ana e nefrotoksi~nost na interferonot alfa koga nema otfrlawe na graftot so glomerularna nefropatija ili akuten intersticijalen nefrit. Me\u opi[anite 42 bolni na koi im e presaden bubreg, a bile lekuvani so interferon-alfa zaradi HCV infekcija, 47.6% dobile akutna bubre`na insuficiencija po prose~no 3.6 meseci od terapijata (opseg 11 dena do 9 meseci), 65% oti[le na dijaliza, a samo kaj 5.9% imalo TVO. Zaradi ovie razlozi, potrebno e da se razmisli dali e potrebna terapija na HCV infekcijata pred transplantacija i pokraj povremenite izve[tai za ohrabruva~ki rezultati od kombiniranata terapija na bolnite na koi im se presaduva bubreg. 94

95 LEKUVAWE NA HEPATITOT C KAJ BOLNI SO PRESADEN CRN DROB Didje Samuel, Bruno Ro[ VOVED Crnodrobnata bolest predizvikana od HCV e glavna indikacija za presaduvawe na crniot drob (PCD) i vo Evropa i vo SAD. Infekcijata na transplantatot so HCV e golem problem koj mo`e da dovede do gubitok na graftot. So ogled deka nema profilaksa, reinfekcijata so HCV e skoro redovna pojava. Novata infekcija so HCV kaj pove]eto bolni vodi do aktiven hroni~en hepatit, a toj pak do ciroza i holestatski hepatit so rizik od otka`uvawe na graftot na sreden ili podolg rok. Zatoa lekuvaweto na rekurentniot hepatit e zadol`itelno. Vo ovoj tekst se razgleduvaat tekovnite soznanija za infekcijata na transplantatot so HCV. PRESADUVAWE NA CRNIOT DROB ZARADI HCV CIROZA Sporni se mislewata za toa kakvo e dejstvoto na HCV infekcijata vrz bolniot i vrz odr`uvaweto na transplantatot. Me\utoa, najnovite soznanija poka`uvaat deka taa [tetno vlijae i na bolniot i na graftot. Novata infekcija e re~isi redovna pojava, a kaj 60-80% od bolnite se javuvaat znaci za hroni~en hepatit na graftot. Op[to zemeno, tekot na HCV bolesta na graftot kaj bolni so presaden crn drob e pobrz otkolku kaj bolni so o~uvan imunitet: 5-godi[nata stapka na ciroza od okolu 10-20% dostignuva do brojkata od 28-40%. Koga ]e se pojavi ciroza na graftot, postoi golema opasnost od dekompenzacija vo narednite godini 95

96 i 60%-ten rizik od smrt vo prvata godina od prvata epizoda na dekompenzacija. Najmalku kaj 10% od transplantiranite bolni zaradi HCV ciroza se javuva potreba od novo presaduvawe zaradi otka`uvawe na graftot poradi hepatit C. Sèu[te ne e jasno koi se faktorite koi vlijaat vrz te`inata na bolesta i posledovatelnoto ponatamo[no o[tetuvawe na graftot ili na negoviot opstanok. Faktori jasno povrzani so te`inata na rekurentniot hepatit C se: visoko nivo na HCV RNK pred i neposredno po presaduvaweto, te[ko povtorno histolo[ko vlo[uvawe, epizodi na otfrlawe, lekuvawe so pojaka imunosupresija (bolusi na metilprednizolon, anti-cd3 monoklonalni antitela (OKT3), upotreba na mikofenolat mofetil (MMF) i postara vozrast na daritelot.nekoi od ovie faktori se negativni pretskazateli na virusolo[kiot odgovor na interferon. Na dolg rok, nivoto na HCV RNK e povrzano so stepenot na imunosupresija i soodvetstvuva so te`inata na crnodrobnoto o[tetuvawe. Me\u strategiite za namaluvawe na vlijanieto na imunosupresijata vrz rekurentnata HCV infekcija spa\aat: op[to namaluvawe na imunosupresijata, isklu~uvawe na nekoi lekovi i koristewe na lekovi so mo`no antivirusno dejstvo. Podatocite so koi se raspolaga ne poka`uvaat razlika vo za~estenosta ili te`inata na rekurentniot HCV hepatit ako se upotrebuva takrolim ili ciklosporin. Vo pove]e studii e doka`ana tesnata vrska me\u brojnite epizodi na otfrlawe, so za~estenosta i te`inata na novata HCV infekcija: davaweto na solumedrol, pogolemi dnevni dozi na steroidi ili OKT3. I pokraj op[toprifateniot ran prekin so steroidite kaj bolnite so hroni~en hepatit C, soznanijata za vakov pristap se skudni, a najnovite soznanija zboruvaat deka ovoj pristap mo`e da ima i [tetno vlijanie. Upotrebata na MMF po presaduvawata nema ni povolno ni [tetno vlijanie. Ne e objasneto ni dejstvoto na induciranata imunosupresija so antitelata protiv receptorite IL2 kaj HCV inficiranite bolni so presaden crn drob. Zatoa se ~ini deka e opravdano antivirusniot tretman da im se predlo`i na bolni so rekurenten hroni~en hepatit C za da se spre~i napreduvaweto na bolesta na graftot. Me\utoa, pred da se zapo~ne so antivirusnata terapija, treba da se imaat na um nekolku fakti: (1) 20 do 30% od bolnite imaat benignen ili blag srednodolg tek na HCV hepatitot na graftot, pa ne im e potrebno lekuvawe, (2) optimalen tretman e kombinacija na interferon i ribavirin, kogo pak te[ko go podnesuvaat transplantiranite bolni, a mo`e da predizvika te[ki sporedni dejstva (npr. hemoliti~na anemija, rizik od otfrlawe). Antivirusnata terapija mo`e da se koristi: (1) pred presaduvaweto za da se suprimira replikacijata na virusot i da se namali rizikot od nova infekcija, (2) rano po presaduvaweto za da se spre~i napreduvaweto na hepatitot i (3) ako se javi nova HCV infekcija. 96

97 LEKUVAWE NA HCV INFEKCIJATA PRED I PO PRESADUVAWETO ANTIVIRUSNA TERAPIJA PRED PRESADUVAWE Doka`ano e deka interferonot, sam ili vo kombinacija so ribavirin, go namaluva nivoto na virusot kaj ciroti~arite, no negovata upotreba kaj ovie bolni e mo[ne komplicirana zaradi rizikot od te[ka dekompenzacija na cirozata i razvoj na citopenija so nekontolirana sepsa. Forns i sor. ja ispituvale efikasnosta i sigurnosta na antivirusnata terapija kaj 30 bolni so HCV ciroza koi ~ekale na PCD (^ajld A n=15, ^ajld V/S n=15, genotip 1b n=25). Lekuvaweto so interferon-alfa-2b, 3ME/den) i ribavirin 800 mg/den. e zapo~nato koga o~ekuvanoto vreme za PCD bilo pod 4 meseci (sredno traewe na terapijata 12 nedeli). Virusolo[ki odgovor e zabele`an kaj 9 bolni (30%). Po PCD 6 od niv (20%) ne se reinficirale po sredno vreme na posmatrawe od 46 nedeli, a do reinfekcija do[lo kaj trojca. Namaluvawe na koncentracijata na virusot za >2 log na ~etvrtata nedela od lekuvaweto bila najjakiot pretskazatel na virusolo[kiot odgovor. Sporednite dejstva bile ~esti, pa namaluvawe na dozata bilo potrebno kaj 63% od bolnite. Everson i sor. izvestuvaat za 102 HCV-ciroti~ari lekuvani so interferon i ribavirin vo tekot na edna godina so postepeno zgolemuvawe na dozata. Virusolo[ki odgovor na krajot od lekuvaweto se javil kaj 40%, a TVO kaj 20%. Nieden od onie so TVO po presaduvaweto ne razvile nova HCV infekcija. Nema podatoci za efikasnosta i sigurnosta na pegiliraniot interferon so ili bez ribavirin kaj bolni so dekompenzirana HCV ciroza. Kako zaklu~ok: kaj bolnite koi ~ekaat na PCD, kaj onie bez te[ka hepatocelularna insuficiencija, antivirusnata terapija treba da se zeme vo predvid kako strategija za prevencija od nova HCV infekcija. PREVENTIVNA TERAPIJA NEPOSREDNO PO PRESADUVAWETO HCV RNK e prisutna vo serumot kaj pove]e od 95% od onie [to pred presaduvaweto bile HCV RNK pozitivni, a toa e najgolemiot broj od bolnite. HCV RNK e najdena vo serumot duri i vo prvite ~asovi po transplantacijata. Me\utoa, nejzinoto serumsko nivo vo tekot na prvata nedela e na najniskata to~ka, pa zaradi toa treba rano da se zapo~ne so terapijata. Op[to zemeno, lekuvaweto se smeta za profilakti~ko ako se zapo~ne vo tekot na prvite tri nedeli od presaduvaweto. Vsu[nost, akutniot hepatit na graftot mo`e da se pojavi po okolu tri nedeli, so medijana od 4 meseci. Za profilakti~koto antivitusno lekuvawe ima mnogu malku trudovi. Vo edna studija 86 bolni dve nedeli po 97

98 presaduvaweto bile podeleni taka da edni primaat samo interferon (n=38), a drugi placebo (n=48) vo tekot na edna godina. Vrz smrtnosta na pacientite, vrz opstanokot na graftot po 2 godini i vrz HCV viremijata lekuvaweto nemalo nikakvo vlijanie, no histolo[ki pojavata na nova bolest bila poretka kaj bolnite lekuvani so interferon, otkolku kaj nelekuvanite (26% nasproti 53%, R=0.01). Interferon i ednomese~nite nivoa na HCV RNK bile nezavisni pretskazateli na reinfekcijata. Interferonot bil prekinat kaj 30% od bolnite zaradi sporedni dejstva (akutno otfrlawe n=1, trombocitopenija n=4, drugo n=3). Vo druga edna studija, 24 bolni na 2 nedeli po presaduvawata bile podeleni taka da edni primaat interferon (n=12), a ostanatite (n=12) placebo vo tekot na 6 meseci. Ne e zabele`ana nikakva razlika ni po opstanokot na graftot, smrtnosta, za~estenosta ili te`inata na histolo[kata reinfekcija, nitu pak vo nivoata na HCV RNK vo tekot na 6 meseci. Me\utoa, interferon zna~itelno ja zabavil pojavata na HCV hepatitot kaj lekuvanite bolni (408 nasproti 193 dena, R=0.05). Iako interferonot ne bil povrzan so otfrlaweto, sporedni dejstva verojatno od interferon bile zabele`ani kaj 50% od bolnite (leukopenija 17%, glavobolie i/ili op[ta slabost 33%). Vo edna nerandomizirana pilot-studija kaj 36 bolni zapo~nata e vo tretata nedela po transplantiraweto terapija so interferon-alfa- 2b i ribavirin, a bolnite bile sledeni prose~no po 4.5 godini. Na krajot od lekuvaweto od HCV RNK se oslobodile 12 bolni (33%). Site ovie pacienti ostanale HCV RNK negativni 6 meseci po kompletiraweto na terapijata. {est od 12-te bolni koi ostanale negativni imale genotip 1b (stapka na odgovor 20%), dodeka 6 imale genotip 2 (stapka na odgovor 100%). Od ostanatite 24 samo kaj 7 se razvil nov hepatit, so zna~itelna fibroza kaj 4. Namaluvawe na dozata zaradi toksi~nost na lekot bilo nu`no kaj 25% od bolnite, no nieden ne se otka`al od lekuvaweto. Vo edna druga pilot-studija za kombiniranoto lekuvawe so interferon i ribavirin ne se dobieni ovie odli~ni rezultati, zaradi visokite stapki na otka`uvawe (48% zaradi te[ka hemoliza od ribavirin i neutropenija od interferon). TVO e dobien samo kaj 16% od bolnite. Vo tek se multicentri~ni studii koi treba da dovedat do novi soznanija za sigurnosta i efikasnosta na pegiliraniot interferon so ili bez ribavirin, kako profilaksa protiv nov hepatit C po PCD. Kako zaklu~ok: spored objavenite studii, kombiniranata terapija verojatno podobro deluva protiv koncentracijata na virusot otkolku monoterapijata so interferon. Antivirusnata terapija mo`e da ja odlo`i pojavata na hepatit. Najva`ni negativni strani se: golemi izgledi za lo[o hematolo[ko podnesuvawe, rizik od otfrlawe i sepsa. Koga ]e zastaneme pred odlukata dali da lekuvame ili ne so postoe~kite lekovi, rezultatite se razo~aruva~ki. Pove]eto bolni navistina imaat kontraindikacii za terapija vo prvite nedeli po PCD. 98

99 LEKUVAWE NA VE}E NASTANATATA INFEKCIJA Ako bolesta e te[ka, neophodna e terapija na bolnite so reinfekcija na graftot za da se izbegne napreduvaweto na hepatitot. Kako i vo obi~ni priliki, pri odlukata dali da se po~ne so lekuvaweto ili ne, treba da se zemat vo predvid site parametri: vozrasta, op[tata sostojba, genotipot, te`inata na hepatitot, rizikot od gubewe na graftot i o~ekuvanata podnoslivost na lekot. Ima bolni koi bezdrugo treba da se lekuvaat: onie so fibrozira~ki holestatski hepatit zaradi nivnata lo[a kratkoro~na prognoza, kako i onie kaj koi na ednopodrugo napravenite biopsii se zabele`uva galopira~ki razvoj na fibrozata. Monoterapija so interferon ili ribavirin (tab.1) Interferonot e imunostimulativno sredstvo koe ja zgolemuva ekspresijata na molekulite na HLA od klasata I i I vo hepatocitite i ima podatoci deka í pogoduva na pojavata na otfrlawe na transplantatot. Nie kaj 5 bolni sme zabele`ale histolo[ko is~eznuvawe na interlobularnite `ol~ni kanal~iwa [to e znak za hroni~no otfrlawe. Kaj trojca e napravena nova transplantacija. Interferonot vo doza od 3 ME tri pati nedelno vo tekot na 6 meseci dade TVO kaj 0-7%, a ima[e samo minimalen efekt vrz histologijata na crniot drob. Pri upotrebata na ribavirin zabele`ano e biohemisko podobruvawe vo 44-93% od bolnite, no virusolo[ki klirens kaj nieden. Najte[ka sporedna pojava be[e hemoliza, pa dozata mora[e da se dotera spored bubre`nata funkcija, za[to hemolizata be[e zna~itelno po~esta kaj bolnite so povisoki serumski koncentracii na kreatininot i so negov namalen klirens. 99

100 100 Tab. 1: Monoterapija (interferon ili ribavirin) na HCV reinfekcijata. EOTR, odgovor na krajot od lekuvaweto, SVR, traen virusolo[ki odgovor, NP = nema podatoci, ª= kraj na lekuvaweto, IFN = interferon, RBV = ribavirin, 3x/week = tri pati nedelno.

101 Kombinirana terapija (tabela 2) Kombiniranata terapija e poefikasna od monoterapijata so interferon ili ribavirin. Vo edna nerandomizirana pilot-studija, na 21 bolen so ran rekurenten hepatit (sredno vreme po transplantacijata 9 meseci, 3-24) im e davana kombinacija od interferon i ribavirin vo tekot na 6 meseci, a potoa samo ribavirin vo narednite 6 meseci. Po prvite 6 meseci site bolni imale normalen ALT i histolo[ko podobruvawe. Deset bolni (48%) ja eliminirale HCV RNK od serumot. Za vreme na monoterapijata za odr`uvawe so ribavirin kaj site, osven kaj eden, ALT ostanal normalen, a HCV RNK povtorno se pojavila kaj 5 bolni. Glavna sporedna pojava bila anemija zaradi koja terapijata so ribavirin e prekinata kaj trojca. Nemalo otfrlawe na graftot. Stapkite na odgovor na krajot od lekuvaweto ne se prika`ani vo ovaa studija. Nie, vo randomizirana kontrolirana studija, napravivme sporedba me\u 12-mese~na kombinirana terapija i bez terapija kaj 56 bolni so HCV reinfekcija. Analizata na serumskata HCV RNK poka`a TVO kaj 21% vo grupata na tretirani, dodeka vo kontolnata grupa nema[e takov odgovor (r=0.019). Dvanaeset od lekuvanite bolni (43%) se otstraneti od studijata zaradi: anemija kaj 7, hroni~no otfrlawe kaj 1, nesonica kaj 1, depresija kaj 1 i razdrazlivost kaj dvajca. Laveco i sor. izvestuvaat za 57 bolni tretirani so interferon i ribavirin vo tekot na 6 ili 12 meseci. Monoterapija so ribavirin im e ordinirana u[te 6 meseci na onie so virusolo[ki odgovor koi lekovite vo tekot na kombiniranata terapija gi podnesuvale dobro (n=7). Na krajot od lekuvaweto i na 12 meseci po nego, TVO bil 33% odnosno 22% za 6 meseci i 23% i 17% za 12 meseci terapija (r=0.4). Ostanatite genotipovi sporedeni so genotipot 1 bile zna~itelen pretskazatel na TVO (43% sprema 12%, r=0.02), dodeka nivoto na HCV RNK pod 2 meq/ml odelo so povisoka stapka na OKL. Glavni sporedni efekti bile anemija i leukopenija, zaradi [to dozata im e smalena na 51% od bolnite. Nekolku ponovi studii za kombiniranoto lekuvawe poka`aa deka stapkata na TVO se dvi`i me\u 8% i 33% (tab.2). Bizolon i sor. go opi[uvaat virusolo[kiot i histolo[kiot tek na 14 bolni so transplantiran crn drob so TVO na antivirusnata terapija (kombinirana 6 meseci i monoterapija za odr`uvawe so ribavirin u[te 12 meseci). Kompleten odgovor e dobien vo 93% na 3 godini po prekinot na terapijata, uz otsustvo na detektibilna intrahepati~na HCV RNK, kako i uz zna~itelno histolo[ko podobruvawe (zna~itelno namaluvawe na nekroinflamatornata aktivnost, stabilizirawe na stadiumot na crnodrobnata fibroza). Ne e jasno kolku e dolga optimalnata primena na terapijata. Za razlika od imunokompetentnata populacija, izgleda deka efikasnosta 101

102 ne e mnogu pogolema kaj bolnite lekuvani 12 meseci otkolku kaj onie so 6 meseci. Efikasnosta i traeweto na dopolnitelnata monoterapija kaj bolni so TVO na kombinacijata interferon/ribavirin treba doprva da se odredat. Kako i kaj drugite, i kaj transplantiranite so HCV genotip non-1 odgovorot e podobar otkolku kaj bolnite so genotip 1. Vrz efikasnosta na lekuvaweto mo`at da vlijaat i drugi faktori, kako [to e intervalot me\u presaduvaeto i po~etokot na terapijata, kako i vidot i ja~inata na imunosupresijata. Vo site ovie studii se poka`a deka za~estenosta na sporednite pojavi e pogolema vo sporedba so netransplantiranite bolni. Od 20 do 50% od bolnite ne go zavr[uvaat lekuvaweto zaradi sporedni pojavi. Najva`niot nepo`elen efekt na ribavirinot e hemolizata koja bara ili namaluvawe na dozata ili prekin na terapijata. Vo lekuvaweto na anemijata za vreme na kombiniranata terapija eritropoetinot mo`e da bide efikasen. Se pojavuvaat i voobi~aenite sporedni dejstva na interferonot: neutropenija, trombocitopenija ili depresija. Me\utoa, izgleda deka rizikot od otfrlawe kaj bolnite koi primaat interferon + ribavirin e pomal otkolku kaj onie [to primaat samo interferon. Ova verojatno se slu~uva zaradi imunosupresivniot efekt na ribavirinot. Ima samo malku podatoci za eventualnoto podobro dejstvo na pegiliraniot vo sporedba so standardniot interferon. Pegiliraniot interferon e poefikasen kaj imunokompetentnite bolni, me\utoa negoviot dolg polu`ivot i izla~uvaweto glavno preku bubrezite, bi mo`ele da bidat rizik za transplantiranite bolni. Vo edna randomizirana studija 32 bolni so presaden crn drob bile tretirani samo so pegiliran interferon-alfa-2a 180 µg nedelno, 48 nedeli, a kontrolnata grupa bila bez terapija. Na krajot od lekuvaweto kaj 35% od bolnite HCV RNK ne mo`ela da se doka`e. Se o~ekuvaat podatoci za ponatamo[niot tek. Preliminarnite rezultati od lekuvaweto so pegiliran interferon i ribavirin poka`uvaat virusolo[ki odgovor kaj 33% od prethodno nelekuvanite lica, a kaj 18% od non-risponderite na interferon-alfa-2b i ribavirin. Vo na[iot materijal stapkata na TVO pri terapija so pegiliran interferon-alfa-2b i ribavirin e 26%. Neodamna edna grupa od Lion lekuvala 20 bolni so raste~ki dozi na pegiliran interferon (od 0.5 do 1 µg /kg nedelno), plus raste~ki dozi na ribavirin (od 400 do mg na den). ^etiri bolni (20%) se isklu~eni od studijata, a kaj 13, zaradi anemija, bilo neophodno namaluvaweto na dozata na ribavirin. Stapkata na TVO bila 9/20 (80% od bolnite bile inficirani so genotipot 1). 102

103 103 Tab. 2 : Lekuvawe na rekurentnata HCV infekcija: kombinacija od interferon i ribavirin.

104 104 Tab. 2 (prodol`enie): Lekuvawe na rekurentnata HCV infekcija: kombinacija od interferon i ribavirin. EOTR, odgovor na krajot od lekuvaweto, SVR traen virusolo[ki odgovor, NA = nema podatoci, ª= kraj na lekuvaweto, b = 6 dopolnitelni meseci ribavirin..

105 NOVO PRESADUVAWE Povtornata HCV infekcija mo`e da dovede do neuspeh na prvata transplantacija, pa kaj odreden mal broj od bolnite (5-10%), se javuva potreba od nova. Vo prvite izve[tai se nagovestuva deka ishodot bil polo[ ako novoto presaduvawe bilo zaradi HCV infekcija otkolku zaradi nekoja druga indikacija. Me\utoa, izgleda deka prirodniot tek na povtornata HCV infekcija na vtoriot graft ne e povrzan so onoj vo prviot. Vo ponovite studii e zabele`an popovolen ishod ako povtornoto presaduvawe se prezemalo pred pojavata na infektivni i bubre`ni komplikacii. Zaradi nedostatok na transplantati, kako i zaradi neizvesnosta na tekot na rekurentnata HCV infekcija, povtornoto presaduvawe e u[te predmet na raspravi i bara novi prou~uvawa. ZAKLU^OK Kaj pove]eto bolni so HCV infekcija, po transplantacijata doa\a do povtorna infekcija. Iako novata infekcija na graftot so HCV ne vlijae mnogu na pre`ivuvaweto kako na pacientot taka i na graftot na sreden rok, taa na podolg rok vlijae nepovolno. Lekuvaweto na novata HCV infekcija samo so interferon ili samo so ribavirin se poka`a kako neuspe[no, me\utoa rezultatite od kombiniranoto lekuvawe se ohrabruva~ki, so TVO od okolu 25%. Preventivnata terapija vo raniot posttransplantacionen period e ograni~ena zaradi visokata stapka na sporedni efekti. Okolu lekuvaweto na ve]e razvienata infekcija na graftot ima sprotivstaveni mislewa, pa se javuvaat nekolku pra[awa. Koja terapija e najdobra? Kombinacijata interferon/ribavirin ili kombinacijata pegiliran interferon + ribavirin? U[te ne se znae kolku treba da trae terapijata i kolkavi se dozite. Ne e jasno dali e potrebno prodol`uvawe samo so ribavirin otkako se prestanalo so interferon. Koi bolni treba da se lekuvaat i koe vreme e najpogodno za zapo~nuvawe? Za da se odgovori na ovie pra[awa neophodni se novi studii. Potrebni se u[te istra`uvawa za da se podobri podnoslivosta na terapijata; toa mo`e da se postigne so dodavawe na eritropoetin za vreme na lekuvaweto so ribavirin. 105

106 TRETMAN NA HCC Margarita Sala, Hordi Bruis Za~estenosta na HCC nasekade vo svetot e sè pogolema, pa denes toa e petti kancer po red i prestavuva okolu 5% od site kanceri na svetot. Sekoja godina se dijagnosticiraat pove]e od novi slu~ai, pa toj e na treto mesto kako pri~ina za smrt od kancer, a kaj ciroti~arite na prvo. Ima golemi razliki vo za~estenosta na HCC vo poedini geografski podra~ja, no pove]eto dijagnosticirani bolni so HCC imaat ve]e razviena ciroza. Zabele`ano e deka najgolem rizik doa\a od cirozite predizvikani od hroni~na infekcija so virusite HBV i HCV. Kaj bolnite so HCV infekcija rizikot se zgolemuva [tom ]e se pojavi ciroza, pa toga[ godi[nata za~estenost varira me\u 3 i 5%, dodeka 5-godi[nata kumulativna za~estenost se dvi`i me\u 15 i 20%. So ogled deka u[te nema vakcina protiv HCV, prevencijata na HCV infekcijata se zasnovuva vrz prevencijata na prenosot preku krvnite derivati. Napreduvaweto na hroni~nata HCV infekcija vo izrazena fibroza ili ciroza mo`e da se spre~i vo 40% od slu~aite koga bolniot dava TVO na novata antivirusna terapija so pegiliran interferon i ribavirin. Taka, spre~uvaweto na cirozata mo`e da ja spre~i i pojavata na HCC. Od druga strana, kaj bolnite so ve]e razviena ciroza, preventivniot efekt na ovie lekovi ne e doka`an. DIJAGNOZA Koga cirozata ve]e se pojavila, edinstvenata strategija za namaluvawe na smrtnosta od tumori e nadzorot. Ako HCC se otkrie vo ran stadium, postoi mo`nost od lekuvawe i izlekuvawe. Za `al, i pokraj programite za nadzor, samo 30% od HCC se dijagnosticiraat vo ran stadium. Grupa stru~waci od Evropskoto zdru`enie za prou~uvawe na crniot drob (European Association for the Study of the Liver, EASL) predlaga nadzor koj se zasnovuva vrz eho na abdomenot i odreduvawe na alfafetoproteinot (AFP) na sekoi 6 meseci. Pod nadzor treba da bidat samo 106

107 bolnite so ciroza koi mo`at da se lekuvaat i eventualno izlekuvaat od HCC, a toa se bolnite od grupite A i B na ^ajld-pag (Child-Pugh). Onie pak od grupata C treba da se zemat vo predvid za transplantacija. Ako taa ne e mo`na, izbor e (ako se gleda odnosot cena/efekt) nadzorot za[to ranata dijagnoza i lekuvawe ne ja namaluvaat smrtnosta. Za tolkuvawe na jazlivite (nadularnite) promeni najdeni na eho za vreme na nadzorot se predlaga slednava strategija (grafikon 1): Ako jazolot e >1 cm, se prepora~uva budno sledewe za[to pomalku od 50% se maligni, a so raspolo`livite dijagnosti~ki metodi ne mo`e da se postavi to~na dijagnoza. Kaj jazlite so golemina od 1-2 cm, dijagnozata na HCC se postavuva vrz baza na citolo[kiot ili histolo[kiot naod. Me\utoa, la`no-negativni naodi se javuvaat vo 30-40% od slu~aite, pa negativnata biopsija ne isklu~uva malignitet. Ako pak jazolot e pogolem od 2 cm, a zafateniot crn drob e ciroti~en, dijagnozata na HCC mo`e da se postavi so neagresivnite metodi koi gi predlagaat stru~wacite od EASL: dve tehniki (eho, KT i sl.) koi poka`uvaat ista fokalna lezija >2cm so karakteristi~na hipervaskularizacija, ili edna tehnika so specifi~en naod + AFP > 400 ng/ml. Otkako HCC ]e se otkrie i dijagnosticira, goleminata na tumorot treba to~no da se odredi so KT ili magnetska rezonanca (MR). Za postavuvawe na dijagnozata i za odreduvawe na stadiumot nema nikakva korist od angiografijata, a ni lipjodolskata KT ne e pouzdana. Prognozata na HCC zavisi od stadiumot na tumorot vo vreme na dijagnozata, od goleminata na hepatalnoto o[tetuvawe i od primenata terapija. Grafikon 1 : Strategija za otkrivawe na HCC (reproducirano od Bruix et al, J Hepatol 2001, so dozvola). FNAB: Fine Needle Aspiration Biopsy (tenkoiglena aspiraciona biopsija). * Bolni koi mo`at da se lekuvaat ako im e postavena dijagnoza na HCC. ** Vrednostite na AFP treba da se odredat. *** Patohistolo[ka potvrda ili neinvazivni kriteriumi. 107

108 PROGNOZA Op[to se smeta deka HCC e tumor so lo[a prognoza. Me\utoa, denes dijagnozata se postavuva porano, pa vo momentov nekoi bolni uspe[no se lekuvaat [to ovozmo`uva period od 5-godi[no prodol`uvawe na `ivotot. Sepak, predviduvaweto na prognozata u[te e sporno. Postojat nekolku statisti~ki sistemi koi gi delat bolnite spored o~ekuvanoto pre`ivuvawe. Re~isi site gi zemaat vo predvid stadiumot na tumorot i hepatalnite parametri, no za `al pouzdanosta na predviduvaweto e ograni~eno i ne postoi vrska me\u predvidenata prognoza i indikacijata za lekuvawe. Zatoa nie vo Klinikata za crnodroben kancer vo Barcelona (Barcelona-Clinic Liver Cancer group, BCLC) sozdadovme sistem koj gi povrzuva stadiumite so indikaciite za lekuvawe i predvideniot ishod. Spored ovoj sistem bolnite se podeleni vo 4 kategorii (ran, sreden, naprednat i terminalen stadium), pa im e daden najdobriot mo`en tretman i ishod za sekoja kategorija oddelno, spored specifi~ni parametri. RAN HCC Definicijata za ran HCC vo minatoto se menuva[e zatoa [to grani~nite vrednosti za goleminata na tumorot postojano se reduciraa; sega ~esto se dijagnosticira HCC i kaj bolni so poedine~ni tumori 5 cm, ili koga imaat do 3 jazli 3 cm sekoe. Me\utoa, klini~kite i patolo[kite podatoci zboruvaat deka nekoi od ovie tumori voop[to ne se vo ran stadium, dodeka pak nekoi se mo[ne ran HCC ili carcinoma in situ (CIS). CIS e mal, mnogu diferenciran HCC so nejasna nodularna struktura, bez invazija na malignite kletki vo nieden organ. Do invazija i [irewe na kancerot (mikrovaskularna invazija i sateliti) mo`e da dojde i koga tumorot e duri < 2 cm, no drugite se CIS. Dvata mo`at da se otkrijat so eho, no CIS mo`e da se identifikuva samo dokolku nema arteriski dotek, kakov [to e nearterijaliziraniot golem jazol. Kakov e prirodniot tek na nelekuvan ran HCC ne se znae, za[to vakvite bolni obi~no se lekuvaat. Vo onoj mal broj na objaveni studii se naveduva 3-godi[no pre`ivuvawe kaj 65% od ^ajld-pagovata grupa A na bolni so poedine~ni tumori. So ogled deka pre`ivuvaweto so pravilno lekuvawe mo`e da dostigne i do 50% do 5 godini, se smeta deka efikasnoto lekuvawe na raniot stadium na HCC go prodol`uva `ivotot. Vo efikasno lekuvawe spa\aat: hirur[kata resekcija, transplantacijata na crniot drob i perkutanata ablacija. HIRUR{KA RESEKCIJA Ova e tretman na izbor kaj neciroti~arite, dodeka retko koj ciroti~ar mo`e da se podvrgne na resekcija - samo onie so poedine~en 108

109 HCC 5 cm i so dobro za~uvani funkcii na crniot drob, a kako prevencija na morbiditetot i mortalitetot po resekcijata. Japonskite istra`uva~i za utvrduvawe na najpogodnite kandidati ja koristat stapkata na retencija na indocijanin-zeleno, dodeka vo Evropa se koristat portniot pritisok i bilirubinot. Kako klini~ki relevantna portna hipertenzija se smeta pritisokot vo vena hepatica > 10 mm Hg, ezofagealni variksi i/ ili splenomegalija, so trombociti > 100h10 9 /L. Bolnite bez portna hipertenzija i so normalen bilirubin imaat stapka na 5-godi[no pre`ivuvawe od 70%, dodeka vo sprotivno, stapkata e 50% ili pomalu, duri i ako spa\aat vo stadiumot A na ^ajld-pag. Nezgodna strana na hirur[kata resekcija e [to tumorot mo`e pak da se pojavi, a toa mo`e za 5 godini da bide vo nad 70% od slu~aite. Tumorot povtorno se pojavuva kako istiot zaradi diseminacija, ili kako nov. Nadobri predskazateli za povtornata pojava na tumorot zaradi negova diseminacija se mikrovaskularnata invazija i prisustvoto na dopolnitelni jazli ili sateliti. Zaradi vaka visokata stapka na povtorno pojavuvawe, ovie bolni se najdobri kandidati za procenka na preventivnite sredstva, me\u koi spa\aat sredstvata koi ja preveniraat vistinskata povtorna pojava, kako intraarteriski daden lipjodol-j131 ili adoptivnata imunoterapija ili, pak, takvi sredstva kako onie [to gi preveniraat metahroni~nite tumori, kako npr. retinoidite ili interferonite. Sepak, i pokraj nade`nite rezultati dobieni vo nekoi randomizirani studii, site ovie supstanci treba u[te da se ispituvaat pred da se prifatat kako standardni preventivni sredstva po resekcijata. PRESADUVAWE NA CRNIOT DROB So presaduvawe na crniot drob (PCD) bolniot ednovremeno bi trebalo da se oslobodi i od tumorot i od cirozata, no samo kaj gri`livo odbrani bolni i pod strogi kriteriumi. Naj~esto PCD se ograni~uva na bolnite so poedine~en HCC 5 cm ili so najmnogu 3 tumori, sekoj 3 cm. Na ovoj na~in se postignuva 5-godi[na stapka na pre`ivuvawe od 70%, so povtorna pojava < 15% vo tekot na sledeweto. No, golem problem e nedostatokot na dariteli [to go prodol`uva vremeto na ~ekawe, a toa vodi do rast na tumorot i otka`uvawe od PCD. Ovoj problem opfa]a 15-50% od bolnite na listata za ~ekawe, zavisno od vremeto na ~ekawe, i ima golemo vlijanie na prodol`uvaweto na `ivotot na bolniot, dokolku ishodot se analizira koga se ima namera za lekuvawe. Zatoa, za da se namali brojot na onie [to se otka`ale, vo pove]eto programi se koristi politikata na prioritet. UNOS (United Network of Organ Sharing, Obedineta mre`a za daruvawe na organi) se zasnovuva vrz dodeluvawe na organot zavisno od terminalna crnodrobna bolest (MELD, Model of End-stage Liver Disease). Spored ovoj model bolnite od HCC imaat 109

110 fiksen zbir na poeni: onie so stadium I(poedine~en tumor < 2 cm) dobivaat 24 poeni, a onie so stadium I (poedine~en 2-5 cm ili 3 3 cm) dobivaat 29 poeni. Me\utoa, zaradi vakvata politika, nepravedno se zgolemi proporcijata na transplantirani bolni so HCC, pa brojot na poeni e namalen na 20, odnosno 24. Transplantacijata na crn drob od `iv daritel (L D LT, Living Donor Liver Transplantation), pri [to se koristi desniot lobus na crniot drob, e popovolna otkolku PCD od le[, za[to so toa mo`e da se nadmine nedostatokot na dariteli. Analizata cena-efekt zasnovana vrz stapkata na isklu~uvawe (5% mese~no), poboluvaweto-smrtnosta na daritelite (smrtnost 0.3 do 0.5%) i tro[ocite, poka`aa deka `ivite daruvawa za ran HCC kaj bolnite zapi[ani za PCD od le[ se pogodni samo ako vremeto na ~ekawe e nad 7 meseci. LDLT im ovozmo`i PCD i na bolnite so ponaprednata faza na HCC. Najgolema kontroverza so va`ni moralni konotacii e odreduvaweto na kriteriumite koj da bide prifaten. Nie na Oddelenieto vo Barcelona predlo`ivme umereno pro[iruvawe na kriteriumite za da mo`e da se prifati i 50%-noto pre`ivuvawe na 5 godini: 1) poedine~en HCC 7 cm; 2) multinodularen HCC so tri jazli 5 cm ili 5 jazli 3 cm; 3) doveduvawe na nivo na stadium kako za od le[ so lokalno-regionalen tretman koj trae > 6 meseci. Po podolgo sledewe ]e se znae dali ovaa strategija e soodvetna. Za da se uspori napreduvaweto na tumorot dodeka se ~eka na daritel, predlo`ena e adjuvantna terapija (resekcija, perkutana ablacija, hemoembolizacija). So ogled deka nema randomizirani i kontrolirani studii vo ovaa oblast, nema dokazi dali vakvata terapija koristi. Od studiite koi mu se pribli`uvaat na problemot i od analizata cena-efekt se gleda deka pre`ivuvaweto e podobro ako vremeto na ~ekawe e nad 6 meseci, kako za resekcijata taka i za perkutanite tretmani. Najgolem i nere[en problem kaj HCV nositelite lekuvani so PCD e reinfekcijata na graftot. Gi zafa]a skoro site, a vodi do ciroza kaj polovinata od niv. Antivirusnata terapija vo vremeto na ~ekawe, za vreme i po transplantacijata e efikasna samo kaj mal broj od bolnite. PERKUTANA ABLACIJA Perkutanata ablacija mo`e da se zeme vo predvid kaj bolnite so ran stadium na HCC koi ne se pogodni za hirur[ki na HCC mo`at da se nekrotiziraat so injektirawe na hemiski sredstva (alkohol, ocetna kiselina ili vrel solen rastvor) ili so modifikacija na temperaturata (radiofrekventna [RF], mikrobranova, laserska ili krioablacija). Perkutana injekcija na etanol (Percutaneous Ethanol Injection, PEI) e zlatno pravilo vo lekuvaweto. Taa ne e skapa, lesno se izveduva i ima samo mal broj na sporedni pojavi. Do potpolna nekroza na HCC (ili kompleten odgovor [KO], onkolo[ki ka`ano) doa\a vo % 110

111 od slu~aite ako tumorot e < 2 cm, dodeka efikasnosta se namaluva so rastot na tumorot. Najdobar uspeh se postignuva kaj bolnite od grupata A na ^ajld-pag so 5-godi[na stapka na pre`ivuvawe kaj blizu 50%. RFablacijata e najmnogu koristenata alternativa namesto PEI. Mo`e da se napravi perkutano, laparoskopski ili za vreme na laparotomija, a navodno dava isti rezultati kako PEI, no so zna~itelno pomal broj na intervencii. Pokraj toa RF mo`e da napravi sigurnosna granica od 1 cm vo sosedniot parenhim, a gi eliminira i satelitite. Me\utoa, ne se znae dali ova go prodol`uva `ivotot. Sporednite efekti na RF se pogolemi od onie na PEI. Taka npr., dodeka metastaziraweto po PEI ne e ~esto, lekuvaweto na supkapsularen HCC so RF mo`e da predizvika peritonealna diseminacija, pa zatoa RF treba da se odbegnuva kaj ovie tumori. SREDNO NAPREDNAT HCC Kaj pove]eto od bolnite HCC se dijagnosticira vo naprednata faza, pa radikalen tretman ne e potreben. Ishodot kaj ovie pacienti, ako ne se lekuvaat, denes e mnogu popovolen otkolku pred dve decenii, koga na bolnite ne im ostanuva[e nitu godina od postavuvaweto na dijagnozata. Sepak, najnovite brojki za nelekuvani bolni vo 25 randomizirani i kontrolirani studii se razlikuvaat do krajni granici so stapki na pre`ivuvawe od edna ili dve godini od 10-72%, odnosno od 8-50%. Zaradi olkava heterogenost vakvite bolni treba da se raspredelat vo razli~ni kategorii. Taka napravivme i nie, spojuvaj]i dve kontrolni grupi od dve kontrolirani i randomizirani studii vo edna od 102 pacienti. Nivniot period na pre`ivuvawe za 1, 2 i 3 godini be[e 54%, 40% i 28%, a nezavisen prognosti~ki faktor be[e prisustvoto na simptomi na kancerot (Performance status 1-2), kako i prisustvoto na eden invaziven znak definiran kako vaskularna invazija ili intrahepati~no [irewe. Koga bolnite bea podeleni spored otsustvoto (sreden stadium) ili prisustvoto (naprednat stadium) na ovie prognosti~ki faktori, pre`ivuvaweto na edna, dve i tri godini be[e 80%, 65% i 59% kaj ednite, i 29%, 16% i 8% kaj drugite. Ovoj fakt e izvonredno zna~aen koga se baraat novi opcii za lekuvawe. Bolnite ~esto se izbiraat za[to ne mo`at da bidat operirani, no se razbira, kaj nehirur[kite bolni bolesta mo`e da ima mo[ne [irok spektar. PALIJATIVNO LEKUVAWE Vakvoto lekuvawe im e nameneto na bolnite koi ne mo`at da ja izdr`at radikalnata terapija. Iako postoi ogromen spisok na mo`nosti isprobani na bolnite od HCC, za `al ima samo malku nau~ni dokazi za 111

112 nivnata upotreba vo sekojdnevnata klini~ka praktika. So ogled deka nieden tretman ne e prifaten kako standard za tretirawe na bolnite so naprednat HCC, edinstveniot na~in da se doka`e deka ima napredok vo pre`ivuvaweto e da se napravi kontrolirana, randomizirana studija vo koja ]e se sporedat interventnite metodi so najdobroto palijativnoto lekuvawe. So pregled na randomiziranite kontrolirani studii objaveni vo poslednive 25 godini, utvrdivme deka vo 63 truda se proveruva primarnoto lekuvawe na HCC, no samo vo 26 ima kontrolna grupa so konzervativen tretman. Najmnogu ispituvani intervencii se arteriskata embolizacija, so ili bez hemoterapija, i estrogenskata blokada. Za obete ovie tehniki be[e mo`no da se napravi metaanaliza, za[to ima dovolno studii i pacienti za da se izvedat cvrsti zaklu~oci. Ovaa analiza poka`a deka pre`ivuvaweto e podobro ako bolnite za transarteriska hemoembolizacija se dobro izbrani. Zatoa denes ovaa tehnika e standard za lekuvawe na bolnite so sreden stadium na HCC. Za razlika od toa, za tamoksifen ne e doka`ano deka go prodol`uva `ivotot. Faktot [to so postoe~kite na~ini na lekuvawe ne im se prodol`uva `ivotot na bolnite koi ne se kandidati za transarteriska hemoembolizacija, zboruva deka sekoj nov preparat predlo`en za bolnite od HCC treba da se sporedi so najdobroto konzervativno lekuvawe ili so placebo. Sporeduvawata so kontrolna grupa so doka`ano neefikasen lek kako [to e sistemskata hemoterapija, ne treba da se prifati od nau~ni i od eti~ki razlozi. 1.Transarteriska embolizacija Ova e naj~estata metoda za lekuvawe na inoperabilnite HCC. Akutniot prekin na dovodot na krv niz hepatalnata arterija vo HCC predizvikuva nekroza na tumorot od razli~en stepen. Za da se zatne protekot na krvta koristeni se `elatin, spirali, alkohol, baloni i koagulanti, a obi~no se injektiraat i hemoterapeutici (naj~esto se koristeni doksorubicin, mitomicin i cisplatin) pome[ani so lipjodol pred arteriskata opstrukcija. Vakvoto lekuvawe dava delumen odgovor kaj 15-55% od bolnite i go usporuva rastot na tumorot i invazijata na krvnite sadovi. Vo 7 randomizirani kontrolirani studii se pravi sporedba me\u arteriskata embolizacija i nelekuvaweto. Transarteriskata hemoembolizacija so doksorubicin ili cisplatin se koristi vo 5 od niv. Samo vo dve e najdeno zna~itelno prodol`uvawe na `ivotot, a vo edna e doka`ano deka samiot odgovor na terapijata e samostoen pretskazatel na pre`ivuvaweto. Kumulativnata metaanaliza poka`a deka transarteriskata hemoembolizavija, ako se sporedi so nelekuvaweto, go prodol`uva `ivotot. Zaradi maliot broj na studii i pacienti, podatocite za embolizacijata bez hemoterapija se neodredeni. Va`no e 112

113 da se spomene deka, za da se izbegnat sporednite efekti koi vodat do dekompenzacija na crniot drob i do smrt, od bitno zna~ewe e koi bolni se izbiraat za transarteriska hemoembolizacija. Optimalno e da se izberat bolni so o~uvana funkcija na crniot drob so bezsimptomni multinodularni tumori bez invazija na krvnite sadovi. Tekovnite ispituvawa treba da ka`at koi se najdobrite hemoterapiski sredstva i kombinacii, kako i da ja odredat optimalnata terapiska [ema. Dobro e poznato, na primer, deka po opse`nata nekroza tumorot se revaskularizira, pa se javuva potreba od povtorno lekuvawe. Ne e to~no utvrdeno dali lekuvaweto treba da se sproveduva vo pravilni vremenski intervali ili sekoj slu~aj treba da se razgleduva oddelno, a potrebni se i dopolnitelni ispituvawa za da se odredi vremeto za procenka na odgovorot na terapijata kako i kolku vreme bolnite da se kontroliraat. 2. Estrogenska blokada So ogled deka nekoi HCC imaat divi ili mutirani estrogenski receptori, napraveni se obidi so antiestrogenska terapija kaj bolni so naprednata bolest. Prvite studii bea ohrabruva~ki, no golemi dvojno slepi studii i kumulativna metaanaliza na 7 randomizirani kontrolirani studii vo koi se sporeduva tamoksifen so grupa bez terapija, poka`aa deka tamoksifenot ne vlijae na ishodot na bolesta. I vo najnovite istra`uvawa so povisoki dozi, se poka`a deka tamoksifenot ne e efikasen kaj bolnite so HCC. Nekolkute poinakvi na~ini na lekuvawe, kako sistemskata hemoterapija, internoto ozra~uvawe so lipjodol J 131, radioterapijata so protonski zraci, imunoterapijata ili oktreotidot, se poka`aa ili kako sosema neefikasni ili ako i imaat nekakva grani~na aktivnost, toa e doka`ano vo studii so mal broj na u~esnici. Zatoa tie ne treba da se primenuvaat ili treba dobro da se proverat za da steknat statisti~ka mo] koja ovozmo`uva cvrsti zaklu~oci. TERAPISKA STRATEGIJA NA BCLC Bolnite so mo[ne ran stadium na HCC(stadium 0) ili ran stadium (stadium A) se kandidati za radikalen tretman. Resekcijata e prv izbor za bolnite so poedine~en tumor, bez klini~ki zna~ajna portna hipertenzija, a so normalen bilirubin. Transplantacijata na crniot drob e predvidena za bolnite so 3 lezii, sekoja <3cm ili so poedine~n tumor <5cm so hepatalno o[tetuvawe. Ako vremeto na ~ekawe e podolgo od 6 meseci, se prepora~uva simptomatsko lekuvawe dodeka se ~eka na `iv daritel. Perkutanata ablacija se prepora~uva kaj mal broj nehirur[ki HCC. Bolnite bez simptomi so golem/multilobularen tumor bez invazija na krvnite sadovi ili voncrnodrobni metastazi (stadium V) 113

114 se kandidati za transarteriska hemoembolizacija, dokolku cirozata im e kompenzirana. Bolnite so naprednat tumor (simptomna i/ili invazivna forma), ili so dekompenzirana crnodrobna bolest (stadium S) mo`at da se zemat vo predvid za studiite za ispituvawe na novite antitumorski sredstva. Na krajot, na bolnite vo terminalnata faza (stadium D) vo te[ka op[ta sostojba (Performance status >2) ili so tumorsko opteretuvawe (stadiumot I na Okuda) treba da im se dava samo simptomatska terapija (grafikon 2). Grafikon 2 : BCLC (Barcelona-Clinic Liver Cancer) podelba na stadiumi i [ema na lekuvawe. Stadium 0 : Bolnite so mnogu ran HCC se najdobrite kandidati za resekcija. Stadium A : bolnite so ran HCC se kandidati za radikalen tretman (resekcija, transplantacija na crn drob ili perkutan tretman). Stadium V: na bolnite so sreden HCC hemoembolizacijata mo`e da im pomogne. Stadium S: Bolnite so naprednat HCC bi mo`ele da primaat nekoj od novite lekovi vo nekoja randomizirana i kontrolirana studija. Stadium D: Na bolnite vo terminalnata faza na bolesta im se dava samo simptomatska terapija. Zemeno so dozvola od Elsevier (Lancet 2003, 362, str ). Delumna poddr[ka od donacijata na Instituto de Salud Carlos III (C03/02). 114

115 LEKUVAWE NA BOLNI OD HCC PRIKAZ NA SLU^AJ Juxin R. {if 50-godi[en ma`. o`enet, tri deca. Boleduva od hroni~en hepatit C koj preminal vo ciroza. Kako rizi~ni faktori naveduva deka vo [eesettite godini bil IvN i deka primil pove]e transfuzii na krv zaradi povreda vo 1975 godina. Cirozata mu se komplicirala so krvarewe od ezofagealni variksi vo 2001 koe uspe[no e zapreno so endoskopsko podvrzuvawe. Podocna se javil ascit i hepatalna encefalopatija. Na KT vo noemvri 2001 e najdena tumorska tvorba vo segmentot 7 na crniot drob so dimenzii 6h6,5h7 cm. Na povtornata KT po dva meseci tumorot bil zgolemen na 11,2h9,2h5,8 cm (sl.1). Serumskiot alfafetoprotein (AFP) bil nad ng/ml. Sl. 1 : KT koja poka`uva tumorska tvorba vo desniot lobus na crniot drob. 115

116 KAKVA TERAPIJA SE PREPORA^UVA? Vo fevruari 2002 napravena e hemoembolizacija so mitomicin, adrijamicin i karboplatina. Kon krajot na juni 2002 KT poka`a promena vo pre~nik od 3-4 cm; vrednostite na AFP vo serumot dramati~no namaleni. SE PREPORA^UVA LI VO OVOJ MOMENT TRANSPLANTACIJA NA CRNIOT DROB? Vo avgust 2002 godina napraveno e ortotopi~ni PCD. Otstranetiot crn drob poka`a naprednata ciroza, bez nikakov histolo[ki znak za rezidualen HCC (sl. 2, sl. 3). Sl. 2 : Biopsija na heparot koja poka`uva ciroza. Sl. 3 : Crnodrobno tkivo od mestoto na hemoembolizacija. 116