STRATEGII ZA TRETMAN NA HIV INFEKCIJA SO POSEBEN OSVRT NA ANTIRETROVIRUSNA TERAPIJA

Transcript

1 UNIVERZITET Sv. KIRIL I METODIJ MEDICINSKI FAKULTET-SKOPJE KLINIKA ZA INFEKTIVNI BOLESTI I FEBRILNI SOSTOJBI STRATEGII ZA TRETMAN NA HIV INFEKCIJA SO POSEBEN OSVRT NA ANTIRETROVIRUSNA TERAPIJA Seminarski trud Izrabotil d-r Milena Stevanovi} Mentor Doc. D-r Violeta Grunevska Skopje, 2003

2 Sodr`ina Voved 1. HIV- `ivoten ciklus 1.1 Pripojuvawe na HIV i prodor vo osetlivaa kletka 1.2 Transkripcija na virusna RNK vo provirusna 1.3 Integrirawe na virusot vo genomot na kletkata doma}in 1.4 Klini~ka latentna faza na virusot 1.5 Transkripcija na provirusna vo genomski RNK i mrnk i postranskripcionen del na ciklusot 1.6 Sobirawe na delovi na virusot i negovo ispuspuvawe 2. STRATEGII ZA TRETMAN NA HIV INFEKCIJA 2.1 Spre~uvawe na navleguvaweto na HIV vo neinficirana kletka Terapevtski strategii za blokirawe na virusnoto vrzuvawe 2.1.2Terapevtski strategii za blokirawe na vrzuvaweto na koreceptorite Terapevtski strategii za blokirawe na membranskata fuzija- inhibitori na fuzija 3. ANTIRETROVIRUSNI SREDSTVA I NIVNA PODELBA 3.1Nukleozidni inhibitori na reverzna traskriptaza (NIRT) ili nukleozidni analozi 3.1.1Nukleotidni inhibitori na reverzna transkriptaza ili nukleotidni analozi 3.2 Proteazni inhibitori (PI) 3.3 Ne nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza (NNIRT) 4.CELI NA LEKUVAWETO SO ANTIRETROVIRUSNA TERAPIJA 4.1 Sredstva za postignuvawe na celite na terapijata 4.2 Koga da se zapo~ne so antiretrovirusna terapija 4.2.1Upotreba na testovite za plazma HIV RNK nivoata i broeweto na CD4+ T kletki, za odreduvawe na terapijata Testirawa za rezistentnost kon lekovite 4.3 Razmisluvawa za pacienti so vospostavena HIV infekcija Razmisluvawa za inicirawe na terapija kaj pacient so asimptomatska HIV infekcija Inicijalna terapija kaj pacienti so asimptomatska HIV infekcija Zapo~nuvawe terapija kaj pacienti so naprednata HIV infekcija 5. Nesakani klini~ki slu~uvawa asocirani so HAART 6. RAZMISLUVAWA ZA PROMENA NA NEUSPE[NA ANTIRETROVIRUSNA TERAPIJA 6.1 Kriteriumi za promena na terapijata 6.2 Kontrolirano prekinuvawe na terapijata 7. ANTIRETROVIRUSNATA TERAPIJA VO PREVENCIJA NA HIV INFEKCIJATA 7.1 Antiretrovirusna terapija kaj HIV inficirani bremeni `eni 7.2 Post-ekspoziciona profilaksa na HIV infekcija kaj zdrastveni rabotnici

3 Kratenki: UNAIDS FDA CDC AIDS/SIDA ELISA RT-PCR ART HAART (Highly active antiretroviral therapy NIRT (NRTI) PI NNIRT (NNRTI) ARC ( AIDS relatet complex) CST Viral loud Class-spearing regime CMV MAI HCV HBV SIV KT MR SJS PEP (post-exposure prophylaxis) Salvage Pove}e organizacii na obedinetite nacii zdru`eno rabotat na HIV/AIDS problemi vo svetot pod imeto UNAIDS Food and drug administration US centar za kontrola i prevencija na bolesti Sindrom na steknata imunodeficiencija Enzime-linked immunosorbent assay Reversna transkriptaza-polimeraza veri`na reakcija Antiretrovirusna terapija Visoko aktivna antiretyrovirusna terapija Nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza Proteazni inhibitori Ne neukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza Cerebro spinalna te~nost Virusno opteretuvawe Kombinacii na lekovi koi po{teduvaat odredena grupa na lekovi Cytomegalo virus Mycobacterium avium intracellulare Hepatitis C virus Hepatitis B virus Simian immunodeficiency virus Kompjuterska tomografija Magnetna rezonanca Stiven Jonson Sindrom Post ekspoziciona profilaksa Terapija na oporavuvawe ili spasonosna terapija po neuspeh na pove}e kombinacii na lekovi

4 VOVED Denes na po~etokot od 2003 godina vleguvame vo tretata decenija od otpo~nuvaweto na HIV/SIDA pandemijata. Sindromot na steknata imunodeficiencija pandemski prodol`uva da se {iri vo site delovi od svetot. UNAIDS izvestuva za lu e koi `iveat so SIDA vo 2002, brojot na novo inficirani so HIV e okolu , vo 2002 godina po~inale od SIDA. Vo 1981 godina SIDA za prv pat e prepoznaena kako bolest; ve}e vo 1983 godina identifikuvan e i nejziniot pri~initel, HIV; 1983 godina zapo~nuvaat i prvite obidi za tretman na bolesta so imunomodulatori (gama interferon, interleukin); 1985 godina ve}e e razviena tehnologija za dijagnosticirawe (ELISA); 1987 godina se promovira i prviot antiretrovirusen lek- AZT; 1996 godina predstavena e i visoko akktivnata antiretrovirusna terapija (Highly active antiretroviral therapy-haart); vo 1997 godina zapo~nuvaat prvite istra`uvawa za novi strategii na tretman na HIV infekcijata (T-20 prv inhibitor na fuzijata na HIV); 2002 godina se sledat efektite od razli~nite kombinacii na lekovi, nivnite nesakani efekti i mo`nostite za nivno namaluvawe i lekuvawe, a vo is~ekuvawe se sledat zavr{nite fazi i rezultati od istra`uvawata zapo~nati 1997 godina za novi strategii na lekuvawe na HIV infekcijata. Neosporno e napraven zna~aen progres vo razvojot na antiretrovirusnata terapija. Vo upotreba se {esnaeset licencirani antiretrovirusni medikamenti koi se naso~eni protiv replikacijata na HIV. Antiretrovirusnata terapija go podobri kvalitetot i kvantitetot na `ivot na mnogu pacienti inficirani so HIV vo razvienite zemji kade ovie lekovi se dostapni i pacientite mo`at finansiski da si gi dozvolat. Sepak, se u{te se potrebni novi klasi na lekovi za da se nadminat problemite so tolerancijata kon lekovite i toksi~nite efekti, latentnite virusni depoa, i rezistentnosta kon lekovite. U{te pova`no, potrebni se efikasni i eftini vakcini za da se spre~i globalnoto {irewe na HIV vo zemjite vo razvoj kade antiretroviralnata terapija e nedostapna.

5 1. HIV- `ivoten ciklus Transformacijata na HIV vo kletkata (CD4 + T-limfocit) za vreme na negovata replikacija e mnogu slo`en proces vo koj u~estvuvaat golem broj na virusni i kleto~ni enzimi. Enzimite nemaat mo`nost za korekcija na gre{kite poradi {to doa a do brojni mutacii. Poradi ova se nao aat ogromen broj na razli~ni izolati na HIV, pa duri i kaj eden ist bolen. Ciklusot na replikacija se odviva vo nekolku fazi. Razjasnuvaweto na istite ovozmo`uvaat i strategii za sozdavawe na lekovi koi }e go prekinat ovoj proces vo razni nivoi. 1.1 Pripojuvawe na HIV i prodor vo ~uvstvitelnata kletka; 1.2 Transkripcija na virusna RNK vo provirusna DNK; 1.3 Integrirawe na virusot vo genomot na kletkata doma}in; 1.4 Latentna faza na virusot; 1.5 Transkripcija na provirusna DNK vo genomski RNK i mrnk i postranskripcionen del na ciklusot; 1.6 Sobirawe na delovi na virusot i negovo ispuspuvawe. 1.1 Pripojuvawe na HIV i prodor vo osetlivaa kletka Pripojuvaweto na HIV za CD4 + T-limfocitite, se dol`i na visokiot afinitet na strukturite od virusnata obvivka za CD4 + receptorite, koi gi karakteriziraat ovie limfociti. Lipoproteinskata obvivka na HIV ja probivaat trnesti glikoproteini. Celokupniot prekursor, glikoproteiniot gp 160 se sostoi od dva labavo povrzani dela i toa nadvore{en gp 120 koj {tr~i od obvivkata na virusot i vnatre{en, trasmembranozen glikoprotein gp 41 koj e vo vrska so vnatre{nite strukturi na virusot. Po vrzuvaweto na gp 120 za CD4 receptor, transmembranozniot gp 41 prodira vo CD4 + T limfocit vnesuvaj}i gi RNK i enzimite na virusot vo negovata citoplazma. Mehanizmot na navleguvaweto na HIV vo osetlivata kletka se narekuva fuzija na membrani. 1.2 Transkripcija na virusna RNK vo provirusna DNK Sledniot ~ekor vo ciklusot se odviva pod dejstvo na reverznata transkriptaza (RT), koja se sostoi od dva enzima, polimeraza i ribonukleaza H. Transkripcijata na virusnata RNA vo provirusna DNK se odviva pod dejstvo na RT. Na ovoj na~in se sozdava hibrid od po eden lanec RNK i DNK. Ponatamu ribonukleazata H go razlo`uva RNK lanecot. Vtoriot lanec na dvoveri`nata DNK se sozdava so transkripcija na prviot. Vaka nastanatata dvoveri`na DNK pominuva vo cirkularen oblik na provirusot.

6 1.3 Integrirawe na virusot vo genomot na kletkata doma}in Ne e jasno kako provirusnata patuva do jadroto na kletkata doma}in no se znae deka negovoto navleguvawe vo genomot na kletkata e ovozmo`eno so dejstvoto na enzimot integraza. Lekovi koi }e deluvaat vrz dejstvoto na enzimot integraza, Inhibitori na integraza, se predmet na najnovite istra`uvawa kako nova mo`nost da se blokira replikacijata na HIV. 1.4 Klini~ka latentna faza na virusot Po integriraweto na HIV vo genetskiot materjal na kletkata doma}in, mo`na e negova prividna latencija vo razli~no dolg vremenski period koj mo`e da trae i pove}e godini. Vakvata latencija na HIV se objasnuva so slednite mehanizmi: Ne doa a do ekspresija na virusot i negovite elementi na povr{inata od virusot. Vo neaktiviranite kletki latentniot, spor virus e skrien od antitelata vo kleto~niot genom, ostanuva nezabele`an od imuniot sistem i zapo~nuva replikacija duri so aktivirawe na kletkata vo dopir so antigenite vo po~etokot na nejzinite mitozi. Drug mehanizam koj mo`e da ja odr`uva ravnote`ata pome u kletkata doma}in i virusot vo fazata na latencija, se taka nare~nite regulatorni geni (tat, rev i nef) na virusot. Sposobnosta na HIV da perzistira, sokrien vo latentno inficiranite kletki vo tek na pove}e godini e edna od golemite pre~ki za eradikacija i izlekuvawe na HIV infekcijata. Poradi istata pri~ina pacientite moraat da dobivaat antiretrovirusna terapija do krajot od `ivotot. 1.5 Transkripcija na provirusna DNK vo genomski RNK i mrnk i postranskripcionen del na ciklusot Vo ovaa faza se odviva transkripcija na virusnata vo mesinxer RNK (mrnk), koja ponatamu se translatira vo rani, regulatorni, multipli nositeli na poraki, dirigiraj}i ja produkcijata na multipni kopii na virusnite komponenti. 1.6 Sobirawe na delovi na virusot i negovo ispupuvawe Enzimot HIV proteaza gi procesira ostanatite HIV proteini vo nivni funkcionalni, maturirani formi. Poliproteinite gag i onie koi sodr`at gag-pol matriks, kapsid, nukleokapsid, kako i enzimite: reverzna transkriptaza, integraza i proteaza, se upatuvaat kon kleto~nata membrana kade doa a do virusen rascep od strana na virusnata proteaza. Proteaznite inhibitori se potentna grupa na antiretrovirusni lekovi koi deluvaat so blokirawe na eden od najbitnite ~ekori vo ciklusot na replikacija na HIV t.e negovata maturacija. Sozdadeniot nov virus so pupewe se oslobouva od kletkata doma}in, i po kratko vreme na sozrevawe zapo~nuva nov ciklus.

7 2. STRATEGII ZA TRETMAN NA HIV INFEKCIJA: Strategiite za lekuvawe na HIV infekcijata se baziraat na odreni segmenti od `ivotniot ciklus na HIV odnosno vo nivno spre~uvawe: 2.1 Navleguvawe na HIV vo neinficirana kletka Pristap koj {to vetuva razvoj na lekovi i vakcini e popre~uvawe na HIV navleguvaweto. Navleguvaweto na HIV vo kletkata doma}in e kompleksen, pove}e fazen proces koj involvira tri klu~ni konfiguraciski nivoi, prika`ani na slika 1. CD4 + receptorite i hemokinski receptori se celularni receptori koi slu`at kako koreceptori za HIV. Vrzuvaweto na CD4 + inducira potvrdna promena koja gi doveduva hemokinskite receptorni vrzuva~ki mesta na gp 120 vo prodol`enie so hemokinskite koreceptori ovozmo`uvajki im da se vrzat. Po vrzuvaweto na koreceptorite, u{te podramati~na konfirmativna promena gi eksponira gp 41 delovi na virusnata obvivka prethodno zatskriena vo vnatre{nosta na kompleksot, rezultirajki vo formacija na promenlivi vidovi nare~eni prehairpin intermediate. Kone~no, prehairpin intermediate preo a vo spojuva~ki aktiven posrednik, ovozmo`uvajki virusnata obvivka da se spoi so kleto~nata membrana i da ja oslobodi virusnata obvivka vo citoplazmata. Postoe~kite interventni strategii imaat za cel da blokiraat eden ili pove}e od spomenatite ~ekori pri navleguvaweto na HIV. Slika 1: [ematski prikaz na postepenoto avleguvawe na HIV vo kletkata doma}in

8 2.1.1 Terapevtski strategii za blokirawe na virusnoto vrzuvawe Rastvorlivite (solubilni) preparati na CD4 (scd4) se izbor na inhibitori na virusnoto vrzuvawe poradi specifi~noto blokirawe na virusniot gp 120 so {to se spre~uva negovoto vrzuvawe za celularniot CD4. Ovie prizvodi imaat terapevtski potencijal no i kako preventivna terapija za periodot vedna{ po eksponiraweto. Najnov proizvod od ovaa kategorija e: 1. PRO 542 odnosno multimeri~ki scd4 imunoglobulinski molekul na vrzuva~ki protein koj go inkorporira HIV vrzuva~kiot region na humaniot CD4 vo human IgG2. PRO 542 ima pogolem afinitet za gp 120 otkolku monomeri~kite preparati. U{te pove}e, humaniot IgG2 te`ok lanec go zgolemuva negoviot polu `ivot i go minimizira negoviot potencijalen imunogen efekt. Ispituvan kaj vozrasni i deca so stabilna terapija poka`uva akutno namaluvawe na virusite vo plazmata. Proizvodot e bezbeden, netoksi~en, ne e imunogen, no od druga strana, e skap i parenteralnata administracija ja limitira negovata rutinska upotreba. Drugi dva antivirusni proizvodi koi go blokiraat inicijalnoto vrzuvawe, imaat potencijal kako mikrobicidi poradi nivnata fizi~kohemiska stabilnost. Obata inhibiraat {iroka paleta na vrzuvawa na HIV-1 kako i na HIV-2 i SIV. 2. PRO 2000: naftalen sulfonat polimer koj e momentalno vo prvata faza na klini~ko ispituvawe. PRO 2000 se vrzuva za CD4 molekulata. Vo preliminarnite studii, PRO 2000 se poka`a efikasen vo prevenirawe na primarnata lentivirus transmisija i e pobezbeden za lu eto otkolku sli~ni koncentracii na nonoksinol-9. Po {iroki ispituvawa nonoksinol-9 ne gi poka`a o~ekuvanite efekti kako virostatik i se isfrla od sekojdnevata upotreba. 3.Cijanovirin-N: mal protein izoliran od cijanobakterium Nostoc ellipsosporum. Cijanovirin-N se vrzuva za visoko ~uvani pripojni mesta na gp Terapevtski strategii za blokirawe na pripojuvaweto na koreceptorite HIV receptorite se ~lenovi na 7-transmembrana familija na hemokinski receptori ~ija fiziolo{ka uloga e da transmitira intracelularni signali po interakcijata so hemokini. α-hemokinskiot receptor CXCR4 go koristat mnogu laboratoriski adaptirani T-tropni soevi na HIV i mnogu klini~ki izolati, osobeno onie izolirani od pacienti vo pokasniot stadium na bolesta. Ovie T-tropni virusi sega se nare~eni H4 HIV izolati bidej}i go koristat CXCR4 kako niven primaren koreceptor. ß-hemokinot receptor CCR5 e identifikuvan kako golem vlezen kofaktor za pove}eto virusi, porano nare~eni M-tropni, denes za niv se koristi terminot R5 izolati bazirano na nivnoto vrzuvawe za hemokinskite receptori. Prirodnite ligandi za CCR5 se ß-hemokinite MIP-1α, MIP-1β, i RANTES. Virusite so dvoen tropizam R5X4 gi koristat ili CCR5 ili CXCR4. Nekoi naodi sugeriraat deka R5 HIV soevite se predominanten virus transmitiran od edna osoba na druga, i deka gustinata na CCR5 na

9 povr{inata na kletkata e klu~en faktor vo napreduvaweto na bolesta. Licata koi se homozigoti i imaat delecija na 32 par hromozomi na CCR5 genot, ne go manifstiraat ovoj povr{inski protein i glavno se otporni na infekcija so R5 virusi. Lica, heterozigoti za ovaa mutacija poka`uvaat reducirani nivoa na CCR5 protein i manifestiraat odlo`ena progresija na SIDA od 1 do 2 godini. Isto taka, promoterska mutacija vo CCR5 ja reducira proteinskata ekspresija i ja odlo`uva progresijata na SIDA do 4 godini. Nikoj od pacientite koi go ima ovoj priroden polimorfizam ne manifestira otvoren patolo{ki efekt, {to ja racionalizira interventnata strategija koja ja prevenira ili limitira ekspresijata na CCR5. Okolu 40% od pacientite inficirani so HIV razvivaat virus koj mo`e da go koristi CXCR4 zaedno so ili nekoga{ namesto CCR5 kako koreceptor. Koristeweto na CXCR4 kako koreceptor signalizira zabrzana zaguba na CD4 + T-kletki i napreduvawe na bolesta. Zatoa se po`elni terapii koi }e ja odlo`at ili preveniraat pojavata na X4 virusot. Pove}e antivirusni sredstva koi se vo vtora ili pred klini~ka faza na isleduvawe vetuvaat golem napredok vo tretmanot na HIV infekcijata. 1. Najefikasniot nonpeptiden inhibitir na CXCR4 e AMD3100. Toj go blokira vlezot na HIV so vrzuvawe za anjonskite rezidui vo vtoriot ekstracelularen krug na CXCR4. Isto go inhibira i vrzuvaweto na SDF-1α za CXCR4 i posledovatelniot signal na transdukcija, spre~uvaj}i go CXCR4 da funkcionira kako virusen i kako hemokinski receptor. Vo in vitro uslovi, AMD3100 poka`a zadovoluva~ki selektiven pritisok, taka {to virusot koj se pojavuva poka`uva R5 genotip i fenotip. In vivo eksperimentite kaj kombinirana imunodeficiencija poka`aa deka AMD3100 go spre~uva vlezot na X4 no ne i na R5 izolatite. Interesno e {to parcijalno gi suprimira dvojnotropnite R5X4 izolati kaj gluvcite, obnoveniot virus stanuva nesposoben da gi iskoristi CXCR4 i go gubi svojot patogen fenotip. AMD3100 e vo momentot vo vtora faza od ispituvaweto na venska aplikacija. Negovata upotreba eventualno bi ja limitirale slabata bioraspolo`ivost i faktot deka deluva samo na X4 i R5X4 virusnite izolati. 2. ALX40-4C gi blokira gp 120 i SDF-1 interakciite so CXCR4. Odredeni studii uka`uvaat deka ALX40-4C i SDF-1 vleguvaat vo interakcija so CXCR4 na razli~ni mesta, nudej}i mo`nost za sinergisti~ka inhibicija. Ovoj peptid mo`e da go blokira HIV so kompetitivno blokirawe ili modulacija na receptorot. 3. TAK-779, e prviot nonpeptiden antagonist naso~en protiv CCR5. TAK-779 specifi~no go inhibira povrzuvaweto na I-RANTES za CCR5, no ne i za drugi receptori. Inhibitorniot efekt na TAK-779 e na CCR5 a ne na negoviot ligand, RANTES. Se ~ini deka TAK-779 ja blokira vrskata- gp 120-CCR5, taka {to se vrzuva vo blizina na ekstracelularnata povr{ina na CCR5 vo kavitetot formiran pome u transmembranskite verigi. 4. Schering C e mal, oralno bioraspolo`iv antagonist na CCR5 koj go inhibira vlezot na {irok spektar na primarni izolati i HIV laboratoriski adaptirani izolati. Eksperimentite poka`ale deka Schering C efikasno ja suprimira replikacijata na humanite R5 izolati proporcionalno so vnesenata doza. Predklini~kite podatoci se

10 ohrabruva~ki vo odnos na farmakokinetskiot profil i otsustvoto na rezistentni virusi duri i po 20 nedelna aplikacija na lekot Terapevtski strategii za blokirawe na membranskata fuzija - inhibitori na fuzija Inhibitirite na fuzijata ja blokiraat infekcijata so toa {to go spre~uvaat HIV da se fuzionira so kletkata doma}in i vo nea da go vnese svojot genetski materijal. Proteinot gp41 e medijator vo fuzijata me u virusot i kleto~nata membrana i poradi toa mo`e da slu`i kako cel kon koja se naso~eni antiviralni ispituvawa i kako komponenta za razvoj na vakcina. Negovata struktura e prou~uvana so pomo{ na rentgen difrakcija: 6-veri`en jazol sostaven od 3 N-terminal i 3 C-terminalna veriga. T-20 korespondira so C-veri`na strukturata na gp41, negovoto zaka~uvawe za gp41 go spre~uva inficiraweto na zdravata CD4 T-kletka i gi spre~uva ponatamo{nite promeni. Istra`uvawata na Fuzeon (T20) uspe{no se zavr{eni. Lekot se o~ekuva da bide odobren za proizvodstvo od FDA i ve}e vo tek na 2003 godina da bide dostapen na pacientite. Fuzeon poradi svojata fragilna struktura nemo`e da se ordinira oralno, poradi toa podgotven e vo injektibilna forma, se dozira vo dve inekcii dnevno od po 90 mg Fuzeon. Rezultatite dobieni od mnogute napraveni studii za ovoj preparat, zboruvaat za potenten lek so mo}no antivirusno dejstvo kaj pacienti koi prethodno ne bile tretirani so antiretrovirusna terapija, a {ansa za pacientite koi imale pove}e neuspe{ni tretmani. Lekot ordiniran vo kombinacija so drugi antiretrovirusni lekovi ima podobri efekti so pobrza kontrola vrz razmno`uvaweto na virusot. Odredeni rezultati uka`uvaat i za mo`na rezistenijata na virusot. Nesakanite efekti ne se seu{te jasno definirani no se vklu~uvaat: iritacija na ko`a (poradi sekojdnevnite injektirawa na lekot), malaksalost, insomnija i periferna neuropatija. Seu{te ne se poznati negovite efekti kaj bremenite `eni, novoroden~iwata i decata (2). Druga potencijalna cel za inhibirawe na fuzijata e dlabokiot hidrifoben kavitet vo N-verigi na gp41, koj mo`e da se blokira. Ovie xebovi se atraktivni celi za lekovite poradi toa {to: -nivnite dimenzii se pogodni za mali molekuli koi mo`at oralno da se apliciraat; -ostatocite od N-peptidite koi go formiraat xebot se kriti~ni za HIV infektivnosta; -inhibitornata aktivnost zavisi od peptidot vrzan za xebot; -xebot e silno za{titen od virusnite podtipovi. Ve{ta~ki e sozdadena simplificirana verzija na vakov kavitet (IQN17) {to rezultira so produkcija na stabilen gp 41 intermedijat koj mo`e da udomi mali, cirkularni D-peptidi koi }e ja inhibiraat fuzijata me u virusot i kletkata doma}in. D-amino kiselinite se pogodni zatoa {to se ve{ta~ki i se otporni na proteoliti~ko rascepuvawe, {to ja zgolemuva nivnata stabilnost in vivo. Iako postoe~kite D-peptidni inhibitori ne se mnogu potentni, nivnite derivati se ~ini deka }e imaat zgolemena potencija. Zna~i, celta e da se sintetiziraat mali organski inhibitori ~ija cel }e bidat ovie xebovi.

11 Grafi~ki prikaz na navleguvaweto na HIV vo kletkata doma}in i negova inhibicija 1. Pristapuvawe na HIV do CD4+ kletka Klu~ni virusni i kleto~ni strukturi za koi se veruva deka igraat glavna uloga vo zaka~uvaweto, pripojuvaweto na hemokinskite ko-receptori I fuzijata: gp41 na povr{ina od virusot (ne e prika`an); gp 120 na povr{inata na virusot (svetlo sino); CD4 receptori na povr{inata na kletkata (temno sino); CHCR4 ili CCR5 koreceptori na povr{inata na kletkata (portokalova) { INCLUDEPICTURE " \* MERGEFORMATINET } 2. Vrzuvawe na virusot Se misli deka zaka~uvaweto na virusot za kletkata se slu~uva koga CD4 molekulata od povr{inata na kletkata (temno sino) se zaka~uva za virusniot gp 120 (cvetlo sino). Ova go pribli`uva gp 120 do hemokinskite ko-receptori. Eksperimentalnite inhibitori na zaka~uvaweto bi trebalo da go naru{at ili spre~at ovoj proces { INCLUDEPICTURE " \* MERGEFORMATINET } 3. Pripojuvawe na ko-receptori Po zaka~uvaweto na gp 120 so CD4 se pretpostavuva deka nastanuva izvesna promena vo gp 120 {to ovozmo`uva ponatamo{no vrzuvawe na gp 120 so ko-receptorite (CCR5 ili CXCR4). Eksperimentalnite inhibitori na ko-receptorite se o~ekuva da go prekinat ovoj proces. { INCLUDEPICTURE " \* MERGEFORMATINET } 4. Navleguvawe gp41 vo membranata na kletkata doma}in Doka`ani se i odredeni promeni koi se pojavuvaat vo gp41 koi ovozmo`uvaat hidrofobi~nite kaviteti na gp41 da navlezat vo membranata na kletkata doma}in. { INCLUDEPICTURE " \* MERGEFORMATINET } 5. gp41 vrzuvawe HR2 od gp41 so HR1 se pribli`uvaat {to ovozmo`uva virusot cvrsto da se pripoi so membranata na kletkata doma}in. Ovoj proces ja destabilizira membranata i sozdava pora nare~ena fuziona pora, vo virusnata i kleto~nata membrana. Vaka nastanata pora raste vo {iro~ina, {iroka dovolno za da dozvoli preminuvawe na HIV preku kleto~nata membrana vo citoplazmata. { INCLUDEPICTURE " \* MERGEFORMATINET } 6. Inhibicija na fuzija

12 Se pretpostavuva deka so pripojuvaweto na Inhibitorite na fuzijata (prika`ani so `olta spirala) za gp41}e go preveniraat vrzuvaweto na gp41. { INCLUDEPICTURE " \* MERGEFORMATINET } 3. ANTIRETROVIRUSNI SREDSTVA I NIVNA PODELBA Antiretrovirusnite lekovi koi se dosega otkrieni i odobreni za klini~ka upotreba se grupirani vo ~etiri klasi: 3.1 Nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza; Nukletidni inhibitori na reverzna transkriptaza; 3.2 Proteazni inhibitori; 3.3 Ne nukleozidni inhibitori na reverzna traskriptaza; 3.4 Nukleotidni inhibitori na reverzna transkriptaza; Antiretovirusnite lekovi, podeleni vo soodvetni grupi se nabroeni vo tabela br. 1 Tabela br: 1 Grupi na antiretrovirusni lekovi: Nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza (NIRT) 1. Zidovudine (AZT,Retrovir); 2. Zalcitabin (ddc, Hivid); 3. Didanosine (ddi, Videx); 4. Stavudine (d4t, Zerit); 5. Lamivudine (3TC,Epivir); 6. Abacavir (Ziagen) Proteazni inhibitori (PI) 1. Saquinavir (Ivirase; Fortovase); 2. Ritonavir (Norvir); 3. Indinavir (Crixivan); 4. Nelfinavir (Viracept); 5. Amprenavir (Afenerare) 6. Lopinavir + Ritonavir (Kaletra) Ne nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza (NNIRT) 1. Nevirapine (Viramune); 2. Delaviridine (Rescriptor); 3. Efavirenz (Sustiva) Nukleotidni inhibitori na reverzna transkriptaza 1. Tenofovir df ( Viread) Tabela br: 2 Novi lekovi koi se na krajot od svoite klini~ki istra`uvawa neposredno pred nivnoto odobruvawe od FDA, nova nade` vo tretmanot a HIV infekcijata. Nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza Proteazni inhibitori (PI) Ne nukleozidni inhibitori na reverzna

13 (NIRT) 1. Emtricitabine (FTC, Coviracil) 2. amdoxovir (DAPD) 1. Atazanavir (BMS ) 2. Fosamprenavir (GW , VX-175) 3. Tiprinavir (TPV- PNU ) transkriptaza (NNIRT) 1. Capravirine (CPV- AG 15 49) 2. Emivirine (Coaction- MKC- 442) Antiretrovirusni lekovi odobreni od FDA:

14

15 3.1 Nukleozidni inhibitori na reverzna traskriptaza (NIRT) ili nukleozidni analozi

16 Nukleozidnite inhibitori na reverzna traskriptaza ja inhibiraat virusnata replikacija so popre~uvawe na funkcijata na virusnata DNK polimeraza od virusnata reverzna traskriptaza (RT). Po prevzemawe od kletkata doma}in, nukleozidnite analozi, pod dejstvo na kleto~nite kinazi se konvertiraat vo nivna trifosfatna forma. Fosforilacijata so nukleozidnite kinazi e krucijalna za aktivnosta na NIRT. Aktivnosta na nukleozidnite kinazi varira kaj razli~ni tipovi kletki kako i vo razli~ni stadiumi na aktivnost na kletkata, {to mo`e seriozno da vlijae na aktivnosta na NIRT vrz virusnata reverzna traskriptaza. Trifosfatnite formi na lekovite od ovaa grupa imaat visok afinitet za HIV-1 reverznata transkriptaza i se natprevaruvaat so prirodnite enzimski supstrati vo prika~uvaweto za reverznata transkriptaza i nivno inkorporirawe vo raste~kiot provirusen lanec. Koga NIRT }e se inkorporira vo novosintetiziraniot lanec, od RT, ve}e ni eden nukleotid ne mo`e da se nadovrze so {to se spre~uva i ponatamo{noto sozdavawe na. Na ovoj na~in virusnata DNK e suprimirana, no virusot ne e uni{ten (3). Zidovudin (AZT) Zidovudin (3 -acido-2, 3 -dideoksitimidin; AZT ili ZDV) e analog na nikleozid timidin. Zidovudinot dobro ja probiva hematoencefalnata bariera. Odnosot na cerebrospinalna te~nost (CST) i koncentracijata vo plazma e 0.6 taka {to antivirusnite konc. vo CST lesno se postignuvaat. Zidovudinot se metabolizira vo crniot drob so glukuronidacija do inaktivna komponenta, i 90% od absorbiranata doza se isfrla so urinata. Dozata za vozrasni e 200 mg sekoi 8 ~asa ili 300 mg sekoi 12 ~asa. Vo slu~aj na renalna insuficiencija i zavisnost od dijaliza, doziraweto treba da se prilagodi na 100 mg sekoi 6-8 ~asa. Parenteralniot na~in na aplikacija na ZDV se koristi za vreme na poroduvaweto za da se spre~i transmisija na HIV-1 od majakata na deteto. Prvata slepo kontrolirana placebo studija za ZDV monoterapija bila za vozrasni so SIDA ili naprednat AIDS-related comlex (ARC). Studijata koja traela 6 meseci, go sporeduvala efektot od ZDV doziran 1500 mg dnevno i placebo. Istata e prekinata porano koga poka`ala signifikantno poniska stapka na oportunisti~ki infekcii i smrt kaj grupata koja bila tretirana so ZDV. Iako brojot na CD4 + T-kletkite vo po~etokot na terapijata so ZDV se nagolemil, po 3 meseci opadnal do bazi~no nivo. Klini~koto podobruvawe od upotrebata na lekot e zabele`ano pove}e kaj pacienti so broj na CD4 + T- kletkite 100/mm 3 ili ponisko. Studii za ZDV kaj vozrasni so blagi simtpmi na HIV-1 bez SIDA i kaj vozrasni so asimptomatska HIV-1 infekcija so broj na CD4 + T-kletki pomal od 500/mm 3, poka`ale usporuvawe na progresija vo SIDA ili naprednat ARC kaj pacienti tretirani so ZDV i sledeni 18 meseci. Sli~no, kaj vozrasni pacienti so asimptomatska HIV-1 infekcija i brojot na CD4 + T-kletki pogolem od 400/mm 3, tretmanot so ZDV se povrzuva so spre~uvawe na progresija na bolesta za period pogolem od 2 godini. Podolgotrajno sledewe na ovie pacienti poka`uva deka efektite od ZDV vo odlo`uvawe na progresija na bolesta se minlivi i traat okolu 2 godini. Zgolemuvaweto na brojot na CD4 + T-kletkite isto taka e privremeno i bez efekti vrz nivnoto pre`ivuvawe. Druga studija za vozrasni so

17 simptomatska HIV-1 infekcija i brojot na CD4 + T-kletki /mm 3, sporeduvala rano zapo~nuvawe na ZDV terapija so nejzino odlo`uvawe do pojava na SIDA ili pad na brojot na CD4 + T-kletki pod 200/mm 3. Iako ranoto inicirawe na ZDV terapijata bila vo korelacija so namaluvawe na progresija vo SIDA, sepak zgolemuvaweto na brojot na CD4 + T-kletki bil minliv i ne se poka`ala razlika vo pre`ivuvawe na pacientite pome u dvete strategii. Vo Konkord studija zabele`ano e odlo`uvawe na SIDA, ARC ili smrten ishod na bolesta i minlivo zgolemuvawe na brojot na CD4 + T- kletkite kaj rana upotreba na ZDV no efektite ne traele podolgo od edna godina. Isto taka ovaa studija ne poka`ala razlika vo pre`ivuvaweto ili stapkata na progresija do klini~ki kraj nad prosekot vo tekot od tri godi{no sledewe. Mo`e da se zaklu~i deka upotrebata na ZDV kako edinstven lek vo re`imot doprinesuva samo za minlivi pozitivni klini~ki efekti koi se najzabele`livi vo prvite nekolku meseci od terapijata no is~eznuvaat po dve godini. In vitro ZDV ima sinergisti~ki antivirusni efekti so Didanosin, Zalcitabin i Lamivudin, so nekolku ne nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza (NNIRT) i so momentalno dostapnite proteazni inhibitori. Obratno, ZDV i Stavudine poka`uvaat antagonisti~ki antivirusni efekti. Ova e potvrdeno vo klini~ki studii kade, vo kontrast so ZDV monoterapijata, nekolku kombinacii koi vklu~uvaat ZDV, producirale potentna i trajna supresija na HIV-1. Vo po~etokot, ZDV e koristen vo dozi od mg/dnevno, {to predizvikalno signifikantna toksi~nost. Pokasno e potvrdeno deka ZDV vo dozi od mg/dnevno deluva isto pozitivno kako i vo povisokite dozi, no so reducirana toksi~nost. Sprotivni efekti od ZDV po~esto se zabele`uvaat kaj pacienti so naprednata bolest. Najseriozniot toksi~en efekt od ovoj lek e supresija na koskenata srcevina. Iako makrocitoza koja ne e povrzana so deficit na vitamini se sre}ava kaj site pacienti koi se tretiraat so ZVD, mo`e da se sretne i silna anemija ili neutropenija, osobeno vo situacii kade rezervite na koskena srcevina se slabi poradi deficit na vitamin B12 ili poradi oportunisti~ki infekcii. Incidencata na granulocitopenija se dvi`i od 1,8% kaj asimptomatski pacienti koi primaat 500 mg/dnevno do 47% kaj pacienti so SIDA koi primaat 1500 mg/dnevno. Sli~no, silna anemija se sre}ava kaj 1,1% od asimptomatskite pacienti koi se na 500 mg/dnevno, no i kaj 29% pacienti so SIDA koi primaat 1500 mg/dnevno. Hroni~nata upotreba na ZDV, poretko, mo`e da predizvika i miopatija i miozitis koi se gubat po prekinuvaweto na terapijata, za razlika od primarnata HIV-1 miopatija. Se javuvaat i niza ~esti no neseriozni simptomi kako glavobolka, nesonica, mijalgija, nesvestica, pigmentacija na noktite, gadewe, dispepsija. Lesno poka~uvawe na hepatalni enzimi isto taka mo`e da se sretne, iako ovie se javuvaat so administracija na drugi potencijalni hepatotoksi~ni lekovi. Neophodno e da se sledat hematolo{kite ispadi dodeka se prima ZDV osobeno ako e vo kombinacija so drugi mielosupresivni lekovi kako Ganciclovir, ili lekovi koi go namaluvaat klirensot na ZDV, kako Methadone ili Probenecid. Ako ne se dostapni drugi terapevtski opcii i ako toksi~nosta na koskenata srcevina ne se podobri i pokraj namaluvaweto na dozite na ZDV, mo`e da se

18 upotrebi rekombiniran eritripoetin za da se tretira anemijata i faktorite koi gi stimuliraat granulocit-makrofagite ili granulocit koloniite, za da se kontrolira neutropenijata. Didanosine (ddi) Didanosine (2, 3 -dideoxyinosine; ddi) se fosforilira do dideoksiadenozin trifosfat vo kletkite. Poradi toa {to didanosinot se inaktivira od gastri~nata kiselina, mora da se dava kako puferiran rastvor ili puferirana tableta. Ovoj pufer mo`e da ja popre~i absorbcijata na nekolku medikamenti: Delavirdine, Indinavir, Ketokonazole, Itrakonazole, Fluoroquinolones. Ovie lekovi treba da se primaat barem dva ~asa pred Didnosinot. Negovata absorbcija e najdobra koga se zema vo sostojba na postewe so {to negovata bioraspolo`ivost e 40%. Iako plazmatskiot polu `ivot na ddi e okolu1, 5 ~asa, relativno dolgiot intracelularen polu`ivot na negovata trifosfatna forma (8-24 ~asa), ovozmo`uva dozirawe edna{ do dva pati dnevno. Didanosinot ima limitirana penetracija vo CNS so CST/plazma koncentacija 0,2. Inicijalnite studii za ddi ja sporeduvaat negovata efikasnost so efektite od ZDV pri monomedikamentozna terapija. Kaj pacienti so SIDA ili ARC ili so broj na CD4 + T-kletki kl/mm 3 i predhodno iskustvo so ZDV, preo aweto na ddi ja namali stapkata na SIDA ili smrten ishod na bolesta. No, ne postoi statisti~ki signifikantna razlika kaj mortalitetot vo ovie studii. Pozitivnite efekti od ddi vrz brojot na CD4 + T-kletkite se minlivi. Kaj vozrasni koi primale malku ili voop{to ZDV, prednostite od ddi vo odnos na ZDV se pomalku evidentni. Vo edna studija za vozrasni so AIDS, ARC ili broj na CD4 + T-kletki 200 kl/mm 3 ili pomalku koi ne primale ZDV ili ne go primale pove}e od 16 nedeli, ne postoi razlika vo stapkata na SIDA ili smrten ishod pome u ZDV i ddi. Druga studija koja vklu~uva vozrasni koi ne primale terapija i nemaat SIDA i so broj na CD4 + T-kletki kl/mm 3, ddi imal pogolema aktivnost sporedeno so ZDV. Dobieni se sli~ni rezultati za superiornost na ddi vrz ZDV i kaj pacienti koi prethodno imale iskustvo so ZDV. Upotreben vo kombinacija, ddi dava ponaglaseni i potrajni klini~ki pozitivni efekti koi se posilni kaj pacienti koi prethodno ne primale antiretrovirusna terapija. Vo studija koja gi sporeduvala efektite od kombinacija na ZDV i ddi i samo ZDV kaj pacienti koi prethodno primale ZDV pomalku od 4 meseci, so CD4 + T kletki <400 kl/mm 3, zabele`ano e zna~itelno zgolemuvawe na CD4 + T-kletkite vo kombiniranata terapija. Kaj vozrasni koi ne primale antiretrovirusna terapija, bez SIDA i broj na CD4 + T-kletki kl/mm 3, kombinacijata na ZDV i ddi zna~itelno ja namalila stapkata na klini~ka progresija za razlika od monoterapijata so ZDV. Istoto e zabele`ano i kaj pacienti koi imale naprednata bolest. Mo}ta na kombiniranata terapija e pomala ako ddi se dodade vo terapijata na pacienti koi predhodno podolgo vreme primale ZDV monoterapija. Vo studija za vozrasni so brojot na CD4 + T-kletki kl/mm 3 i bez SIDA, pacienti so predhodo dvaeset mese~no iskustvo so ZDV, poka`ale pozitivni klini~ki efekti koga vo terapijata im bil dodaden i ddi, no ne vo tolkava mera kako pacientite koi predhodno ne primale ZDV. Kaj vozrasni pacienti so simptomi na HIV bolest ili CD4 + T-kletki <350 kl./mm 3, kombinacijata ZDV i ddi bila superiorna vo odnos na monoterapija so ZDV. Uspehot bil

19 pogolem kaj pacienti koi predhodno ne primale ZDV. Treta studija so pacienti so prili~no naprednata bolest i so dvanaeset mese~na predhodna upotreba na ZDV, poka`ala deka uspehot na kombinacijata na ZDV i ddi terapijata vo smisol na odlo`uvawe na progresija na bolesta i smrt, e zabele`an samo kaj pacienti koi predhodno ne primale ZDV. Predlo`eno e da se kombinira ddi so Hydroxyrea za da se zgolemi negovoto antivirusno dejstvo. Hydroxyurea (Hy) ja inhibira celularnata ribonukleotidna reduktaza, poradi {to se namaluvaat intracelularnite koncentracii na dezoksinukleozid trifosfatite, dezoksiadenozi trifosfatite. Sama po sebe, Hydroxyurea ima limitirano antivirusno dejstvo, no poradi sposobnosta da gi namali intracelularnite dezoksiadenozin trifosfati so koi aktivniot metabolit na ddi se natprevaruva za vrzuvawe na virusnata RT, Hy poka`uva sinergisti~ka antiretrovirusna aktivnost so ddi. Hy ja podobruva i antivirusnata aktivnost na kombinacijata na ddi i Stavudin iako go namaluva brojot na CD4 + T-kletkite koj tie go zgolemuvaat. Naj~estiot neskan efekt od zemawe na Hy e neutropenijata koja se gubi po prekinuvaweto na terapijata. Najserioznata posledica povrzana so toksi~nosta na ddi e pankreatitisot, koj vo klini~ka forma se javuva kaj 7%od pacientite. Pankreatitisot obi~no se sanira po prekinot so terapijata, no sepak se zabele`ani i fatalni ishodi. Se javuva i periferna nevropatija, asimptomatska hipertrigliceridemia, dijarea, abdominalen diskomfort i nauzea. Zalcitabine (ddc) Zalcitabine (2, 3 -dideoxycytidine; ddc) e analog na Cytidine koj dobro se resorbira oralno so bioraspolo`ivost 87%, no negovata absorbcija signifikantno se namaluva koga se zema so hrana. Negoviot plazma polu`ivot e 1, 2 ~asa, a ograni~eno penetrira vo CNS. Inicijalnite studii go sporeduvaat zalc. so ZDV i ddi, i toa kaj pacienti so naprednata SIDA koi primale i podnesuvale terapija so ZDV osumnaeset meseci. Ne e zabele`ana razlika vo pre`ivuvaweto ili klini~kata progresija pome u dvete kombinacii. I pokraj negovite ograni~uvawa kako monoterapija, Zalcitabin poka`al efikasnost vo kombinirani terapii. Zabele`ano e zgolemuvawe na CD4 + T- kletkite kaj pacienti so SIDA ili ARC koi ne primale nikakva terapija pred toa. Klini~ki pozitivni efekti se dobieni i vo studija so pacienti koi ne primale antiretrovirusna terapija, a so broj na CD4 + T-kletki kl/mm 3, i vo druga so pacienti ~ij {to broj na CD4 + T-kletki bil <350 kl/mm 3. Pozitivni efekti se notirani i kaj pacienti so naprednata HIV infekcija. Obratno, efektot na Zalcitabine so ZDV bil pomal kaj pacienti koi predhodno ve}e primale ZDV. Periferna neutropatija se sre}ava kako rezultat na pogolem toksi~en efekt od Zalcitabine i se zgolemuva so zgolemuvawe na dozite, namalen kreatinin klirens, nizok broj na CD4 + T-kletkite. Neutropatijata generalno e reverzibilna po prestanuvawe so terapijata. Pankreatitis isto taka se javuva kaj 1-2% od pacientite. Ulceri vo ustata se javuvaat kaj 3% od pacentite. Stavudine (d4t)

20 Stavudine (2, 3 -didehydro-2, 3 -dideoxythymidine; d4t) e analog na timidin nukleozid koj dobro se absorbira pri oralna aplikacija, so oralna bioraspolo`ivost 86%. Kaj vozrasni pacienti koi predhodno {est meseci primale ZDV, promenata na terapijata so Stavudin dala pove}e korisni efekti otkolku kaj onie koi prodol`ile so ZDV. Subjekti koi primale Stavudin imale povisoki nivoa na CD4 + T-kletki i pomalku klini~ki vlo{uvawa sporedeni so onie koi primale ZDV. Stavudin monoterapijata se ~ini deka e inferiorna vo odnos na Didanosin monoterapijata kaj pacienti koi prethodno primale ZDV. In vitro, Stavudin se poka`al kompatibilen so sinergisti~kata antiretrivirusna aktivnost protiv HIV-1 vo kombinacija so Didanosin, Zalcitabin, Lamivudin. Klini~ki, kombiniran so prethodno spomnatite lekovi manifestira potentna i trajna supresija na HIV-1 RNK. Vo kombinacija so ZDV ne poka`uva podobrena antivirusna aktivnost vo odnos na Stavudin monoterapijata, bez razlika dali se raboti za pacienti koi prethodno primale ZDV ili ne. I pri upotreba na Stavudinot se javuva senzorna periferna neuropatija kaj 13% od tretiranite pacienti. Procentot e pogolem kaj pacienti so naprednata bolest 25%. Generalno neuropatijata e reverzibilna po prekin na terapijata. Ako neuropatijata se povle~e sosema, povtorno mo`e da se otpo~ne so aplikacija na Stavudin, no so prepoloveni dozi. Lamivudine Lamivudine (3TC) e analog na citidinot koj dobro se absorbira oralno, so bioraspolo`ivost 86%. Negoviot serumski polu`ivot e 2,5 ~asa, a intracelularniot polu`ivot na biolo{ki aktivnata trifosfatna forma e ~asa. Penetracijata vo CST e slaba so CST/serum stapka na koncentracija 0,06. Okolu 70% od dozata se isfrla nepromeneta preku urinata, zna~i potrebno e posebno dozirawe za pacienti so renalna insuficiencija. Dozite za vozrasni se 150 mg oralno sekoi 12 ~asa. Monoterapijata so Lamivudin predizvikuva namaluvawe na HIV-1 RNK nivoto i zgolemuvawe na brojot na CD4 + T-kletkite no ovie efekti se reverzibilni i se vra}aat na predhodnoto nivo za osum nedeli. Lekot poka`al sinergisti~no dejstvo so so ZDV ili Stavudin koga bil kombiniran in vitro. Dve studii ja evaluirale kombinacijata na ZDV i Lamivudin kaj pacienti koi ne primale nikakva antiretrovirusna terapija. Kaj vozrasni so broj na CD4 + T-kletki , HIV-1 RNK vo plazma se namalila za ~etiri nedelna terapija. Dve studii ja ispituvale Lamivudin - ZDV kombinacijata kaj pacienti koi predhodno primale ZDV i poka`ale pomali antivirusni i imunolo{ki efekti od pacientite koi predhodno ne primale antiretrovirusna terapija. Druga studija gi sporeduvala kombinaciite Lamivudin ZDV i Zalcitabin ZDV kaj vozrasni so CD4 + T-kletki so predhodna dvaeset mese~en tretman so ZDV. Iako dvete kombinacii predizvikale HIV-1 RNK opa awe za 1 godina terapija, ZDV Lamivudin terapijata go zgolemila CD4 + T- kletkite. za 38 kletki/mm3 za edna godina, dodeka kombinacijata ZDV- Zalcitabin efektirala so zgolemuvawe od 4 kletki/mm3. Treta studija go ispituvala dodavaweto na Lamivudin na prethodni kombinacii so ZDV monoterapija ili ZDV so Didanosin ili so Zalcitabin kaj vozrasni so CD4 + T- kletki kl/mm 3. Kombinaciite so Lamivudin se povrzuvaat so 60%

21 namaluvawe na moratlitetot i 57% namaluvawe na klini~kata progresija. Kombinaciite na Lamivudin so Stavudin mo`at da dovedat do potentna i dolgotrajna virusna supresija kaj pacienti koi ne primale terapija predhodno, a sli~ni efekti kaj pacienti koi prethodno bile tretirani so ZDV, Didanosin ili Zalcitobin. Obratno, kombinacijata so Didanosin ne go zgolemuva efektot signifikantno sporedeno so monoterapija na Didanosin. Lamivudin generalno dobro go podnesuvaat vozrasnite. Naj~esti nesakani efekti se glavobolka i vrtoglavica. Abacavir Abacavir e analog na gavnosinot koj dobro se absorbira oralno. Dol`inata na negoviot plazma polu`ivot e pomala od 2 ~asa, no intracelularniot polu`ivot na negovata biolo{ki aktivna forma, karbovir trifosfat, e 3,3 ~asa. Penetracijata vo CST e limitirana so SCT/serum stapka na koncentracija 0,18. Abakavirot se metabolizira preku glukuronidacija i karboksilacija. Dozata za vozrasni e 300 mg oralno sekoi 12 ~asa. Pri monoterapija predizvikuva seriozen pad na HIV-1 RNK nivoto i zna~ajno nagolemuvawe na CD4 + T-kletkite po ~etiri nedelna terapija. Kombiniran so proteazni inhibitori vlijae na pad na HIV-1 RNK vo tekot na {esnaeset nedelna terapija. Generalno dobro se podnesuva, so isklu~ok na pojava na nausea, glavobolka, slabost, nesonica, abdominalna bolka. Kaj 3% od pacientite se javuva hipersenzitivna reakcija. Simptomite se javuvaat 1-4 nedeli od po~etokot na terapijata i vklu~uvaat: treska, malaksanost, gadewe, povra}awe, dijarea, mijalgija, artralgija, ko`en osip. Laboratoriskite abnoramlnosti se vo vid na limfopenija, zgolemeni vrednosti na transaminazi. Simptomite se gubat 1-2 dena po prekinot so terapijata. Povtornoto zemawe duri i na pomali dozi na Abakavir mo`e vedna{ da gi vrati simptomite vo polo{a forma, so opasna po `ivot hipotenzija i otoci na liceto i grloto Nukleotidni inhibitori na reverzna transkriptaza ili nukleotidni analozi Tenofovir df (Vired) Tenofovir df e edinstven odobren lek od grupata na nukleotidni inhibitori na reverzna transkriptaza. Se prepora~uva da se zema so visoko kalori~en obrok koj sodr`i dosta masnotii, za negova maksimalna apsorpcija. Prepora~ana doza za vozrasni e 300 mg edna{ dnevno. Tretmanot so Tenofovir df mora da bide vo kombinacija so najmalku dva antiretrovirusni leka. Kombiniraweto na Tenofovir df so Didanosin (ddi) ne se prepora~uva. Tenofovir go zgolemuva nivoto na Didanosin vo plazma za 60%. Vakvata interakcija pome u lekovite ja zgolemuva i mo`nosta da se potenciraat nesakanite efekti na Didanosinot kako {to e pojavata na pankreatitis i perifernata neuropatija. Tenofovir df e aktiven i protiv soevi na HIV koi se rezistentni na Zidovudin, Didanosine, Zalcitabin, Lamivudine i Abacavir, isto taka e aktiven protiv virusi koi sodr`at Q151M mutacija mutacija koja rezultira so visoka rezistencija na nukleozidni inhibitori na reversna trasnkripaza.

22 3.2 Proteazni inhibitori (PI) HIV proteazite deluvaat vo krajniot replikativen ciklus na HIV vo maturacijata i formirawto na negoviot virion. Materijalot koj tie go prerabotuvaat se sostoi od poliproteinite na strukturnite geni gag i pol, nekolku virusni proteini, vklu~uvaj}i gi onie koi go so~inuvaat virusnoto jadro, kako i onie na samata proteaza, reverzna transkriptaza i integraza, neophodni za produkcija na maturirani proteini. Proteaznite inhibitori go onevozmo`uvaat vakvoto neophodno prekrojuvawe na proteinite vo docnite fazi na virusniot replikativen ciklus, so {to ovozmo`uvaat produkcija na nezreli, defektni virusni partikuli. Proteaznite inhibitori nemaat potreba od prethodna interkleto~na obrabotka za da se aktiviraat. PI deluvaat na protiv HIV 1 i HIV 2. Saquinovir Razvieni se dve formi na Saquinovir, cvrsta gel kapsula i meka gel kapsula. Bio-raspolo`livosta na cvrstata kapsula e poniska od bioraspolo`livosta na mekata gel kapsula. Lekot treba da se zema so obilen obrok koj sodr`i dosta masnotii, na ovoj na~in se obezbeduva maksimalna apsorpcija na lekot. Nekolku leka vlu~uvaj}i gi Rifampin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz i mnogu antikonvulzivi (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepine) go induciraat (zabrzuvaat) metabolizmot na Saquinavir so {to mo`at zna~ajno da ja namalat negovata koncentracijata vo plazma. Za razlika od niv, lekovi kako Ketoconazole, Claritromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir i Delaviridine go inhibiraat metabolizmot na Saquinavir i mo`at zna~itelno da go zgolemat negovoto nivo vo plazmata. Od druga strana Saquinavir mo`e da go inhibira metabolizmot na Cisparide, mnogu benzodijazepinski sedativi (Triazolam i Midazolam) i nekolku antihistaminici (Terfendine, Astemizol) so {to mo`e da se zgolemi koncentracijata na ovie lekovi vo krvta do opasni koli~ini. Voobi~aena doza za vozrasni na mekata gel kapsula Saquinavir e 1200 mg, peroralno na sekoi 8 ~asa, vo kombinacija so drugi proteazni inhibitori se davaat poniski dozi. Inicijalnite studii na Saquinavir vo forma na cvrsta kapsula gi poka`aa slednite rezultati: upotreben kako mono terapija so doza od 600 mg tri pati na den, Saquinavir ovozmo`uva namaluvawe na nivoto na HIV vo plazma i zgolemuvawe na CD4 + T-kletkite za 50 kletki/mm 3. Vakvite efekti is~eznuvaat do {esnaesetata nedela od terapijata. Posledovatelnite studii koristat povisoki dozi na cvrsta gel kapsula Saquinavir, 2400 mg tripati dnevno. Rezultatite od ovie studii poka`uvaat slednite efekti i toa nivo na HIV vo plazma zgolemena i zgolemuvawe na CD4 + T- kletkite 121/mm 3. I ovie efekti od terapijata se gubat vo tek na vremeto, no se podobri od osnovnite do 24 nedela od terapijata. Studii kade se istra`uvani efektite na kombinirana terapija so Saquinavir i Nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza (NIRT) poka`ale podobri i podolgotrajni efekti od monoterapijata so Saquinavir. Ponovi istra`uvawa gi sporeduvat rezultatite od kombinirana terapija so Zalcitabine i Saquinavir (tvrda gel kapsula od 600 mg tri pati dnevno) kako monoterapija so dvata leka posebno i toa kaj vozrasni pacienti so vkupen broj na CD4 + T-kletki od

23 kletki /mm 3, koi prethodno bile tretirani so Zidovudine (vo tek na 17 meseci). Sporedbata uka`uva na pogolemata prednost od kombinirana terapija so zna~itelno namaluvawe na virusnata RNK vo krvta i zgolemuvawe na CD4 + T kletkite, dodeka monoterapiite na dvata leka uka`uvaat na limitiran virusolo{ki i imunolo{ki odgovor. I pokraj upotrebata na niski dozi na Saquinavir, kombiniranata terapija rezultira so 49% reducirana progresija vo SIDA i 68% reducirana smrtnost vo tek na edna godina od otpo~nuvaweto na terapijata. Poslednite studii napraveni so upotreba na meka gel kapsula Saquinavir uka`uvaat na u{te podobri rezultati. Vozrasni pacienti koi prethodno ne bile tretirani so antiretrovirusna terapija dobivale Saquinavir meka gel kapsula vo dozi od 1200 mg tri pati na den sporedeni so pacienti koi dobivale Saquinavir tvrda gel kapsula 600 mg tri pati na den, dvata preparata vo kombinacija so dva nukleozidni inhibitori na reverzna transkriptaza. Od pacientite koi zemale meka gel kapsula Saquinavir 80% imale nedektibilno nivo na HIV-1 RNK dodeka samo 43% od pacientite koi zemale cvrsta gel kapsula Saquinavir go postignale istiot efekt. Prednosta na kombinacijata na Saquinavir so Ritonavir kako inhibitor na metabolizmot na Saquinavir, koj ja zgolemuva koncentracijata na Saquinavir za najmalku dvaeset pati pove}e otkolku Saquinavir upotreben vo monoterapija poka`uva ogromen antiretrovirusen potencijal. Benefitot na virusnata supresija e mnogu pogolem kaj poedinci koi prethodno ne bile tretirani so proteazni inhibitori. Saquinavir vo kombinacija so Retrovir mo`e da se dava i dva pati dnevno no seu{te optimalnata doza ne e objavena. Nesakani efekti od Saquinavir vklu~uvaat: dijarea, nausea, abdominalni pote{kotii i dispepsija. Poka~eni trigliceridi, kreatinin i transaminazna zgolemena aktivnost bez klini~ki simptomi se isto taka registrirani. Mekata gel Saquinavir kapsula dava po~esto nesakani efekti. Ritonavir Ritonavir ima dobra oralna apsorpcija so bio raspolo`livost od okolu 70% i ima polu `ivot od okolu 3,2 ~asa. Drugi lekovi mo`at da vlijaat vrz metabolizmot na Ritonavir, da go zgolemuvaat negovoto nivo vo serum ({to e zabele`ano so Klarithromycin, Flukonazole i Fluoxetine) ili da go namaluvaat negovoto nivo vo serum ({to e zabele`ano so Rifampin i nekoi antikonvulzivni lekovi). Ritonavir istotaka vlijae vrz metabolizmot na nekoi drugi lekovi. Brzo se metabolizira i go zabrzuva i metabolizmot vo crniot drob i na nekolku drugi leka. Taka ja namaluva bio raspolo`livosta na oralnite kontraceptivi, teofilinot i na nekoi analgetici (Morphine, Codein, Naproxen i Ketoprofen). Ritonavir so svoeto inhibitorno deluvawe na metabolizmot na drugi lekovi, potencijalno mo`e da predizvika i seriozni nesakani efekti. Vo ovaa grupa na lekovi spa aat nekoi antiaritmici, ne sedira~ki antihistaminici, Cisapride, Meperidine, i nekolku benzodiazepini. Isto taka predizvikuva zgolemuvawe na nivoto na Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir, Erythromycin, Claritthromycin, Ketonazole, Itraconazole, Quinine, Carbamazepine, Methadone, Fentananyl i Proxicam, antidepresivi, neuroleptici, hipolipidemici, kortikosteroidi i dr. Te~nata forma na Ritonavir (sirup) sodr`i alkohol pa mo`e da se pojavat i nekoi reakci vo zaedni~koto zemawe so Metronidazol ili Disulfiram. Voobi~aenata doza na