OSTALE SIMULACIJSKE TEHNIKE (MC, RAMD, METADINAMIKA, QM/MM) Kolegij: Strukturna računalna biofizika

Empirijske metode - računalne metode temeljene na polju sila: molekularna mehanika (MM) molekularna dinamika (MD) Monte Carlo konformacijska pretraga (MC) molekularna dinamika s nasumičnim ubrzanjem (RAMD) metadinamika QM/MM

Ploha potencijalne energije molekule u 3D presjeku (prikazana je ovisnost energije o dvije interne koordinate)

KONFORMACIJSKA PRETRAGA MOLEKULSKOM DINAMIKOM E r

Ploha potencijalne energije molekule u 3D presjeku (prikazana je ovisnost energije o dvije interne koordinate)

MONTE CARLO MONTE CARLO KONFORMACIJSKA PRETRAGA PRETRAGA - konformacijska pretraga gibljivih sustava s velikim brojem rotabilnih veza (poput biopolimera), pretstavlja izuzetno složen zadatak - ploha potencijalne energije, odnosno konformacijski prostor takvih sustava je izuzetno složen i prepun energetskih barijera koje odvajaju pojedine konformacije - stoihastičke metode, poput Monte Carlo metode, pokazalaze su se izuzetno korisne u takvim situacijama

Računanje broja Π s pomoću MC algoritma: 1/ 4r 2 r 2 r = 1 (x, y); x,y u intervalu [0,1] 2 x y 2 r - pogodak broj pogodaka/ukupan broj pok. = P-isječka/P-kvadrata 1/ 4 r r = 2 2 = ¼Π

MOLEKULSKA MD DINAMIKA

MONTE CARLO KONFORMACIJSKA MC PRETRAGA

MCMM (Monte Carlo multiple minimum) - puno efikasniji u fokusiranju na niskoenergetske djelove PPE - jedan MC korak PRAVILO: Strukture generirane iz niskoenergetskih konformacija vrlo vjerojatno će i same rezultirati niskoenergetskim konformacijama nakon minimizacije. Odabir početne strukture za slijedeći MC korak: 1. poslijednja nađena struktura 2. energetski najniža struktura 3. odabir s obzrom na energiju i učestalost nalaženja strukture -broj internih koordinata koje se variraju u MC koraku može također biti nasumično izabran (preporučljivo) - energetic window

MMC (Metropolis Monte Carlo) Ex energija početne konformacije Ey energija konformacije nađene MC korakom Prihvatiti ili odbaciti konformaciju Y? 1. Ey < Ex prihvati 2. Ey > Ex, gledaj r = e-(ex Ey)/RT a - slučajna varijabla u intervalu [0,1] r > a - prihvati r < a - odbaci

MONTE CARLO MONTE CARLO KONFORMACIJSKA PRETRAGA PRETRAGA MONTE CARLO KONFORMACIJSKA PRETRAGA: - MC konformacijska pretraga razvijena s ciljem svladavanja ograničenja koje u MD predstavljaju teško savladive energetske barijere među pojedinim djelovima PPE - stoihastička metoda temelji se na MC algoritmu - vrlo je efikasna za pretraživanje konformacijskog prostora sustava s velikim brojem rotabilnih veza (BIOMAKROMOLEKULE)

MONTE CARLO KONFORMACIJSKA PRETRAGA PRIMJER

ISTRAŽIVANJE VEZANJA AUKSINSKIH MOLEKULA U VEZNO MJESTO ABP1 ALGORITMOM MONTE CARLO program MacroModel polje sila Amber algoritmi MCMM i MOLS 1000 koraka otapalo tretirano kroz prostorno ovisnu dielektričnu konstantu

auksinska aktivnost: 4-Cl-IAA > IAA > 5-OH-IAA 7-10 1 < 0,01 0,04 Cl COOH COOH HO COOH N H N H N H

auksinska aktivnost: 4-Cl-IAA > IAA > 5-OH-IAA lipofilnost: <logp(4 Cl IAA)> = 2,51; <logp(iaa)> = 1,99; <logp(5 OH IAA)> = 1,66 <logd> 0,13-0,68-2,03 Oznaka spoja logpmod. 1 logpmod. 2 logp- Pallas 2.1 logp - IA logd 5,0/0,15 M logd 5,0/0,0 01M logd 7,0/0,1 5M logd 7,0/0, 001M logd ion/0, 15M logd ion/0,0 01M 4-Cl-IAA 2,85 2,23 2,54 2,42 1,75 1,75-0,13-0,15-1,14-1,33 IAA 2,46 1,97 1,74 1,77 1,10 1,10-0,76-0,79-1,92-2,82 5-OH-IAA 2,22 1,75 1,36 1,31 0,75 0,75-1,10-1,13-2,27-3,20

RAMD (Random Acceleration Molecular Dynamics) SIMULATIONS MOLEKULARNA DINAMIKA S NASUMIČNIM UBRZANJEM

SIMULACIJE IZLASKA/ULASKA LIGANDA IZ VEZNOG MJESTA MAKROMOLEKULE - RAMD (Random Acceleration Molecular Dynamics) molekulska dinamika s naumičnim ubrzanjem - simulacija

SIMULACIJE IZLASKA/ULASKA LIGANDA U VEZNO MJESTO ABP1 61 simulacija (34 s NAA, 15 s IAA, 12 s IIBA) ubrzanje: 0,10 0,25 kcal g-1 Ǻ-1 ramd-2-ntp-pwb2 iaa-1i7-pwa-17ps iiba15-2

METADINAMIKA

METADINAMIKA V s k b T 1,1,2 trikloroetan s V s k b T 1,1,2 trijodoetan s

METADINAMIKA w s V ( s) w e G st 2 s t s ' 2 2

MetaDynamics procedure METADINAMIKA V fi r i V 2 st st ' t 2 w 2 s dt ' e G r i 0 s

s V V i r i f 2 2 ' 2 0 ' s t s t t s G i w dt e r METADINAMIKA

METADINAMIKA V s

METADINAMIKA ubrzavanje rijetkih događaja (konformacijskih promijena odvojenih velikim energetskim barijerama) te istraživanje njihovih energetskih profila V -F w FG s, t dt ' e G t 0 st 2 s t s ' 2 2 s

METADINAMIKA ključan korak je odabir odgovarajuće kolektivne varijable (ona određuje izgled čitavog energetskog profila) potrebno je imati dobro definirano početno i konačno stanje važno je adekvatno izabrati izgled gaussiana: visina (w) ~ 10% od procijenjene DF širina ~ veličini termalnog gibanja u ravnoteži s w s V ( s) w e G st 2 s t s ' 2 2

QM/MM METODE - kod MM metoda, kovalentne veze ne mogu puknuti niti nastati!

QM/MM METODE

QM/MM METODE - QM dio omogućava istraživanje kemijskih procesa (kidanja i nastanka kovalentnih veza) te preciznost u istraživanju onog dijela strukture makromolekule u kojem se taj proces zbiva - MM dio omogućava da se uzme u obzir utjecaj čitave strukture makromolekule kao i utjecaj otapala