LKALI ATIIEKTIVI: ATISEPTII i DEZIIIJESI KZEVASI UATISEPTII ATIMIKTII PIIPI ATIMIKBG DELVAJA LEKVA EMTEAPEUTII ILI ATIMIKBI LEKVI - SUPSTAE KJE SPEČAVAJU AZVJ PATGEI BAKTEIJA I DUGI MIKGAIZAMA U GAIZMU ČVEKA A DA PI TM E ŠTEĆUJU SAM GAIZAM PIIP SELEKTIVE TKSIČSTI TKSIČST KJA JE PDŠLJIVA ZA DMAĆIA (BLESIKA) SELEKTIV TKSIČ DELVAJE EMTEAPEUTSKI LEKVA A MIKGAIZME MGUĆE JE IZVESIM AZLIKAMA U BIEMIJSKIM I METABLIČKIM PESIMA IZMEðU MIKGAIZAMA I ČVEKA U IDEALM SLUČAJU D LEKA SE ČEKUJE DA DELUJE SAM A PUZKVAČE IEKIJE, A DA PITM E ŠTEĆUJE ĆELIJE BLESG GAIZMA DALEK D STVASTI SVAKI EMTEAPIJSKI LEK DELUJE A DEðEU VSTU PUZKVAČA I STGA IMA KAAKTEISTIČA SPEKTA ATIMIKBG DEJSTVA 1
PDELA I KLASIIKAIJA U ZAVISSTI D VSTE GAIZAMA KJI PUZKUJU IEKIJU, ATIIEKTIVI LEKVI SE DELE A: ATIBAKTEIJSKE, ATIVIUSE, ATIGLJIVIČE, ATIPTZALE, ATIELMITIKE I D. U PGLEDU SVG AČIA DEJSTVA A BAKTEIJE, ATIBAKTEIJSKI LEKVI SE MGU PDELITI A: BAKTEISTATIKE (IIBIAJU AST I AZMŽAVAJE BAKTEIJA) I BAKTEIIDE (UBIJAJU BAKTEIJE) ATISEPTIK SUPSTAA KJA SE PIMEJUJE A ŽIV TKIV - UBIJA BAKTEIJE ILI SPEČAVA JIV AZMŽAVAJE DEZIIIJES SUPSTAA KJA SE PIMEJUJE A PEDMETE ILI BLESIČKE IZLUČEVIE - UBIJA BAKTEIJE GEMIID SVAKA SUPSTAA KJA UBIJA MIKGAIZME BAKTEIID, UGIID, AMEBIID, VIUID 2
SBIE IDEALG ATISEPTIKA: ŠIK ATIMIKBI SPEKTA BZ, EIKAS, DUGTAJ DELVAJE DEJSTV U PISUSTVU TELESI TEČSTI (E SME SE IAKTIVIATI U KTAKTU SA PLJUVAČKM, KVLJU, GJEM, EESM) E DVDI D IITAIJE TKIVA A MESTU APLIKAIJE EMA ALEGEI SBIA E PSEDUJE SISTEMSKU TKSIČST PGDA EMIJSKA STABILST I ASTVLJIVST PGDA ZA APLIKAIJU E ESBUJE SE A MESTU APLIKAIJE E BJI KŽU I TEKSTIL, EMA EUGDA MIIS JETI I PISTUPAČA MEAIZMI DELVAJA GEMIIDA KAGULAIJA PTEIA IIBIIJA AKTIVSTI AZI EZIMA PVŠISKA AKTIVST EAKIJA S UKLEISKIM KISELIAMA ČIII D KJI ZAVISI BZIA GEMIIDG DELVAJA: KETAIJA LEKA, TEMPEATUA SEDIE, p, ASTVAAČ U KME JE ASTVEA AKTIVA SUPSTAA 3
PDELA EGASKA JEDIJEJA KSIDASI ALGEI JEDIJEJA TEŠKI METALA GASKA JEDIJEJA ALDEIDI (IZBAČEI IZ UPTEBE ZBG TKSIČSTI) ALKLI ELI ETEIKLIČA JEDIJEJA SA AZTM KVATEEA AMIJUMVA JEDIJEJA (IVETI SAPUI) PDELA PEMA STUKTUI I UKIALIM GUPAMA 1. ALKLI, ALDEIDI, EPKSIDI, ELI, KSIDAIA SEDSTVA 2. GASKA JEDIJEJA ALGEA, SEBA, ŽIVE, ASEA I DUGI TEŠKI METALA 3. PVŠISKI AKTIVE SUPSTAE (AJSKI, KATJSKI, AMLITI I EJSKI TEZIDI) 4. BJE 5. AMIDII I BIGVAIDII 6. DEIVATI 5-ITUAA I DUGA ETIKLIČA JED. 4
EGASKI - KSIDASI SAM SUPSTAE KJE SLBAðAJU ATMSKI KISEIK MGU BITI DEZIIIJESI (MLEKULSKI KISEIK JE SLAB EAKTIVA) Z VEMA EIKASA, ALI SE ETK KISTI ZBG TKSIČSTI I SKUPĆE VDIK-PEKSID 2 2 EDUKUJE SE D VDE UZ PMĆ KATALAZE DEZIIIJES BEZ MIISA SUPSTAA ZA IZBELJIVAJE - 3%-TI ASTV ZA ISPIAJE AA KALIJUM PEMAGAAT KMn 4 EDUKUJE SE U DDIU S TKIVM ASTAJU KISEIK I Mn 2, KJI IMA BLAG ADSTIGET DELVAJE (PGDST KD UPALJEG TKIVA) UPTEBA ZA ISPIAJE AA I SLUZIA DEZIIIJES U AZEðEJU 1:1000 I 1:5000, U VEĆJ K. E SME SE KISTITI JE JE KAUSTIK (ZA MUKZU) ALGEI L, l 2 zajedno s hipohloritima se najčešće koriste za dezinfekciju vode hlor je aktivan u konc. 2x10-6 mol/l IPLITI, al ILI al 2 važni i jeftini dezinficijensi za vodu, feces, pljuvačku LAMI Tozilhloramin-a klinički dezinficijens koji oslobaña hipohlorastu kiselinu ili hlor dovoljno aktivan, a manje iritira kožu i sluznice od neorganskih hipohlorita 5
JD I JEDIJEJA SA JDM JD, I 2 JEDA D AJVAŽIJI DEZIIIJESA BZ I PUZDA DELVAJE BAKTEIID, UGIID, VIUSTATSK, DELUJE A SPE MAJA IITAIJA KŽE PLIVIILPILID, PVP KMPLEKS JDA S AMLITSKIM PLIMEIMA (JDIMA) ALKLI, EPKSIDI I ALDEIDI ETAL (alkohol, spiritus vini rectificatus); 70 % IZPPAL* (2-propanol) 40 % n-ppal, 3 2 2 ETILEKSID*( 2 4 ), germicid + -X -X- 2-2 (X =, S) MEAIZAM ALKILVAJA (MEAIZAM DEJSTVA) 6
MALDEID I AALZI ALDEIDA MALDEID (MALI; ML) GLUTAALDEID* 1,5-pentandial METEAMI heksametilentetramin 1,3,5,7-tetraazatriciklo[3.3.1.1 3,7 ]dekan 1,3,5,7-tetraazaadamantan EL, DEIVATI I AALZI EL (KABLA KISELIA; AIDUM ABLIUM) /pka 9,9/ prvi uvedeni antiseptik /Lister, 1867/ protoplazmatični otrov - denaturiše bakterijske proteine SA Alkilovanjem i halogenovanjem fenola višestruko se povećava antiseptična aktivnost ačvanjem alkil supstituenata smanjuje se k Uvoñenjem dodatne fenolne grupe smanjuje se antiseptična aktivnost (rezorcinol k 0,4) 7
ELSKI KEIIJET * k = azblaženje ispitivane supstance azblaženje fenola Standardni mikroorganizmi: Salmonella typhi, AT o. 6539, Staphylococcus aureus ili Pseudomonas aeruginosa JEDIJEJE ELSKI KEIIJET [ K ] EL m-kezl p-l-m-kezl TIML LKSILEL LTIML PETALEL 1 2,5 12,5 30 70 75 100 DEIVATI ELA MELI KEZL - smeša položajnih izomera (o-, m- i p-) metilfenola l 3 l l 2,4,5-TILEL 3 m-kezl * 3 3 TIML * 5-metil-2-(1-metiletil)fenol * 5-metil-2-izopropil-1-fenol 3 3 l LKSILEL * o-eilel * 1,1`-bifenil-2-ol 8
AALZI ELA M- i DIELI * 6 l AMILMETAKEZL l l l l l l l LE EKSALE * 2,2`-metilenbis[3,4,6-trihlorofenol] 3 S 3 3 l l TIKLSA * 5-hloro-2-(2,4-dihlorofenoksi)fenol 3 S 3 PLIKEZULE n S 3 EZIL I AALZI 3 EZIL * 4-EKSILEZIL * k ~ 98 baktericid, antiseptik, antimikotik, anthelmintik i lokalni anestetik l l l l TETALSALIILAILID 3,3,4',5-Tetrahlorsalicilanilid 3,5-dihlor--(3,4-dihlorfenil)-2-hidroksibenzamid 9
EAKIJE BITASMAIJE /DETKSIKAIJE/ ELA S 3 konjugati PAABEI I DUGI KZEVASI * pomoćne supstance - očuvanje mikrobiološke ispravnosti doziranih oblika 1. BEZIL ALKL *, BEZEVA KISELIA, a-bezat, ATIJUM-PPIAT I EETAL * 2. ESTI p-idksibezeve KISELIE GEEIČKI AZIV 1. METILPAABE 2. ETILPAABE 3. PPILPAABE 4. BUTILPAABE - 3 * - 2 3-2 2 3 * - ( 2 ) 3 3 * Aktivnost konzervansa prema gljivicama raste povećanjem lipofilnosti. Povećanje rastvorljivosti * - grаñеnje soli npr: a, Mg, a. 10
KJUGAIJA BEZJEVE KISELIE BEZIL ALKL I BEZJEVA KISELIA SE BITASMIŠU D IPUE KISELIE KJUGAIJM SA GLIIM*. KJUGAT JE IDILA I ELIMIIŠE SE EAL KSIDAIJA BEZIL ALKLA D BEZJEVE KISELIE I KJUGAIJA SA GLIIM MŽE SE PEDSTAVITI A SLEDEĆI AČI: + 2 Benzoeva kiselina Glicin ipurna kiselina IMIDUEA, -metilenbis[ -[3-(hidroksimetil)-2,5-diokso-4-imidazolidinil]urea] 3 3 l 3 LBUTAL* 1,1,1-trihlor-2-metil-2-propanol 11
ATIKSIDASI I STABILIZATI: TE. BUTIL DEIVATI 4-IDKISITLUEA I 4-IDKSI AIZLA* ( 3 ) 3 ( 3 ) 3 ( 3 ) 3 3 3 BUTILVAI IDKSITLUE (BT) 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenol antioksidans slaba antimikrobna aktivnost BUTILVAI IDKSIAIZL (BA) (1,1-dimetiletil)-4-metoksifenol GASKA ALGEA JEDIJEJA MEAIZAM GEMIIDE AKTIVSTI* - ALGEVAJE METABLITA (aminokiselina i proteina) 2 ' l 2 l 2 ' 2 ' I 2 2 I ' - KSIDAIE SBIE (oksidacija sulfhidrilnih grupa) 2 S I 2 2 S S 2 12
GASKA JEDIJEJA LA L I JEDIJEJA LA - dezinfekcija vode IPLASTA KISELIA (l) je jedan od najaktivnijih germicida. SLI IPLASTE KISELIE, al, a(l) 2 -L SUPSTITUISAA GASKA JEDIJEJA LA 1 - + l l 1 l 2 + l +, 2 2 -l l SITEZA I IDLIZA GASKI JEDIJEJA LA * 3 S 2 l a LAMI T * (tozilhloramid-natrijum) derivat p-toluensulfonske kis. 3 2 S 2 DILAMI T * l l 2 l l LAZDI,-dihlordikarbonamidin teško rastvorljiv, fotosenzitivan, termolabilan l S 2 l ALAZ * 4-[dihloroamino)sulfonil]benzojeva kiselina p-dihlorsulfamoilbenzojeva kiselina 3 ( 2 ) 12 2 S 3 a l * KSILSE 13
JDI I 3 - + + I 2 2 2 PLIVIILPILID PVID JD * JDM (I 3 ) LIPILI JD g B 2 2 EILŽIVA(II)BAT g 2 EILŽIVA(II)ITAT a TIMESAL * S g 3 3 g S S 3 a ATIJUM-TIMEAT GASKA JEDIJEJA ŽIVE* 14
TEZIDI (PVŠISKI AKTIVE SUPSTAE) SAPUI (AJSKI TEZIDI) KATJSKI TEZIDI (deterdženti) AMLITI EJSKI KATJSKI TEZIDI PŠTE MULE 1 1 2 + 4 X - + 2 P 4 X - 3 3 KVATEEA AMIJUM ILI SIJUM JEDIJEJA * KVATEEA AMIJUM JEDIJEJA ETIMIDI * (SVI ADIKALI ZAČEI SA SU ALIATIČI, PI ČEMU JE JEDA ZAT DUŽI (P. ETILI ADIKAL SA 16 ATMA U IZU ETIMIJUM-BMID) ZEILI * (JEDA ADIKAL SADŽI AMATIČI SISTEM KJI IJE EPSED VEZA ZA KVATEEI AZT). DUGI ADIKAL SADŽI D 8 D 18 ATMA U IZU. 3 ( 2 )n 2 5 2 5 l 3 l 2 5 3 LAUILTIETILAMIJUM-LID 12 -niz BEZALKIJUM-LID = 8 17 to 18 37 BEZALKIUM-LID PEDSTAVLJA SMEŠU ALKILBEZILDIMETIL KVATEEI SLI - LIDA. TI AJZAČAJIJA MLGA SADŽE -12, -14 I -16 (KZEVAS) 15
EMELI* SADŽE I KISEIČE MSTVE (ETASKE VEZE) U ADIKALU 3 3 l ( 3 ) 3 3 3 BEZETIJUM-LID,-dimetil--[2-[2-[4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoksi]etoksi]etil]- -benzilamonijum-hlorid EPAKLI* SADŽE KVATEEI AZT U SASTAVU ETEIKLUSA (PIIDI) ( 2 ) 14 3 l ETILPIIDIIJUM-LID 1-heksadecilpiridinijum-hlorid 16
BISKVATEEA AMIJUM JEDIJEJA 2 ( 2 ) 1 0 3 3 2 2 l DEKVALIIJUM-LID 1,1'-(1,10-dekandiil)bis-[4-amino- 2-metilhinolinium-hlorid] BISDEKVALIJUM-LID 1,1' dekametilen-4,4'-dekametilen bis[4-aminohinolinium-hlorid] AMLITI TEZIDI 25 12 --( 2 ) 2 --( 2 ) 2 -- 2 - DDII* -{2-[2-(dodecilamino)etilamino]etil}glicin EJSKI TEZIDI ( 2 2 ) n 3 n = 9 KSIL-9* α-(4-nonilfenil)-ω-hidroksipoli(oksi-1,2-etandiil), makrogol nonilfenil etar) (2 2 ) n ( 3 ) 3 n = 5 to 15 3 3 KTKSIL α-[4-(1,1,3,3,-tetrametilbutil)fenil]-ω-hidroksiokta(oksi-1,2-etandiil), oktoksinol-9) 17
DIAMIDII I BIGVAIDII* Izrazito bazna jedinjenja (pka >12) liposolubilnih osobina, deluju antiseptično i antimikotično inhibiraju biosintezu nukleinskih kiselina n ( 2 ) + 2 2 + PŠTA MULA DIAMIDIA * antiseptici, antumikotici, antiprotozoici i antiparazitici/amebicidi/ 2 1 5 PETAMIDI * 4,4`-(pentametilendioksi)dibenzamidin * 2 2 2 STILBAMIDI * 4,4`-stilbendikarboksamidin * * SLI: IDLIDI I IZETIATI (β-idksietilsulati) ATISEPTII, ATIMIKTII, ATIPTZII I ATIPAAZITII (AMEBIIDI) 18
SUPSTITUISAI BIS-BIGVAIDII* antiseptici i antimikotici ( 2 ) 6 l l LEKSIDI* 1,1'-heksametilenbis[5-(p-hlorofenil)bigvanidin DEIVATI IDIAI DIAZIA 3 3 3 3 3 2 EKSETIDI /EXAL / 1,3-bis(2-etilheksil)heksahidro-5-metil-5-pirimidinamin ATISEPTIK 19
BAZE BJE 1. TIEILMETASKE BJE 2. AKIDISKE BJE 3. ETIAZISKE BJE EMETE BISITEZU UKLEISKI KISELIA U ĆELIJAMA MIKGAIZAMA TIEILMETASKE BJE 2 2 2 l 2 + 2 l - a iminohinon p-zaili * - hromofor 2 LEUK I BJEI BLIK P-ZAILIA U BAZJ I KISELJ SEDII * PEDSTAVLJAJU KSID-EDUKII SISTEM 3 3 3 3 l 3 3 GEIJAAVILET; KISTALVILET heksametil-p-rozanilin-hlorid; metilrozanilin-hlorid BAZI UKSI METIL DEIVAT GEIJAEVILET ATISEPTIK, DEMATISEPTIK, ATIMIKTIK I ATELMITIK 20
l 3 3 3 3 MALAIT ZELE -[4-[[4-(dimetilamino)fenil]fenilmetilen]-2,5-cikloheksadien-1-iliden]- -metilmetanamonijum-hlorid UGIID AKIDISKE I ETIAZISKE BJE * 2 6 2 9 2 5 2 ETAKIDI * 2-etoksi-6,9-akridindiamin Etakridin-laktat 0,05 i 0,1% rastvor dermoantiseptik 3 3 S 3 + l - 3 METILESKPLAV * 3,7-bis(dimetilamino)-5-fenotiazinijum-hlorid dermoantiseptik i antivirotik - 0,1% rastvor 21
DEIVATI 5-ITUAA žutonarandžasta, lipofilna, fotosenzitivna jedinjenja * 5-ITUUAL 2 GEEIČKI AZIV IUKSIM - ITUAZ - 2 UAZLID IUKSAZID derivat oksazolidinona lokalni antiinfektivi s antiseptičnim, antimikotičnim i amebicidnim dejstvom * ŠEMA SITEZE I KSID-EDUKIE SBIE AALGA 5-ITUAA 2 5-nitrofurfural 2 u - adicija 2 2 e - 2.-. 2 LKALI ATIIEKTIVI (GASTITESTIALI TAKT) UATISEPTII 22
UATISEPTII ATIMIKBI LEKVI KJI SE KISTE ZA LEČEJE UIAI IEKIJA, AJČEŠĆE IZAZVAI G(-)MIKGAIZMIMA PILIKM IZLUČIVAJA KETIŠU SE U MKAĆI /MAJU PSTIĆI PTIMALU KETAIJU U UIU/ - EIKASI U LEČEJU IEKIJA MKAĆI PUTEVA KA UATISEPTII KISTE SE: ITUATI I JEGVI DEIVATI METEAMI-MADELAT ILI PIMEA DEðEG LEKA ZAVISI D: -VSTE IEKIJE, -UZČIKA KJI PEVLADAVA, -LKALE EZISTEIJE * PTEB JE APAVITI ATIBIGAM PE BIL KAKVE TEAPIJE LEKVIMA! UATISEPTII METEAMI eksametilentetramin, urotropin, tetraazaadamantan 1,3,5,7-tetraazatriciklo[3.3.1.1 3,7 ]dekan Soli: mandelat *, hipurat * Anjoni deluju sinergistički sa metenaminom * kao acidifijensi urina Inhibitori ureaze: hidroksamske kiseline AETIDKSAMSKA KISELIA: 3 * 23
DEIVATI 5-ITUUALA I 5-IT-8-KSIILIA* 2 ITUATI* 1[(5-nitrofurfuriliden)amino]hidantoin 1[(5-nitrofurfuriliden)amino]imidazolidin-2,4-dion 2 KSI: 8-IDKSIILI * 5-K* 3 SMII (2-cis)-(3-metiloksiranil)fosfonska kiselina ILI 1 X 1 5 3 ILI PVE GEEAIJE - UATISEPTII 8 X 1 2 2 3 GEEIČKI AZIV ALIDIKSISKA KISELIA PIMIDA KISELIA PIPEMIDA KISELIA EKSAI LKSAI - 3 -pirolidinil -piperazinil -piperazinil -piperazinil -- X 1 -- -- -- -- X -- -- -- -- -- 1 - - - sintetski heterociklični derivati: 1,4-dihidrohinolina, 1,4-dihidro-1,8-naftiridina i pirido[2,3-d]pirimidina pirolidinil piperazinil 24
3 KSLISKA KISELIA 5-etil-5,8-dihidro-8-okso-1,3-dioksolo[4,5- g]hinolin-7-karboksilna kiselina sobine: amfoternost, helatizirajuća sposobnost i fotosenzitivnost 3 IKSAI 1-etil-1,4-dihidro-4-okso-[1,3]-dioksolo[4,5- g]cinolin-3-karboksilna kis. JIZAIJA ILA U ZAVISSTI D p SEDIE * - + - + 25
ELATI KMPLEKSI: MEAIZAM DEJSTVA I ITEAKIJE * Me VIJI 6-LUILI IPLKSAI * 1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-7- (1-piperazinil)-3-hinolin karboksilna kiselina 3 3 3 GEPALKSAI 3 1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-5-metil-7(3-metil- 1-piperazinil)-4-okso-3-hinolin karboksilna kiselina 2 SPALKSAI 26
difluorohinolon 3 3 LMELKSAI 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1- piperazinil)-4-oksohinolin-3-karboksilna kiselina - racemska smesa 3 * 3 LKSAI, LEVLKSAI (±)-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7- okso-7-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoksazin-6-karboksilna kiselina trifluorohinoloni 3 TEMALKSAI 2 TVALKSAI (1α,5α,6α)-7-(6-amino-3-azabiciklo[3.1.0] heks-3-il)-1-(2,4-difluorofenil)- 6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-1,8-naftiridin-3-karboksilna kiselina 27
VEZA IZMEðU STUKTUE I DEJSTVA 1. AZT 1 ALKILVA 2. PLŽAJ 2 ESUPSTITUISA 3. PISUSTV 1,4-DIID-4-KS-3-KABKSILE STUKTUE 4. AMTEE SBIE 5. - U PLŽAJU 6 - PŠIEJE ATIMIKBE AKTIVSTI 6. BAZE GUPE U PLŽAJU 7 - AMAKKIETIČKE SBIE SVI MEAIZAM ATIBAKTEIJSKG DELVAJA LUILA IIBIIJA DA-GIAZE AIJI ILSKI DEIVATI (ALIDIKSISKA, KSLISKA KIS. ) ISU SE MGLI KISTITI ZA TEAPIJU SISTEMSKI IEKIJA (ZBG EDVLJE ESPIJE IZ DIGESTIVG TAKTA - SAM ZA TEAPIJU IEKIJA MKAĆI PUTEVA) LUIAI ILI DELUJU PTIV VEĆEG BJA G(+) I G(-) BAKTEIJA I KISTE SE U TEAPIJI SISTEMSKI IEKIJA. 28
MEAIZAM DEJSTVA Zasniva se na sprečavanju vezivanja enzima giraze za DK vaj E je bakterijska izoforma topoizomeraze II, koja omogućava elongaciju DK koja prethodi normalnoj transkripciji u toku replikacije bakterijske DK, te stoga inhibitori giraze dovode do smrti bakterije /baktericidno delovanje/ METABLIZAM ILA eakcija konjugacije karboksilne grupe na pol. 3 sa glukuronskom kiselinom Zajedničke reakcije biotransformacije piperazinskih analoga odvijaju se na hidriranom heterociklusu: -sulfo, -formil... MIKZE IEKIJE PATGEIM GLJIVIAMA AJČEŠĆI IZAZIVAČI MIKZA: andida spp., Aspergillus spp., ryptococcus spp. LKALIZAIJA MIKZA: LKALA I SISTEMSKA ATIMIKTII LKALI ATIMIKTII KISELIE I DEIVATI: SBISKA KISELIA I JEE SLI UDEILESKA KISELIA (S Zn 2+ ) 3 ==, 2 =( 2 ) 8, IKVE SLI PPISKE i KAPILE ( 8 ) KISELIE, TIAETI (GLIEILTIAETAT) AZLI DEIVATI 1-IMIDAZLA I 1,2,4-1-TIAZLA 29
AZLI MEAIZAM DEJSTVA AcoA a b Skvalen Skvalen epoksid c Lanosterol 14-demetillanosterol Ergosterol Enzimi: a Skvalen epoksidaza b Skvalen epoksid ciklaza c Lanosterol 14α-demetilaza AZLI* DEIVATI 1-IMIDAZLA* l KLTIMAZL * 1-[(2-hlorfenil)difenilmetil]-1-imidazol 1-(o-hloro-α,α-difenil-benzil)imidazol) visok lipofilni koeficijent (log P veći od 3); teško rastvorljiv u vodi, pka 6-7, slabo bazne osobine idrohlorid* se terapijski koristi kao lokalni antimikotik. BIAZL * 1-([1,1'-bifenil]-4-ilfenilmetil)-1-imidazol prvi azoli u terapiji, lokalni antimikotici, mogu da grade soli - nitrate * 30
MLZI - DEIVATI ETIL-1-IMIDAZLA* l l l l l EKAZL* 1-[2-[(4-hlorfenil)metoksi]-2- (2,4-dihlorfenil)etil]-1-imidazol l MIKAZL* l 1-[2-(2,4-dihlorfenil)-2-[(2,4- dihlorfenil)metoksi]etil]-1-imidazol IZKAZL* položajni izomer mikonazola TIKAZL 1-[2-[(2-hlor-3-tienil)metoksi]-2- (2,4-dihlorfenil)etil]-1-imidazol SULKAZL 1-[2-[[(4-hlorfenil)metil]tio]-2- (2,4-dihlorfenil)etil]-1-imidazol BUTKAZL (±)-1-[4-(4-hlorfenil)-2-[(2,6- dihlorfenil)tio]butil]-1-imidazol 31
KETKAZL* 3 dioksolan 2 hiralna centra l cis orijentacija l cis-1-acetil-4-[4-[[2-(2,4-dihlorfenil)-2-(1-imidazol-1-ilmetil)- 1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]piperazin DEIVATI 1-1,2,4-TIAZLA* TEKAZL* 3 3 l l cis-1-[4-[[2-(2,4-dihlorofenil)-2-(1-1,2,4-triazol-1-ilmetil)- 1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-4-(1-metiletil)piperazin 32
LUKAZL* α-(2,4-difluorofenil)-α-(1-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1-1,2,4-triazol-1-etanol SLUKAZL - fosfatni estar flukonazola izrazito kiselo jedinjenje (pka 1,6) predstavlja prodrug supstancu koja se koristi kod intraperitonealnih mikoza l l lukonazol log P = 0,99 lorni derivat flukonazola log P = 1,79 33
VEZA STUKTUA - MEAIZAM DEJSTVA: SLAB BAZE SBIE IMIDAZLA I 1,2,4-TIAZLA (pk a 6,5 6,8) BAVEZA SUPSTITUIJA U (1) PISUSTV AMIDISKG AZTA (3)-IMIDAZLA ILI (4)-1,2,4 -TIAZLA STVAUJE VEZU SA e +3 EMA; IIBIIJA AKTIVAIJE MLEKULSKG KISEIKA EZIMA ITM P450 (14Α-DEMETILAZE) KJI UČESTVUJU U KSIDAIJI STEIDG SUPSTATA U BISITEZI EGSTELA. ATIUGALA AKTIVST JE PTEIAA PISUSTVM LIPILI GUPA: 2,4-DILEIL, 2,4-DILUEIL I DUGE APLAE GUPE. VISKA LIPILST I EKE SLI (ITATI) SLAB ASTVLJIVE U VDI DEIVATI ALILAMIA I DUGI TEIJAI AMII *MEAIZAM DEJSTVA: IIBIIJA SKVALE EPKSIDAZE 3 alil ATII* (E)--metil--(3-fenil-2-propenil)- 1-naftalenmetanamin 3 ( 3 ) 3 TEBIAI* -[(2E)-6,6-dimetil-2-hepten-4-inil]- -metil-1-naftalenmetanamin 34
3 ( 3 ) 3 BUTEAI -[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil]--metil- 1-naftalen metanamin 3 3 3 3 3 3 AMLI cis-4-[3-[4-(1,1-dimetilpropil)fenil]-2-metilpropil]- 2,6-dimetilmorfolin AZE STUKTUE IKLPIKS LAMI* (2-aminoetanol) 2 LUITZI* /5-/ 4-amino-5-fluoro-2()-pirimidinon IKLPIKS 6-cikloheksil-1-hidroksi-4-metil- 2(1)-piridon Br Br l I Br 3 2,4,6-TIBM-m-KEZL l l ALPGI* 3-jodo-2-propinil-2,4,5-trihlorofenil etar 35
PIDI ATIMIKTII ATIBITII 1.PLIESKI MAKLIDI PLIESKI ATIBITII SA 26 ATMA U MAKIKLIČM LAKTU: ATAMII PLIESKI ATIBITII SA 38 ATMA U MAKIKLIČM LAKTU: ISTATI, AMTEII B SVE STUKTUE KAAKTEISTIKE: MAKIKLIČI LAKT PLIESKA STUKTUA GLIZZID VEZA SPEIIČI AMIŠEĆE AMTEST SLABA ASTVLJIVST TSEZITIVST 3 3 3 ISTATI A 1 PLIESKI MAKLID (LAKT) D 38 ATMA SPEIIČI ŠEĆE MIKZAMI SLABA ASTVLJIVST, KLIDI ASTV, AMTEE SBIE, TSEZITIVA DEJSTV - ŠIK ATIMIKTIČI SPEKTA: andida sp., occioides sp., ryptococcus sp, Aspergilus sp 3 2 36
3 3 3 3 AMTEII B 2 2 3 3 ATAMII 37
3 3 3 l 3 GIZEULVI (1 S-trans)-7-hloro-2,4,6-trimetoksi-6 -metil-spiro[benzofuran- 2(3),1 -[2]cikloheksen]-3,4 -dion 38
ATITUBEKULTII PDELA ATITUBEKULTIKA ATITUBEKULTII I EDA /PIMAI ATITUBEKULTII/: IZIAZID (I), IAMPI, PIAZIAMID, ETAMBUTL STEPTMII ATITUBEKULTII II EDA I EZEVI ATITUBEKULTII: p-amisaliila KISELIA (PAS), ETIAMID, KAAMII, AMIKAI KAPEMII, IKLSEI LUILI (IPLKSAI, LKSAI) 39
PIMAI ATITUBEKULTII: 2 IZIAZID; I 3 1 2 IDAZID IZIKTISKE KIS. TJ. PIIDI-4-KABKSILE KISELIE ATIVITAMI VITAMIA B 2 ćelijski zid IDAZIDI IZIKTISKE KISELIE 2 - ćelijski zid 3 P Izoniazid Izonikotinska kiselina 2 PIIDKSAL SAT ITEAKIJE IZIAZIDA SA KEZIMIMA - MEAIZAM DEJSTVA I TKSIČST - 2 P P 2 - - P 3 Lažni AD + METABLIČKA AKTIVAIJA IZIAZIDA 2 2 Izoniazid KatG (Katalaza peroksidaza) Izonikotinaldehid Izonikotinska kiselina Izonikotinamid PETPSTAVLJEI Predpostavljeni MEAIZAM mehanizam 2 I II Potencijalni agensi za acilovanje 40
BITASMAIJA IZIAZIDA 2 ( 2 ) 2 Ac ( 2 ) 2 3 2 2 Ac 2 2 Ac Ac 2 3 3 3 ETAMBUTL, EMB [(+)-2,2'-(etilendiimino)-bis-1-butanol-dihidrohlorid] 3 3 BITASMAIJA ETAMBUTLA 2 ( 2 ) 2 2 5 2 2 5 ( 2 ) 2 5 2 2 5 5 2 ( 2 ) 2 2 5 41
STUKTUA SLIČST ETAMBUTLA I MIKLATA ĆELIJSKG ZIDA ( 2 ) 23 3 3 ( 2 ) 17 ( 2 ) 14 ( 2 ) 17 α -mikolati 3 ( 2 ) 15 ( 2 ) ( 2 ) 23 3 17 3 ( 2 ) 17 ketomikolati 3 ( 2 ) 23 3 ( 2 ) 15 ( 2 ) 17 3 ( 2 ) 17 3 metoksimikolati MIKLISKE KISELIE 2 3 ETAMBUTL 2 3 2 2 2 2 3 2 TEALZA MMIKLAT PIAZIAMID amid pirazin-2-karboksilne kiseline IKTIAMID 2 efikasan baktericid kratkotrajni režimi doziranja 2 BITASMAIJA PIAZIAMIDA 2 deamidacija aromatična -oksidacija pirazin-2- karboksilna kiselina aktivni metabolit 5-hidroksi derivat -neaktivni metab. fenol heterociklična karboksilna kis. izlučuje se kao glukuronid 42
ASAMIII 3 3 ifamycin B ifamycin ifamycin S ifamycin X 3 3 3 3 ' 3 3 2 (1,3-dioxolan-4-on)-2-yl 3 hromofor naftohidrohinon preko najudaljenijih položaja povezan sa dugim alifat. mostom ' KSIDAIJA IAMIIA B 3 3 3 3 2 ifamicin B IAMII B IAMII SV ifamicin SV oksid. + red. 3 oksid. 3 ifamicin S IAMII S 3 3 + 2 3 1-metil-4-aminopiperazin ifaldehid IALDEID 3 DBIJAJE IAMPIIA IZ IALDEIDA 3 3 ifampicin IAMPII 14 12 17 10 19 6 21 8 9 5 23 dezacetil-akt. metabolit 1 2 25 ifamicin SV: = ifampicin: = podložan hidrolizi KMAIE MULE IAMIIA SV I IAMPIA ifamicin SV (5,6,9,17,19,21-heksahidroksi-23-metoksi-2,4,12,16,18,20,22-heptametil-2,7- (epoksipentadeka[1,11,13] trienimino)nafto[2,1-b]furan-1,11(2)-dion-21-acetat) 43
IAPETI 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3-[[(4-ciklopentil-1-piperazinil)imino]metil]-rifamicin METABLIZAM STEPTMIIA KA MEAIZAM EZISTEIJE aminoglikozidni antibiotik Streptobiozamin aminods / streptoza + L--metil-2-glukozamin/ inaktivacija Adeniltransferaza 2 3 2 3 Streptomicin Streptidin - bazni aglikon 2 inaktivacija osfotransferaza P 3 2 3-3-adenilat 2 P 3 2 3-3-fosforilat 2 44
ATITUBEKULTII II EDA I EZEVI ATITUBEKULTII S 2 PTIAMID -izopropil 2 3 p-amisaliila KIS. (PAS) 4-amino-2-hidroksibenzojeva kis. ETIAMID 2-etil-4-piridinkarbotioamid BITASMAIJA ETIAMIDA P DUG aktivacija oksidacijom /E- katalaze i peroksidaze/ S 2 desulfuracija 2 5 Etionamid 2 S 2 S 2 S 2 2 2 5 2-Etilizonikotinamid dejstvom amidaza 2-etilnikotinska kis. renalno- glukuronid 2 5 2 5 2 5 2 5 Etionamid 3 3 3 sulfoksid Supstanca metaboliti A Supstanca B Supstanca zwitter-jon -alkilovanje i oksidacija pol.2 -supstituisani laktam - neakt. metabolit 45
D-IKLSEI (+)-()-4-aminoizoksazolidin-3-on 2 2 2 2 + 2 2 2 keto-enol tautomerija KET-EL TAUTMEIJA serin hidroksilamin D-cikloserin SITEZA IKLSEIA - 3-3 strukturna 3 sličnost D-cikloserin D-alanin 1 2 2 2 2 3 3 3 3 L-alanin D-alanin Peptidoglikan ćelijski zid ugrañuje se umesto alanina i biosintetiše se lažni peptidoglikan koji remeti permeabilitet bakterijskog zida ATIBITII IKLIČE PEPTIDE STUKTUE: KAPEMIII, VIMIII 2 1 3 2 1 2 3 KAPEMII IA 2 2 2 KAPEMII IB TUBEAKTIMII A 2 2 2 2 2 2 TUBEAKTIMII B TUBEAKTIMII TUBEAKTIMII 2 2 2 2 2 2 2 2 2 46
ALTEATIVI ATITUBEKULTII EKI PLUSITETSKI ATIBITII: AMIKAI, KLAITMII, AZITMII I LUILI (IPLKSAI, LKSAI) 47