Φαρµακευτική αντιµετώπιση κολπικής µαρµαρυγής Μαρία Παπαδηµητρίου Επιµελήτρια Β Καρδιολογίας Γενικό Νοσοκοµείο Κιλκίς Επιστ. Συνεργάτης Β Καρδιολογικής Κλινικής ΑΠΘ
Φαρµακευτική αντιµετώπιση κολπικής µαρµαρυγής Φάρµακα για πρόληψη θροµβοεµβολικών επεισοδίων Φάρµακα για ανάταξη κολπικής µαρµαρυγής Φάρµακα για διατήρηση φλεβοκοµβικού ρυθµού Φάρµακα για έλεγχο της καρδιακής συχνότητας Φάρµακα για πρόληψη ή αναστροφή της αναδιαµόρφωσης
Επιδηµιολογία Η πιο συχνή εµµένουσα καρδιακή αρρυθµία (1-2% του γενικού πληθυσµού) Ο κίνδυνος εµφάνισης κολπικής µαρµαρυγής αυξάνει µε την ηλικία (5-15% στην ηλικία των 80χρ.) Ο κίνδυνος εµφάνισης κολπικής µαρµαρυγής µετά από καρδιοχειρουργική επέµβαση 20-50% Σε χρόνια κολπική µαρµαρυγή διπλάσια θνησιµότητα
Επιδηµιολογία Αυξηµένες επισκέψεις σε ΤΕΠ και εισαγωγές 2,3 εκ. ασθενείς µε ΚΜ στις ΗΠΑ το 2001 5,6-15,9 εκ. ασθενείς µε ΚΜ στις ΗΠΑ το 2050 $6,65 δισ. ετήσιο κόστος στις ΗΠΑ 50.000 ισχαιµικά ΑΕΕ ετησίως στις ΗΠΑ σχετίζονται µε την ΚΜ AHA Heart Disease and Stroke Statistics, 2008
Φαρµακευτική αντιµετώπιση κολπικής µαρµαρυγής Anticoagulation Rhythm control Rate control
Φαρµακευτική αντιµετώπιση κολπικής µαρµαρυγής Φάρµακα για πρόληψη θροµβοεµβολικών επεισοδίων Φάρµακα για ανάταξη κολπικής µαρµαρυγής Φάρµακα για διατήρηση φλεβοκοµβικού ρυθµού Φάρµακα για έλεγχο της καρδιακής συχνότητας Φάρµακα για πρόληψη ή αναστροφή της αναδιαµόρφωσης
Summary of clinical trials involving novel anticoagulants Drug characteristics Dabigatran (RE-LY) Rivaroxaban (POCKET-AF) Apixaban (ARISTOTLE) Mechanism Oral direct thrombin inhibitor Oral direct factor Xa inhibitor Oral direct factor Xa inhibitor Time to peak levels, h 3 3 3 Half-life, h 12-17 5-13 9-14 Excretion 80% renal 2/3 liver, 1/3 renal 25% renal, 75% feacal Dose 150 mg b.i.d 20 mg o.d. 5 mg b.i.d Study characteristics Study design Randomized, open-label Randomized, doubleblind Randomized, doubleblind Number of patients 18111 14262 18201 Follow up, years 2 1.9 1.8 European Heart Journal (2012) 33, 2719 2747
Φαρµακευτική αντιµετώπιση κολπικής µαρµαρυγής Φάρµακα για πρόληψη θροµβοεµβολικών επεισοδίων Φάρµακα Φάρµακα για για διατήρηση ανάταξη κολπικής φλεβοκοµβικού µαρµαρυγής ρυθµού Φάρµακα για έλεγχο της καρδιακής συχνότητας Φάρµακα για πρόληψη ή αναστροφή της αναδιαµόρφωσης
European Heart Journal (2012) 33, 2719 2747
Φαρµακευτική ανάταξη κολπικής µαρµαρυγής πρόσφατης έναρξης Drug Dose Follow-up dose Risks Amiodarone 5 mg/kg i.v. over 1 h 50 mg/h Phlebitis, hypotension. Will slow the ventricular rate. Delayed AF conversion to sinus rhythm. Flecainide Ibutilide Propafenon e Vernakalant 2 mg/kg i.v. over 10 min. or 200-300 mg p.o. 1 mg i.v. over 10 min. 2 mg/kg i.v. over 10 min. or 450-600 mg p.o. 3 mg/kg i.v. over 10 min. N/A 1 mg i.v. over 10 min. after waiting for 10 min. Second infusion of 2 mg/kg i.v. over 10 min. after 15 min. rest Not suitable for patients with marked structural disease; may prolong QRS duration, and hence the QT interval; and may inadvertently increase the ventricular rate due to conversion to atrial flutter and 1:1 conduction to the ventricles. Can cause prolongation of the QT interval and torsades de pointes, watch for abnormal T-U waves or QT prolongation. Will slow the ventricular rate. Not suitable for patients with marked structural heart disease; may prolong QRS duration; will slightly slow the ventricular rate, but may inadvertently increase the ventricular rate due to conversion to atrial flutter and 1:1 conduction to the ventricles. So far only evaluated in clinical trials; recently approved. European Heart Journal (2010), 31, 2369-2429
Φαρµακευτική ανάταξη κολπικής µαρµαρυγής πρόσφατης έναρξης Recommendations Class Level When pharmacological cardioversion is preferred and there is no or minimal structural heart disease, intravenous flecainide, propafenone, ibutilide or vernakalant are recommended. In patients with AF 7 days and moderate structural heart disease [but without hypotension < 100 mm Hg, NYHA class III or IV heart failure, recent (<30 days) ACS or severe aortic stenosis], intravenous vernakalant may be considered. Vernakalant should be used with caution in patients with NYHA class I-II heart failure. Intravenous vernakalant may be considered for cardioversion of postoperative AF 3 days in patients after cardiac surgery. I IIb IIb A B B European Heart Journal (2012) 33, 2719 2747
Vernakalant Study Design Number of patients AF duration Primary endpoint CRAFT Double-blind, dose-ranging, placebo-controlled, phase II 56 3-72 h Proportion of patients converted to SR during or within 30 min after the last infusion ACT I Double-blind, placebo-controlled, phase III 336 3 h-45 days Stratified by 3 h-7days and 8-45 days Proportion of patients converted to SR within 90 min of drug initiation in AF 3 h-7 days ACT II Double-blind, placebo-controlled, phase III 160 3-72 h Between 24 h and 7 days after cardiac surgery Proportion of patients converted to SR within 90 min of drug initiation in AF 3 h-7 days ACT III Double-blind, placebo-controlled, phase III 262 3 h- 45 days stratified by 3 h- 7 days and 8-45 days Proportion of patients converted to SR within 90 min of drug initiation in AF 3 h-7 days ACT IV AVRO Scene 2 Open label, safety, phase IV Double-blind, active-controlled (i.v.amiodarone ), phase III Double-blind, controlled, phase II/III 167 3 h-45 days Proportion of patients converted to SR within 90 min of drug initiation in AF 3 h-7 days 232 3-48 h Proportion of patients converted to SR within 90 min of drug initiation 54 Atrial flutter 3 h-45 days Proportion of patients converted to SR within 90
Vernakalant-µηχανισµός δράσης Εκλεκτική δράση στο κολπικό µυοκάρδιο Αποκλείει τόσο διαύλους Κ+ όσο και διαύλους Να+ Επηρεάζει ελάχιστα την επαναπόλωση των κοιλιών Ταχεία ανάταξη κολπικής µαρµαρυγής πρόσφατης έναρξης - 7 ηµερών - 3 ηµερών µετά από Κ/Χ επέµβαση
Φαρµακευτική αντιµετώπιση κολπικής µαρµαρυγής Φάρµακα για πρόληψη θροµβοεµβολικών επεισοδίων Φάρµακα για ανάταξη κολπικής µαρµαρυγής Φάρµακα για διατήρηση φλεβοκοµβικού ρυθµού Φάρµακα για διατήρηση φλεβοκοµβικού ρυθµού Φάρµακα για έλεγχο της καρδιακής συχνότητας Φάρµακα για πρόληψη ή αναστροφή της αναδιαµόρφωσης
Αντιαρρυθµική φαρµακευτική αγωγή για διατήρηση φλεβοκοµβικού ρυθµού Η θεραπεία στοχεύει στον περιορισµό των συµπτωµάτων που σχετίζονται µε την κολπική µαρµαρυγή. Μέτρια αποτελεσµατικότητα της αντιαρρυθµικής αγωγής. Επιτυχία η µείωση των υποτροπών. Μετά από αποτυχία ενός φαρµάκου προσπάθεια µε άλλο φάρµακο. Προαρρυθµική δράση και εξωκαρδιακές παρενέργειες είναι συχνές. Η ασφάλεια χορήγησης, παρά η αποτελεσµατικότητα θα πρέπει να κατευθύνει την επιλογή του
Suggested doses and main caveats for commonly used antiarrhythmic drugs Drug Dose Main contraindications and precautions ECG monitoring AV nodal slowing Disopyramide 100-250 mg t.i.d Contraindicated in systolic heart failure, SND and AVB II and III without PM. Caution when using concomitant medication with QT-prolonging drugs. QT interval None Flecainide 100-200 mg b.i.d Contraindicated if creatinine clearance < 50 mg/ml, in coronary artery disease, reduced LV ejection fraction, heart failure. QRS duration increase >25% above baseline None Flecainide XL 200 mg o.d. Caution in the presence of conduction system disease. Propafenone 150-300 mg t.i.d. Contraindicated in coronary artery disease, heart failure. QRS duration increase >25% above baseline Slight Propafenone SR 225-425 mg b.i.d Caution in the presence of conduction system disease and renal impairment. Changes from 2010 Guidelines European Heart Journal (2012) 33, 2719 2747
Suggested doses and main caveats for commonly used antiarrhythmic drugs Drug Dose Main contraindications and precautions ECG features prompting lower dose or discontinuation d, l-sotalol 80-160 mg b.i.d Contraindicated in the presence of significant LV hypertrophy, systolic heart failure, pre-existing QT prolongation, hypokalaemia, significant renal impairment. Creatinine clearance < 50 mg/ml. Moderate renal dysfunction requires careful adaptation of dose Amiodarone 600 mg o.d. for 4 weeks, 400 mg o.d. for 4 weeks then 200 mg o.d. Caution when using concomitant medication with QT prolongation drugs, heart failure. Dose of vitamin K antagonists and of digitoxin/digoxin should be redused. Creatinine, liver enzymes, thyroid hormones and lung function should be monitored. Changes from 2010 Guidelines QT interval >500 ms QT interval >500 ms AV nodal slowing Similar to high-dose b-blockers 10-12 bpm in AF European Heart Journal (2012) 33, 2719 2747
Suggested doses and main caveats for commonly used antiarrhythmic drugs Drug Dose Main contraindications and precautions ECG features prompting lower dose or discontinuation AV nodal slowing Dronedarone 400 mg b.i.d Contraindicated in NYHA class III-IV or unstable heart failure, during concomitant medication with QT prolonging drugs, powerful CYP 3A4 inhibitors, if creatinine clearance <30 mg/ml. Not advised in other forms of heart failure, unless no appropriate alternative. Cautious use in CHD. Regular monitoring of liver function. Dose of digitoxin/digoxin should be reduced. Elevations in serum creatinine of 0.1-0.2 mg/dl are common and do not reflect reduced renal function. QT interval >500 ms 10-12 bpm in AF Changes from 2010 Guidelines European Heart Journal (2012) 33, 2719 2747
patient with no or minimal structural heart disease European Heart Journal (2010), 31, 2369-2429
patient with no or minimal structural heart disease European Heart Journal (2010), 31, 2369-2429
Choice of antiarrhythmic drug according to underlying pathology European Heart Journal (2010), 31, 2369-2429
Antiarrhythmic drug management of non-permanent AF European Heart Journal (2012) 33, 2719 2747
Choice of an antiarrhythmic drug for AF control (I) European Heart Journal (2012) 33, 2719 2747
EURIDIS & ADONIS: Primary Endpoint 1,237 patients (409 randomized to placebo, 828 to dronedarone) Placebo Dronedarone 400 mg b.i.d. Singh BN, et al. N Engl J Med. 2007;357:987-999.
ATHENA: Morbidity/Mortality Study in 4,628 Patients with AF Patients at risk: Months Placebo 2,327 1,858 1,625 1,072 385 3 Dronedarone 2,301 1,963 1,776 1,117 403 2 Hohnloser SH, et al. N Engl J Med. 2009;360:668-678.
Choice of an antiarrhythmic drug for AF control (II) Recommendations Class Level If one antiarrhythmic drug fails to reduce the reccurence of AF to a clinically acceptable level, the use of another antiarrhythmic drug should be considered. Dronedarone should be considered in order to reduce cardiovascular hospitalizations in patients with non-permanent AF and cardiovascular risk factors. IIa IIa C B B-blockers should be considered for rhythm (plus rate) control in patients with a first episode of AF. Short-term (4 weeks) antiarrhythmic therapy after cardioversion may be considered in selected patients, e.g those at risk for therapy-associated complications. IIa IIb C B European Heart Journal 201doi:10.1093/eurheartj/ehs253
Short- vs long-term AAD Rx after cardioversion 635 patients, mean age 64 years, flecainide 4 weeks vs long-term therapy Primary outcome: time to persistent AF or death, monitored by telemetric ECG Time to event (days) Kirchhof et al, www.thelancet.com Published online June 18, 2012 DOI:10.1016/S0140-6736(12)60570-4 1
Short- vs long-term AAD Rx after cardioversion S u r vi v al p r o b a b ili t y Landmark analysis after 1 month Time from 1 month to event (days) Short-term AAD Rx after cardioversion prevents approximately 80% of AF recurrences, although long-term therapy is statistically more effective. Kirc hho f et al, www.thel ance t.co m Pub lishe d onli ne Jun e 18, 201 2 DOI :10. 101 6/S0 140-673 6(12 )605 70-4 1
Choice of an antiarrhythmic drug for AF control (III) Recommendations Class Level Dronedarone is not recommended for treatment of AF in patients with NYHA class III and IV, or with recently unstable (decompensation within the prior month) NYHA class II heart failure. Dronedarone is not recommended in patients with permanent AF III B Antiarrhythmic drug therapy is not recommended for maintenance of sinus rhythm in patients with advanced sinus node disease or AV node dysfunction unless they have a functioning permanent pacemaker. III III B C European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253
Summary of Recommendations Regarding the Use of Dronedarone Recommendations Class Level Dronedarone is recommended in patients with recurrent AF as a moderately effective antiarrhythmic agent for the maintenance of sinus rhythm. I A Dronedarone should be considered in order to reduce cardiovascular hospitalizations in patients with non-permanent AF and cardiovascular risk factors. Dronedarone is not recommended for treatment of AF in patients with NYHA class III and IV, or with recently unstable (decompensation within the prior month) NYHA class II heart failure. IIa III B B Dronedarone is not recommended in patients with permanent AF III B European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253
Φαρµακευτική αντιµετώπιση κολπικής µαρµαρυγής Φάρµακα για πρόληψη θροµβοεµβολικών επεισοδίων Φάρµακα για ανάταξη κολπικής µαρµαρυγής Φάρµακα για διατήρηση φλεβοκοµβικού ρυθµού Φάρµακα για έλεγχο της καρδιακής συχνότητας Φάρµακα για έλεγχο της καρδιακής συχνότητας Φάρµακα για πρόληψη ή αναστροφή της αναδιαµόρφωσης
b-blockers Drugs for rate control Intravenous administration Usual oral maintenance dose Metoprolol CR/XL 2.5-5 mg 100-200 mg o.d. (ER) Bisoprolol N/A 2.5-10 mg o.d Atenolol N/A 25-100 mg o.d Esmolol 10 mg N/A Propranolol 1 mg 10-40 mg t.i.d. Carvedilol N/A 3.125-25 mg b.i.d Non-dihydropyridine calcium channel antagonists Verapamil 5 mg 40 mg b.d. to 360 mg (ER) o.d. Diltiazem N/A 60 mg t.d.s. to 360 mg (ER) o.d. Digitalis glycosides Digoxin 0.5-1 mg 0.125 mg-0.5 mg o.d. Digitoxin 0.4-0.6 mg 0.05 mg-0.1 mg o.d. Others Amiodarone 5 mg/kg in 1 h. and 50 mg/h maintenance 100 mg-200 mg o.d.
Acute rate control in AF Recommendations Class Level In the acute setting in the absence of pre-excitation, i.v. administration of b-blockers or non-dihydropyridine calcium channel antagonists is recommended to slow the ventricular response to AF, exercising caution in patients with hypotension or heart failure. In the acute setting, i.v. administration of digitalis or amiodarone is recommended to control the heart rate in patients with AF and concomitant heart failure, or in the setting of hypotension. In pre-excitation, preferred drugs are class I antiarrhythmic drugs or amiodarone. When pre-excitated AF is present, b-blockers, non-dihydropyridine calcium channel antagonists, digoxin and adenosine are contraindicated. I I I III A B C C European Heart Journal (2010), 31, 2369-2429
Φαρµακευτική αντιµετώπιση κολπικής µαρµαρυγής Φάρµακα για πρόληψη θροµβοεµβολικών επεισοδίων Φάρµακα για ανάταξη κολπικής µαρµαρυγής Φάρµακα για διατήρηση φλεβοκοµβικού ρυθµού Φάρµακα για έλεγχο της καρδιακής συχνότητας Upstream therapy Φάρµακα για πρόληψη ή αναστροφή της αναδιαµόρφωσης
Choice of antiarrhythmic drug according to underlying pathology European Heart Journal (2010), 31, 2369-2429
Antiarrhythmic drug management of non-permanent AF European Heart Journal (2012) 33, 2719 2747
Πρόκληση αποτελεί η επιλογή της κατάλληλης θεραπευτικής προσέγγισης, τη σωστή χρονική στιγµή για κάθε ασθενή.
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ