IMUNOLOŠKI SISTEM ČOVEKA Doc. dr Snežana Marković Institut za biologiju i ekologiju Prirodno-matematički fakultet Univerzitet u Kragujevcu
IMUNOLOGIJA Imunološki sistem kompleksan sistem specijalizovanih ćelija i hemijskih materija Imunološki sistem prepoznaje, neutrališe i ubija strane mikroorganizme (virusi, bakterije, toksini, alergeni) kao i sopstvene izmenjene ćelije (karcinom) odbrana integriteta organizma Prepoznavanje i razlikovanje SVOJE-TUĐE Imuni sistem: fagocite (leukociti, monocitno-makrofagni sistem), limfociti (limfatični sistem) Imunitet: prirodni (nespecifični-urođeni i specifični-stečeni), veštački (aktivni i pasivni) PRIMARNI imuni organi: kostna srž i timus SEKUNDARNI imuni organi (periferno limfno tkivo): limfni čvorovi pod pazuhom i na preponama, krajnici, adenoidi u nosu, Pajerove ploče
LIMFATIČNI SISTEM LS u bliskoj vezi sa krvnim sistemom; pomoćni put kojim se tečnost i proteini iz međućelijskog prostora vraćaju u cirkulaciju; u venskom delu kapilara Limfni sudovi kapilari (endotelne ćelije povezane sa okolnim vezivnim tkivom), limfne vene sa zaliscima, ductus thoracicus se uliva u v. jugularis i v. subclavia Limfni čvorovi organizovani u grupama u preponama, vratu, pazušnim jamama, iza kolena LČ je ispresecan vezivnotkivnim pregradama sa sinusima, makrofagima i limfocitima LČ filtracijom, limfociti i makrofagi izdvajaju štetne mikroorganizme iz limfe Infekcija obližnji LČ postaju meki i natečeni oganičavajući širenje infekcije Zapaljenski odgovor (inflamacija) ozleda tkiva hemijske materije privlače fagocite i povećavaju propustljivost kapilara fagocitoza stranih mikroorganizama crvenilo, otok, bol, povećana toplota na mestu infekcije Limfom Hodžkinov i non-hodžkinov; lokalizovani na jedan LČ ili prošireni na više njih; simptomi uvećani i otečeni LČ, povišena temperatura, gubitak telesne težine
ĆELIJE IMUNOLOŠKOG SISTEMA GRANULOCITI neutrofili, eozinofili i bazofili AGRANULOCITI monociti, B i T limfociti
Stimulatorni faktori: SCF (Stem Cell Factor), GM-CSF (Granulocyte MonocyteColony Stimulating Factor), G-CSF, M-CSF, IL(interleukini)
MONOCITNO-MAKROFAGNI SISTEM (FAGOCITINI SISTEM) nespecifični imunitet MIKROFAGE (GRANULOCITE) NEUTROFILI EOZINOFILI BAZOFILI MONOCITI MAKROFAGE HISTOCITI MONOCITI MIKROGLIJALNE ĆELIJE SINUSNE ĆELIJE MAKROFAGE SLEZINE, LIMFNOG ČVORA, KOSTNE SRŽI I TIMUSA FUNKCIJE - SPOSOBNOST PRILEPLJIVANJA - FAGOCITOZA, PINOCITOZA - POKRETLJIVOST I MIGRACIJA GRANULE - LIZOZOMI (hidrolitički enzimi, lipaze, peroksidaze) - PEROKSIZOMI (oksidaze, katalaze, alkalna fosfataza) - ROS (reaktivne vrste kiseonika), RNS (reaktivne vrste azota)
SVOJE-TUĐE SVOJE svaka supstanca ili ćelija koja se u toku embrionalnog razvića (ili odmah po rođenju) susreće sa ćelijama imunog aparata, a do kojih ć.i.a. stižu putem cirkulacije. TUĐE - svaka supstanca ili ćelija koja nije podlegla prethodnom procesu biva eliminisana iz organizma IMUNI ODGOVOR Klonska delecija mehanizam eliminacije limfocita sa receptorima usmerenim protiv sopstvenog tkiva ANTIGEN rastvorena supstanca ili ćelija koja nije deo datog organizma (u organizam dospeva iz spoljašnje sredine nakon potpunog sazrevanja imunog sistema); delovi unutrašnje sredine koji ne dospevaju u kontakt sa IS (belančevine sočiva oka, ili štitaste žlezde); promenjena belančevina organizma Antigenske determinante: imunogenost, antigenska specifičnost HAPTENI (niskomolekulske supstance povezane sa visokomolekulskim pri čemu postaju imunogene) Odnos ANTIGEN RECIPIJENT (živi organizam) Heteroantigen Autoantigen autoimuna reakcija autoimune bolesti Izoantigen (genetski determinisan) - izoimunizacija
MEMBRANSKI ANTIGENI, KRVNE GRUPE ANTIGENSKE DETERMINANTE na površinama ćelija, karakteristične za vrstu, individuu ili ćeliju. 1. AKTIVNE SUPSTANCE KRVNIH GRUPA (IZOAGLUTININI) 2. TRANSPLATACIONI ANTIGENI (HLA sistem) KRVNE GRUPE KOD LJUDI (ABO i Rh sistem) Krvna grupa Izoaglutinogeni ćelije (izoantigeni) Izoaglutinini plazme (antitela) O - anti-a, anti-b (α, β) A A anti-b (β) B B anti- A (α) AB A i B -
LIMFOCITI Prekursori limfocita bez antigen vezujućih receptora se preprocesuiraju u timusu i kostnoj srži Timus i kostna srž produkuju više od 10 8 monospecifičnih B i T limfocita Naivni B i T limfociti (pre susreta sa specifičnim antigenom) cirkulišu kroz krv i limfu B LIMFOCITI HUMORALNI IMUNI ODGOVOR Antitela belančevine koje se stvaraju na delovanje antigena, specifično reaguju sa njim i dospevaju u krv i druge telesne tečnosti Primarni (senzitizacija) i sekundarni imuni odgovor B limfociti specifično reaguju sa antigenima stvarajući antitela B-limfociti iz Bursa Fabricii ili analognih limfnih organa (kostna srž, Pajerove ploče) Praćelije osetljive na dejstvo antigena Primarni humoralni odgovor: B-limfociti i susret sa antigenom ćelije koje stvaraju antitela B ćelijski klon I plazmocite (sintetišu Ig) II memorijske ćelije imunološka memorija sekundarni humoralni odgovor Opsonizacija (prezentacija) antigena od strane fagocita (posebno makrofaga) i T pomoćničkih ćelija B limfociti
ANTITELA IMUNOGLOBULINI (Ig) Funkcije Ig su da specifično prepoznaju, neutralizuju i opsonizuju antigene i aktiviraju sistem komplementa Klase: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE Struktura: L-lanac (laki; 22000; isti u svim klasama) i H-lanac (teški; 55000; specifičan za klasu) Molekul imunoglobulina: 4 polipeptidna lanca (2 laka i 2 teška lanca, vezani S-S mostovima i nekovalentnim vezama) IgG, IgD i IgE sadrže po jednu funkcionalnu jedinicu, IgA jednu ili dve, a IgM pet. IgM se evoltivno javlja još kod primitivnih riba IgG je najzastupljeniji u plazmi placentalnih sisara Nakon primarne imunizacije prvi specifični molekuli antitela su IgM klase (ostaje u krvi; izazivaju aglutinaciju ćelija) U kasnijoj primarnoj i sekundarnoj reakciji dominantni molekuli antitela su IgG klase (u svim telesnim tečnostima, prolazi placentalnu barijeru; precipitat; inaktiviše viruse i bakterijske otrove; deluje kao opsonin) IgG i IgM (pomoću Fc dela) mogu da pokrenu sekvencionalnu aktivaciju niza serumskih proteina ( komplement ) IgA malo u krvi, dominantno u telesnim sekretima; zaštita na mestima koja su barijere za infekcije IgD receptor na površini limfocita IgE vezuje se za površinu ćelija u tkivima; odgovoran za alergije Novorođeni
Geni za teške lance IG su na 14 hromozomu čoveka sastoje se od varijabilnog (variable -V), različitog (diversity - D), spajajućeg (joint-j) i konstantnog (constant-c) dela; svaki od ovih delova sadrži po više familija genskih sekvenci koje se rearanžiraju pri ekspresiji i formiranju zrele irnk za H lance Geni za lake lance IG su familije gena (slično H lancima) i to λ geni na 2 hromozomu i κ geni na 22 hromozomu čoveka L i H lanci sadrže Konstantne regione karakteristični za klasu AT i definišu ulogu AT Varijabilne regione specifični za antigen i vezuju antigen U okviru varijabilnih regiona samo nekoliko amino kiselina je odgovorno za prepoznavanje antigena (CDR complementary determinig regions)
SISTEM KOMPLEMENTA Aktivirani kompleks antigen-antitelo aktivacija sistema komplementa (C proteini i enzimi) uništen kompleks antigen-antitelo
LIMFOCITI Ćelije prirodne ubice (NK) - nespecifični imuni odgovor protiv virusa, mikobakterija, tumorskih ćelija NK - veliki granulirani limfociti; vezuju se svojim Fc receptorima za Ig-antigen kompleks; luče perforine citoliza T LIMFOCITI CELULARNI IMUNI ODGOVOR Razmnožavanje imunoloških ćelija (T-limfociti) izazvano antigenom, pri čemu ove ćelije neposredno uništavaju antigen; najčešće tkivni antigeni; transplatacija T limfociti citotoksični (T c ) - CD8 receptori, pomoćnički (T H ) - CD4 receptori; luče limfokine (IL [dominantno IL2], GM-CSF, IFγ); AIDS razara ove limfocite T H1 indukuju inflamatorne odgovore, aktiviraju makrofage pomoću Ifγ T H2 aktiviraju B limfocite Direktni citotoksični imuni odgovor protiv virusa, parazita, malignih ćelija Profesionalne antigen prezentujuće ćelije: dendritične ćelije, makrofage i B limfociti sadrže glavni histokompatibilni kompleks (MHC) HLA (humani leukocitni antigen), tip II HLAI-antigen (na svimćelijama u telu) - CD8; HLAII-antigen - CD4 Zapaljiva infiltracija fagociti oko antigena, fagocitoza, stvaraju signale aktivacija specifičnih (za antigen) T limfocita prolifiracija citotoksičnih T ćelija i memorijskih T ćelija, stvaranje faktora Citotoksičnost T-limfocita sekretuju perforine, citotoksične enzime, proteine, reaktivne vrste Antitela na površini T-limfocita
IMUNIZACIJA AKTIVNA IMUNIZACIJA veštačko stvaranje zaštite od infektivnih bolesti pre nego što je osoba od njih obolela; vakcinacija bezopasnim antigenima PASIVNA IMUNIZACIJA unošenje gotovih antitela na određeni antigen; brz, neposredan, kratkotrajan imunitet
POSLEDICE IMUNOG ODGOVORA U ŽIVOM ORGANIZMU Štetni antigeni uništeni imunitet ne štetni antigeni uništeni alergijske reakcije ALERGIJE (reakcija preosetljivosti) kada imunološki odgovor na antigen izaziva oslobađanje ili aktivaciju supstanci koje su farmakološki aktivne i koje oštećuju tkiva; prekomeran i neodgovarajući imunološki odgovor na alergene Alergen biljni polen, kućna prašina sa grinjama, životinjske dlake, perje, proteini iz oraha, kikirikija,... Senibilizacija prvo izlaganje organizma alergenu; Alergija svako sledeće izlaganje organizma alergenu Simptomi alergija mogu biti lokalizovani ili sistemski Mast ćelije, bazofili i histamin, leukotrieni,... Tipovi alergijskih reakcija I-IV; Tip I, II i III uključuju učešće IgE i IgG; IV uključuje T-limfocite; Sekundarni odgovor. Tip I: alergeni reagini (IgE) Hipersenzibilnost; oslobađanje histamina i serotonina; edemi; sistemske reakcije Astma, polenska kijavica Uzroci alergija higijenska teorija; zagađenje životne sredine
Tip II citotoksična preosetljivost Antigen na površinama ćelija Antitela Rezusna hemolitička anemija; neke autoimune bolesti. Komplement Tip III Kompleksi antigena i komplement-fiksirajućih antitela Fagociti Taloženje Histamin Artus reakcija; Serumska bolest (imunizacija protiv tetanusa). Tip IV- odložen tip preosetljivosti (24-48 sati). Antigen T-limfociti Oslobađanje IL; migracija fagocita; oštećenje tkiva, crvenilo. Manutova (BSG) proba; kontaktni dermatitis. Smanjena (odsustvo) funkcija imunog aparata Imunosupresija
TROMBOCITI. HEMOSTAZA Geneza trombocita u kostnoj srži. Megakariocita Struktura trombocita (bez jedra, aktin, miozin, ER, GK, mitohondrije, ATP, ADP, faktori rasta i koagulacije, glikoproteinski omotač membrane) Hemostaza zaustavljanje krvarenja Konstrikcija krvnog suda Trombocitini čep Koagulacija krvi Fibrinoliza Trombocitni čep: povreda krvnog suda (kolagena vlakna povezana von Willebrandovim faktorom) vwf receptori su GP Ib/IX na trombocitnoj membrani athezija tr aktivacija tr sekrecija supstanci za aglutinaciju tr, vazokonstrikciju, aktivaciju drugih tr (ADP, tromboksan A2) agregacija tr i aktivacija trombina Unutrašnji i spoljašnji put aktivacije koagulacije aktivacija trombina fibrin fibrinske niti koagulum Proteinski faktori (I-XIII), vitamin K, Ca 2+, fosfolipidi Fibrinoliza pomoću plazmina Antikoagulacijaska sredstva - heparin, Na-citrat, Na-oksalat
DIFERENCIJACIJA TROMBOCITA Trombopoetin