!"# $"$%"&'(#)"*+ µ,%-./ #01./2 0%,3(4./5 (#6"&$"&%&'7#5 '"#./2 #2.76(#8/.92 8",%&'1292 #6-292 *#.4./2 #*."2&$1%/8/./5 *,)#%+5 *#".&3 %#"µ&:.

Transcript

1 !"#$%&%'()#& *+,)-#$%.µ#& /)$$+(&, &(. /)%#16, 7-#$%2µ6, 8µ.µ+ 9:$#1.3!"# $"$%"&'(#)"*+ µ,%-./ #01./2 0%,3(4./5 (#6"&$"&%&'7#5 '"#./2 #2.76(#8/.92 8",%&'1292 #6-292 *#.4./2 #*."2&$1%/8/./5 *,)#%+5 *#".&3 %#"µ&:.!#1+%)"0,2 ;),'%2!.7.<.: )-#=('-&:$+ 1+>2?.%"#+: /)$$+(&,012, C+,&:A"#&3 2011

2

3 Ευχαριστίες Η εργασία αυτή ήταν το αποτέλεσα βιβλιογραφικής έρευνας, που ακολούθησε την πρακτική ου άσκηση στο Θεαγένειο Αντικαρκινικό Νοσοκοείο Θεσσαλονίκης. Θα ήθελα να ευχαριστήσω την καθηγήτρια ου κ. Μαρία Ζαάνη-Βαλασιάδου που ου επιστεύτηκε ένα τόσο ενδιαφέρον θέα. Επίσης, ευχαριστώ πολύ την ακτινοφυσικό κ. Άννα Μακρίδου για τη βοήθεια και καθοδήγησή της, καθώς επίσης και όλο το προσωπικό του ακτινοθεραπευτικού τήατος και του τήατος πυρηνικής ιατρικής του Θεαγενείου Αντικαρκινικού Νοσοκοείου Θεσσαλονίκης, για τις πολύτιες πρακτικές και θεωρητικές γνώσεις που ου προσέφεραν. Ιδιαίτερες ευχαριστίες αξίζει ο Θοδωρής Παυλούδης για την αέριστη βοήθεια του κατά την εκπόνηση αυτής της εργασίας. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω την οικογένεια και τους φίλους ου για τη συνεχή ηθική συπαράσταση τους, που ήταν ιδιαίτερα χρήσιη και απαραίτητη σε πολλά από τα στάδια της προσπάθειας ου. 1

4 Πρόλογος Οκαρκίνοςτηςκεφαλήςκαιτουλαιού, αν και σχετικά σπάνια περίπτωση σε σχέση ε άλλες κακοήθειες, έχει ια βαρύνουσα σηασία λόγω της ανατοικά περίπλοκης περιοχής του ενδιαφέροντος και των επιπτώσεων του στην ποιότητα ζωής των ασθενών. Ηακτινοθεραπείατουκαρκίνουτηςκεφαλήςκαιτουλαιού, συχνά προκαλεί ακροπρόθεσες βλάβες στην ποιότητα της ζωής των ασθενών. Τα τρία κυριότερα προβλήατα που προκύπτουν από τη χρήση αυτής της θεραπευτικής εθόδου είναι η δυσλειτουργία στην παραγωγή του σάλιου, η δυσκολία στην κατάποση και η απώλεια της αίσθησης της γεύσης, προβλήατα που προκαλούνται από τις βλάβες των σιαλογόνων αδένων λόγω ακτινοβολίας. Η ραδιοβιολογία είναι το διεπιστηονικό πεδίο που ελετά τα βιολογικά αποτελέσ- ατα της ιονίζουσας και η ιονίζουσας ακτινοβολίας όλου του ηλεκτροαγνητικού φάσατος, συπεριλαβανοένων των ακτίνων γ, των ακτίνων Χ, της υπεριώδους ακτινοβολίας, του ορατού φωτός, των ικροκυάτων, των ραδιοφωνικών κυάτων, της ακτινοβολίας χαηλών συχνοτήτων και των σχετικών εφαρογών τους. Είναι ένα από τα έρη της ευρύτερης επιστήης της Βιοφυσικής. Οι δύο ειδικότητες που αφορούν την παρούσα εργασία είναι η ακτινοθεραπεία και η ακτινοδιαγνωστική. Αφότερες είναι άεσα σχετιζόενες ε την Ιατρική Φυσική. Η εργασία αυτή κάνει ια προσπάθεια καταγραφής των υποθέσεων για το ηχανισό λειτουργίας των βλαβών στους σιαλογόνους αδένες και των εθόδων ελέτης, βαθολόγησης και αντιετώπισης αυτών των βλαβών. Υπό αυτό το πρίσα, στο κεφάλαιο 1 της εργασίας γίνεται ια σύντοη αναφορά στον καρκίνο της κεφαλής και του λαιού και τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του. Το κεφάλαιο 2 περιγράφει αναλυτικά τη σηασία και τις λειτουργίες του σάλιου, καθώς και την ανατοία του συστήατος των σιαλογόνων αδένων. Στο κεφάλαιο 3 γίνεται ια εισαγωγή στη έθοδο θεραπείας που απασχολεί αυτή την εργασία, την ακτινοθεραπεία. Καταγράφονται ο τρόπος λειτουργίας της, οι σύγχρονες έθοδοι δοσολογίας και κλασάτωσης και οι παρενέργειες της. Στη συνέχεια του κεφαλαίου εξηγείται ο σηαντικός ρόλος της ραδιοβιολογίας στην ακτινοθεραπεία, ενώ παρουσιάζονται σύντοα τα πιο συνήθη ραδιοβιολογικά οντέλα. Το κεφάλαιο 4 ασχολείται ε την ξηροστοία και τα αίτια της. Οκύριοςόγκοςτουκεφαλαίου αφορά την ξηροστοία λόγω ακτινοβολίας, τις εθόδους βαθολόγησης και τις απεικονιστικές εθόδους που εφαρόζονται στην ξηροστοία λόγω ακτινοβολίας και τέλος τους τρόπους διαχείρισης της. Στο κεφάλαιο 5 περιγράφονται σε βάθος οι έθοδοι IMRT και 3DCRT και τα οφέλη των εθόδων αυτών στην ξηροστοία λόγω ακτινοβολίας. Τέλος, το κεφάλαιο 6 είναι ο επίλογος αυτής της εργασίας που περιλαβάνει τα συπεράσατα και προτάσεις για ελλοντική εργασία.. 2

5 Περιεχόενα 1 Ο καρκίνος της κεφαλής και του λαιού Επιδηιολογία ιαχείριση Το σάλιο και οι σιαλογόνοι αδένες Η παραγωγή του σάλιου Η ανατοία των σιαλογόνων αδένων Η ακτινοθεραπεία οσολογία και κλασάτωση Οι παρενέργειες της ακτινοθεραπείας Ορόλοςτηςραδιοβιολογίας Τα ραδιοβιολογικά οντέλα Η ξηροστοία Η ξηροστοία λόγω ακτινοβολίας Εργαλεία έτρησης της ξηροστοίας Η διαχείρηση της ξηροστοίας Η ακτινοθεραπεία εξωτερικής δέσης Η ΙΜΡΤ και η 3ΡΤ στην περίπτωση του καρκίνου της κεφαλής και του λαιού Οριοθέτηση όγκου, περιθώρια και σφάλατα της διάταξης Επίλογος 50 3

6 1 Ο καρκίνος της κεφαλής και του λαιού Οόρος καρκίνος της κεφαλής και του λαιού (headandneckcancer)αναφέρεται σε ια οάδα βιολογικά παρόοιων καρκίνων ε περιοχή προέλευσης την άνω αναπνευστική οδό, συπεριλαβανοένου του χείλους, της στοατικής κοιλότητας, της ρινικής κοιλότητας, των παραρινικών ιγορείων, του φάρυγγα και του λάρυγγα. Το 90% των καρκίνων της κεφαλής και του λαιού αποτελούν ακανθοκυτταρικά καρκινώατα (squamous cell carcinomas ή SCCHN), ε περιοχή προέλευσης τη βλεννογόνο αυτών των περιοχών. Οι καρκίνοι της κεφαλής και του λαιού συχνά επεκτείνονται στους λεφαδένες του λαιού. Η επέκταση αυτή είναι συνήθως η πρώτη και κάποιες φορές η οναδική ένδειξη της ασθένειας τη στιγή της διάγνωσης. Ο καρκίνος της κεφαλής και του λαιού σχετίζεται άεσα ε παράγοντες κινδύνου που έχουν σχέση ε το περιβάλλον ή τον τρόπο ζωής, συπεριλαβανοένου του καπνίσατος, της κατανάλωσης αλκοόλ, του υπεριώδους φωτός και της περιστασιακής έκθεσης σε αυτό και των στελεχών κάποιων ιών, όπως ο σεξουαλικά εταδιδόενος ιός των ανθρωπίνων θηλωάτων (human papilloma virus ή HPV) [1]. Αυτοί οι καρκίνοι είναι συχνά επιθετικοί ως προς τη βιολογική συπεριφορά τους. Οι ασθενείς ε αυτούς τους τύπους καρκίνου συχνά αναπτύσσουν ένα δεύτερο πρωτογενή όγκο [1]. Οκαρκίνοςτηςκεφαλήςκαιτουλαιούείναι σε εγάλο βαθό ιάσιος, εάν εντοπιστεί σε αρχικό στάδιο, συνήθως ε κάποια ορφή χειρουργικής επέβασης. στόσο, σηαντικό ρόλο πορούν να παίξουν η χηειοθεραπεία και η ακτινοθεραπεία. 1.1 Επιδηιολογία Οι καρκίνοι της κεφαλής και του λαιού αποτελούν περίπου το 3% των κακοηθειών στους ενήλικες. Παγκοσίως προκύπτουν περίπου ισό εκατούριο περιπτώσεις κάθε χρόνο, ε το 28% περίπου αυτών να καταλήγουν [2]. Στη βόρεια Αερική και στην Ευρώπη οι όγκοι συνήθως προέρχονται από τη στοατική κοιλότητα, το στοατοφάρυγγα και το λάρυγγα, ενώ στη Μεσόγειο και στην Άπω Ανατολή είναι πιο κοινοί οι ρινοφαρυγγικοί καρκίνοι. Συγκεκριένα στην νοτιοανατολική Κίνα και στην Ταϊβάν ο καρκίνος της κεφαλής και του λαιού και συγκεκριένα ο ρινοφαρυγγικός καρκίνος είναι η πιο κοινή αιτία θανάτου στους νέους άντρες [3]. Περισσότεροι από το 70% των καρκίνων του λάρυγγα ανιχνεύονται σε προχωρηένο στάδιο. Οι άντρες είναι 89% πιο πιθανό σε σχέση ε τις γυναίκες να νοσήσουν από τέτοιους καρκίνους. Είναι επίσης δύο φορές πιο πιθανό να καταλήξουν. Οι Αφροαερικάνοι προσβάλλονται δυσανάλογα από τον καρκίνο της κεφαλής και του λαιού. Παρουσιάζουν νεότερες ηλικίες για τα ίδια συβάντα, αυξη- ένη θνησιότητα και πιο εξελιγένη ασθένεια σε σχέση ε τον τρόπο που αυτή παρουσιάζεται. Υπάρχει, τέλος, ένας ειωένος βαθός επιβίωσης για παρόοιες καταστάσεις των καρκίνων σε σχέση ε τους υπόλοιπους πληθυσούς [4]. Το κάπνισα και η χρήση καπνού σχετίζονται άεσα ε τους θανάτους λόγω στοατοφαρυγγικών καρκίνων [5]. Οι καπνιστές έχουν ισόβια έναν παράγοντα κινδύνου αυξηένο κατά 5 έως 25 φορές σε σχέση ε το γενικό πληθυσό. Οκαρκίνος της κεφαλής και του λαιού αυξάνει ε την ηλικία, ειδικά ετά τα 50 χρόνια. Οι περισσότεροι ασθενείς είναι εταξύ 50 και 70 ετών [1]. 4

7 1.2 ιαχείριση Οι καινοτοίες από το 1992 στη διάγνωση, στην τοπική διαχείριση και στη στοχευένη θεραπεία των καρκίνων της κεφαλής και του λαιού έχουν οδηγήσει στη βελτίωση του ρυθού επιβίωσης και της ποιότητας ζωής (quality of life ή QoL) των ασθενών [6]. Μετά την καθιέρωση ιας ιστολογικής διάγνωσης και τον καθορισό της έκτασης του όγκου, η επιλογή ιας κατάλληλης θεραπείας για έναν συγκεκριένο καρκίνο εξαρτάται από ια περίπλοκη σειρά εταβλητών, συπεριλαβανοένου του σηείου του όγκου, της σχετικής νοσηρότητας των διάφορων επιλογών θεραπείας, των επιδόσεων του ασθενή και της διατροφικής τους κατάστασης, των συνακόλουθων προβληάτων υγείας, των κοινωνικών και υλικοτεχνικών παραγόντων, προηγούενων πρωτογενών όγκων και των προτιήσεων του ασθενούς. Ο σχεδιασός της θεραπείας γενικά απαιτεί ια διεπιστηονική προσέγγιση, στην οποία επλέκονται ειδικευένοι χειρούργοι, ιατροί ογκολόγοι και ακτινοογκολόγοι. ιάφορες γενικεύσεις, ε τις ανάλογες παραλλαγές τους, είναι χρήσιες στην λήψη αποφάσεων περί της θεραπείας. Ηχειρουργικήεκτοήκαιηακτινοθεραπεία είναι οι στυλοβάτες της θεραπείας για τους περισσότερους καρκίνους κεφαλής και λαιού και παραένουν το πρότυπο της θεραπείας στις περισσότερες περιπτώσεις [4]. Για ικρούς πρωταρχικούς καρκίνους χωρίς τοπικές εταστάσεις (stage I ή II), πορούν να χρησιοποιηθούν εονωένα ευρεία χειρουργική εκτοή ή θεραπευτική ακτινοθεραπεία. Για πιο εκτεταένους πρωτογενείς όγκους ή όγκους ε τοπικές εταστάσεις (stage III ήιv), χρησιοποιούνται προσχεδιασένοι συνδυασοί προεγχειρητικής ή ετεγχειρητικής ακτινοθεραπείας και πλήρης χειρουργική εκτοή. Πρόσφατα, καθώς η ιστορία των ρυθών επιβίωσης και ελέγχου έχει αναγνωριστεί ως λιγότερο από ικανοποιητική, έχει δοθεί ια έφαση στη χρήση διάφορων επαγωγικών ή συνακόλουθων σχηάτων χηειοθεραπείας. Οι ασθενείς ε καρκίνο κεφαλής και λαιού πορούν να κατηγοριοποιηθούν σε τρεις κλινικές οάδες: αυτούς ε εντοπισένη ασθένεια, αυτούς ε τοπικά ή περιφερειακά ανεπτυγένη ασθένεια και αυτούς ε επαναλαβανόενη ή εταστατική ασθένεια. Συννοσηρότητες, δηλαδή ιατρικά προβλήατα επιπλέον του διαγνωσθέντος καρκίνου, που σχετίζονται ε την κατάχρηση του καπνού και του αλκοόλ πορούν να επηρεάσουν το αποτέλεσα της θεραπείας και την ανεκτικότητα επιθετικής θεραπείας σε ένα δοθέντα ασθενή. Πολλές διαφορετικές αγωγές και θεραπείες χρησιοποιούνται στη διαχείριση του καρκίνου του λάρυγγα. Το είδος των αγωγών και των θεραπειών που χρησι- οποιούνται καθορίζεται σε εγάλο βαθό από την τοποθεσία του καρκίνου στην περιοχή του λαιού και από την έκταση την οποία έχει λάβει ο καρκίνος τη στιγή της διάγνωσης. Οι ασθενείς έχουν το δικαίωα να επιλέξουν εάν επιθυούν ή όχι να συναινέσουν σε κάποια συγκεκριένη θεραπεία. Για παράδειγα, κάποιοι πορεί να επιλέξουν να ην υποβληθούν σε ακτινοθεραπεία, η οποία έχει σηαντικές παρενέργειες, εάν αυτό σηαίνει την επιήκυνση του προσδόκιου ζωής τους κατά ερικούς όνο ήνες. Άλλοι πορεί να νιώθουν πως αυτός ο επιπλέον χρόνος αξίζει την προσπάθεια και έτσι να επιδιώξουν τις θεραπείες. Ηακτινοθεραπεία(radiotherapy ή RT) είναι η πιο κοινή ορφή θεραπείας. Υπάρχουν διάφορες ορφές ακτινοθεραπείας, συπεριλαβανοένης της τρισδιάσ- 5

8 τατης σύορφης ακτινοθεραπείας (3D conformal radiotherapy ή 3DCRT), της ακτινοθεραπείας διαορφούενης έντασης (intensity-modulated radiotherapy ή IMRT) και της βραχυθεραπείας (brachytherapy), οι οποίες χρησιοποιούνται στη διαχείριση καρκίνων της κεφαλής και του λαιού. Οι περισσότεροι ασθενείς ε καρκίνο της κεφαλής και του λαιού, οι οποίοι βρίσκονται στις Η.Π.Α. ή στην Ευρώπη, υπόκεινται στην IMRT ε τη χρήση φωτονίων υψηλής ενέργειας. Ακόα και ετά από επιτυχή και οριστική θεραπεία, οι ασθενείς ε καρκίνο της κεφαλής και του λαιού αντιετωπίζουν τροακτικές επιπτώσεις στην ποιότητα ζωής τους. Παρά τις αξιοσηείωτες προόδους στην ανοικοδοητική χειρουργική και στην αποκατάσταση, στον τρόπο που η IMRT προσεγγίζει συγκεκριένες κακοήθειες και στη συντήρηση, κάποιοι ασθενείς εξακολουθούν να έχουν σηαντικές λειτουργικές ελλείψεις. Γενικά οι ασθενείς ε καρκίνο της κεφαλής και του λαιού πορούν να εφανίσουν ως ακόλουθα συπτώατα και παρενέργειες της θεραπείας διατροφικές διαταραχές, πόνο συσχετιζόενο ε κακώσεις, βλεννογονίτιδα, νεφροτοξικότητα και ωτοτοξικότητα, γαστροοισοφαγική παλινδρόηση, οστεονέκρωση του σαγονιού λόγω ακτινοβολίας και τέλος ξηροστοία. Το τελευταίο σύπτωα είναι αποτέλεσα βλάβης στους σιαλογόνους αδένες, ηοποίαείναικαιτοκύριοθέα αυτής της εργασίας. 6

9 2 Το σάλιο και οι σιαλογόνοι αδένες Το σάλιο είναι η υδαρής και συνήθως αφρώδης ουσία που παράγεται στα στόατα των ανθρώπων και των περισσότερων άλλων ζώων. Το σάλιο είναι ένα από τα συστατικά του στοατικού υγρού. Στα θηλαστικά, το σάλιο παράγεται και εκκρίνεται από τα τρία ζεύγη των ειζόνων σιαλογόνων αδένων και από εκατοντάδες άλλους ελάσσονες σιαλογόνους αδένες. Το ανθρώπινο σάλιο αποτελείται κατά το 98% από νερό, ενώ το υπόλοιπο 2% αποτελείται από άλλα συστατικά όπως ηλεκτρολύτες, βλέννα, αντιβακτηριδιακές χηικές ενώσεις και διάφορα ένζυα. Ενα συνδυασό δηλαδή πρωτεϊνών, λιπιδίων, αινοξέων και ηλεκτρολυτών, τόσο πολύπλοκο που κάνει το σάλιο ένα οναδικό εκκριτικό προϊόν ε έναν αναντικατάστατο ρόλο στην ευεξία ενός ατόου [8]. Οι καθηερινές λειτουργίες όπως το άσηα της τροφής, η κατάποση και η πέψη, ακόα και η οιλία, θα ήταν σχεδόν αδύνατες χωρίς το σάλιο. ς έρος της αρχικής διαδικασίας της πέψης της τροφής, τα ένζυα στο σάλιο αποδοούν ένα έρος του αύλου και των λιπαρών της τροφής σε οριακό επίπεδο. Το σάλιο αλακώνει την τροφή και ηχανικά, υποβοηθώντας το σχηατισό βόλων τροφής, τη λίπανση τους και την έναρξη της διαδικασίας της κατάποσης. εν είναι τυχαίο πως οι ασθενείς ε ξηροστοία συχνά αντιετωπίζουν δυσκολίες στην κατάποση της τροφής. Το σάλιο επίσης αποδοεί την τροφή που έχει εγκλωβιστεί στα δόντια, προστατεύοντάς τα από βακτήρια που προκαλούν φθορά. Επιπρόσθετα, το σάλιο λιπαίνει και προστατεύει τα δόντια, τη γλώσσα και τους αλακούς ιστούς έσα στο στόα. Επίσης, παίζει σηαντικό ρόλο στη γεύση του φαγητού, εγκλωβίζοντας τις θειόλες που παράγονται από άοσες ενώσεις των τροφίων από αναερόβια βακτήρια που ζουν στο στόα [9]. Τέλος, ελέγχει το ph του στόατος και προστατεύει από την αφαλάτωση. Συνεπώς, η έλλειψη του σάλιου προδιαθέτει ένα άτοο σε στοατικές παθήσεις και δυσφορία και κατά συνέπεια σε υποβάθιση της ποιότητας ζωής του [10-13]. Η αντίληψη πως το σάλιο είναι απλά νερό και πως εκκρίνεται συνεχώς χωρίς καία προσπάθεια, δεν το κάνει να φαίνεται και πολύ ιδιαίτερο. Στην πραγ- ατικότητα, σε αντίθεση ε το αία, τον ιδρώτα και τα δάκρυα, το σάλιο προσελκύει την προσοχή ας όνο όταν δεν είναι εκεί. 2.1 Ηπαραγωγήτουσάλιου Η παραγωγή του σάλιου διεγείρεται από το συπαθητικό και το παρασυπαθητικό νευρικό σύστηα. Το σάλιο που παράγεται από συπαθητικές νευρώσεις είναι πιο παχύρρευστο, ενώ το σάλιο που παράγεται παρασυπαθητικά είναι πιο υδαρές. Υπάρχει ια εγάλη συζήτηση περί του ποσού του σάλιου που παράγεται σε ένα υγιές άτοο ανά ηέρα. Οι σύγχρονες προσεγγίσεις υπολογίζουν ια έκκριση της τάξης των 0,3 lt ανά λεπτό, ε την ηερήσια έκκριση να κυαίνεται από 0,75 έως 1,5 lt [14]. Το εγαλύτερο έρος του σάλιου παράγεται κατά τη διάρκεια των γευάτων, ενώ είναι γενικά αποδεκτό πως κατά τη διάρκεια του ύπνου η παραγωγή του σάλιου ειώνεται και σχεδόν παύει [15][16]. Οι ρυθοί ροής του σάλιου παρουσιάζουν επίσης εποχικές εταβολές, ε τα έγιστα επίπεδα τους να παρουσιάζονται κατά το χειώνα [16-18]. Η ροή του σάλιου επηρεάζεται από την τυχούσα 7

10 αφυδάτωση του ανθρώπινου σώατος, ε τις ελέτες να δείχνουν ια είωση της τάξης του 60% για ια απώλεια σωατικών υγρών της τάξης του 2%. Ηπαραγωγή του σάλιου παύει σε απώλεια σωατικών υγρών της τάξης του 8% [14][19]. Το κάπνισα έχει βρεθεί είτε να ειώνει, είτε να αυξάνει, είτε να ην επηρεάζει την παραγωγή σάλιου [20-23]. Στους ανθρώπους το 70-75% της παραγωγής του σάλιου οφείλεται στον υπογνάθιο αδένα, ενώ το υπόλοιπο 20-25% παράγεται από τους αδένες της παρωτίδας. Μικροποσά εκκρίνονται από τους υπόλοιπους σιαλογόνους αδένες. Με απλά λόγια, ο σχηατισός σάλιου ξεκινά από τα κυψελιδικά κύτταρα των σιαλογόνων αδένων και στη συνέχεια ρέει έσω των ελασσόνων αγωγών ώστε τελικά να εκκρίνεται από τους απεκκριτικούς αγωγούς στην στοατική κοιλότητα [23]. Περίπου το 90% του σάλιου παράγεται από τα τρία ζεύγη των ειζόνων σιαλογόνων αδένων, των παρωτιδικών, των υπογνάθιων και των υπογλώσσιων αδένων. Μόνο οι δύο πρώτοι έχουν ένα πολύπλοκο δίκτυο ε λειτουργικές υποονάδες και ένα δίκτυο ε διακλαδώσεις σιαλογόνων αγωγών αποστράγγισης ε ένα όνο κυρίαρχο απεκκριτικό αγωγό. Αξίζει να σηειωθεί ότι κατά τη διάρκεια εξωγενούς διέγερσης οι παρωτιδικοί αδένες είναι υπεύθυνοι για πάνω από το 60% της παραγωγής σάλιου, ενώ σε η διεγερένη κατάσταση αυτό το ποσοστό οφείλεται στους υπογνάθιους αδένες. Το υπόλοιπο 10% της συνολικής ηερήσιας ροής σάλιου παράγεται από τους ελάσσονες σιαλογόνους αδένες, που είναι διανεηένοι σ όλη τη στοατική κοιλότητα και το φάρυγγα. Η ροή σάλιου από αυτούς τους αδένες είναι συνεχής καθ όλη τη διάρκεια της ηέρας [15][24]. 2.2 Η ανατοία των σιαλογόνων αδένων Οι σιαλογόνοι αδένες στα θηλαστικά είναι εξωκρινείς αδένες ε αγωγούς που παράγουν το σάλιο. Εκκρίνουν επίσης την αυλάση, ένα ένζυο που αποδοεί το άυλο στη αλτόζη. Οι αδένες είναι διαιρεένοι εσωτερικώς σε λοβίδια, ενώ εξωτερικώς προστατεύονται από ένα θύλακα συνδετικού ιστού. Τα αγγεία και τα νεύρα εισέρχονται στους αδένες από την περιοχή της πύλης (hilus) και έπειτα διακλαδώνονται στα λοβίδια. Μια απεικόνιση του συστήατος των σιαλογόνων αδένων δίνεται στην εικόνα 1. Οι σιαλογόνοι αδένες χωρίζονται σε είζονες και ελάσσονες. Οι είζονες σιαλογόνοι αδένες ε τη σειρά τους χωρίζονται σε τρία είδη. Οι αδένες της παρωτίδας είναι οι εγαλύτεροι σιαλογόνοι αδένες και βρίσκονται στην περιοχή εταξύ του εξωτερικού καναλιού του αυτιού (outer ear canal) και της κάτω γνάθου. Είναι περιτυλιγένοι γύρω από την κάτω γνάθο και εκτείνονται έως το οπίσθιο τήα της. Η έκκριση που παράγουν είναι υδαρούς φύσης και εισέρχεται στη στοατική κοιλότητα διαέσου των αγωγών Stensen (εικόνα 2). Οι υπογνάθιοι αδένες είναι ένα ζεύγος αδένων, οι οποίοι βρίσκονται τοποθετη- ένοι εταξύ των οστών της κάτω σιαγόνας, πάνω από τους διγαστρικούς ύες. Σε αντίθεση ε τους αδένες της παρωτίδας, πορούν να ανιχνευθούν ε ψηλάφηση. Η έκκριση που παράγουν είναι ένα είγα υδαρούς υγρού και βλέννας και εισέρχεται στη στοατική κοιλότητα διαέσου των αγωγών Wharton (εικόνα 2). Περίπου το 70% του σάλιου στη στοατική κοιλότητα παράγεται στους υπογνάθιους αδένες, παρά το ότι είναι πολύ ικρότεροι από τους αδένες της παρωτίδας. 8

11 Σχήα 1: Οι παρωτιδικοί αδένες βρίσκονται στο χώρο εταξύ του εξωτερικού καναλιού του αυτιού και του γναθιαίου κλάδου, ε κάποια προέκταση προστά από το οπίσθιο έρος του οστού τησ κάτω γνάθου. Το σάλιο εξέρχεται από την παρωτίδα έσα στο στόα διαέσου των αγωγών Stensen. Το άνοιγα των αγωγών Stensen είναι στο επίπεδο του δεύτερου άνω γοφίου. Το νεύρο του προσώπου (κρανιακό νεύρο VII) περνά έσα από τον παρωτιδικό αδένα. Οι υπογνάθιοι αδένες ή ο κείενος κατώ από την άνω γνάθο αδένας βρίσκονται εταξύ του διγαστρικού υ της κάτω γνάθου και του οστού τησ κάτω γνάθου. Το σάλιο από τους υπογνάθιους εξέρχεται έσα στο στόα διαέσου των αγωγών Wharton. Οι υπογλώσσιοι αδένες είναι ένα ζευγάρι ικρών σιαλογόνων αδένων που βρίσκεται στο πρόσθιο πάτωα του στόατος στη υπογένεια περιοχή (την περιοχή που βρίσκεται κάτω από το πηγούνι). Πολλαπλοί ικροί αγωγοί εξέρχονται από τους υογλώσσιους αδένες έσα στο πάτωα του στόατος. 9

12 Σχήα 2: Σχηατική επισκόπηση των παρωτιδικών αδένων και των υπογνάθιων αδένων. Μία διακλάδωση του δικτύου αποστράγγισης των σιαλογόνων αδένων συγκλίνει έσα από τους αδένες σε ένα οναδικό κυρίαρχο απεκριτικό αγωγό που ανοίγει-καταλήγει στην στοατική κοιλότητα. Οαπεκριτιτκόςαγωγόςτωνπαρω- τίδων ονοάζεται αγωγός Stensen και αυτός των υπογνάθιων αγωγός Wharton. Οι υπογλώσσιοι αδένες είναι ένα ζεύγος αδένων, οι οποίοι βρίσκονται τοποθετηένοι κάτω από τη γλώσσα προς την κατεύθυνση των υπογνάθιων αδένων. Η έκκριση που παράγουν είναι βλεννώδους φύσης, αν και είναι κατηγοριοποιηένοι ως ικτοί αδένες. Σε αντίθεση ε τα δύο προηγούενα είδη ειζόνων αδένων, το σύστηα των αγωγών των υπογλώσσιων αδένων δε διαθέτει ραβδωτούς αγωγούς. Οι εκκρίσεις βρίσκουν έξοδο από τους 8-20 απεκκριτικούς (excretory) αγωγούς. Περίπου το 5% του σάλιου που εισέρχεται στη στοατική κοιλότητα προέρχεται από αυτούς τους αδένες. Στο σύνολο της έκτασης της στοατικής κοιλότητας βρίσκονται επίσης πάνω από 600 ελάσσονες σιαλογόνοι αδένες. Είναι τοποθετηένοι στο εσωτερικό του υποβλεννογόνιου χιτώνα του βλεννογόνου του στόατος [25]. Εχουν ια διάετρο της τάξης των 1-2 mm και σε αντίθεση ε τους υπόλοιπους αδένες δεν βρίσκονται σε θύλακα συνδετικού ιστού, παρά όνο περιβάλλονται από αυτόν. Οαδέναςείναι συνήθως ένας αριθός από κυψέλες (acini), οι οποίες είναι συνδεδεένες σε ένα ικροσκοπικό λοβίδιο. Ενας ελάσσονας σιαλογόνος αδένας πορεί να διαθέτει δικό του απεκκριτικό αγωγό ή να έχει έναν κοινό απεκκριτικό αγωγό ε κάποιον άλλο αδένα. Εκτός της περίπτωσης των αδένων von Ebner, η έκκριση είναι βλεννώδους φύσης και έχει πολλές λειτουργίες, όπως η επένδυση της στοατικής κοιλότητας ε σάλιο. Μια υποκατηγορία των ελασσόνων σιαλογόνων αδένων είναι οι αδένες von Ebner οι οποίοι βρίσκονται στις περιχαρακωένες γευστικές θηλές της γλώσσ- ας (circumvallate papillae). Εκκρίνουν ένα υδαρές υγρό το οποίο ξεκινά την υδρόλυση των λιπιδίων. Οι αδένες αυτοί είναι ένα ουσιώδες έρος της διαδικασίας της γεύσης. Στο σύστηα των αγωγών σχηατίζονται αυλάκια από τους παρακείενους 10

13 αγωγούς, τα οποία ε τη σειρά τους συνδέονται ώστε να σχηατίσουν ραβδωτούς αγωγούς. Αυτοί αποστραγγίζονται σε άλλους αγωγούς οι οποίοι είναι τοποθετη- ένοι εταξύ των λοβών του αδένα και καλούνται εσολόβιοι (interlobar) ήεκκρι- τικοί (secretory) αγωγοί. Ολοι οι σιαλογόνοι αδένες στον άνθρωπο τερατίζουν στο στόα, όπου το σάλιο ενεργεί προς όφελος της πέψης. Το σάλιο που απελευθερώνουν οι σιαλογόνοι αδένες αδρανοποιείται γρήγορα στο στοάχι λόγω του οξέος που υπάρχει εκεί. Οι σιαλογόνοι αδένες διεγείρονται νευρικά, είτε άεσα είτε έεσα, από το συπαθητικό και τον παρασυπαθητικό κλάδο του αυτόνοου νευρικού συστή- ατος. Αφότερες οι διεγέρσεις έχουν ως αποτέλεσα την αυξηένη έκκριση αυλάσης και την αύξηση του όγκου ροής. Η παρασυπαθητική νευρική διέγερση των σιαλογόνων αδένων εταδίδεται διαέσου των νεύρων του κρανίου. Ο αδένας της παρωτίδας λαβάνει το παρασυπαθητικό ερέθισα από το γλωσσοφαρυγγικό νεύρο (glossopharyngeal nerve CN IX) διαέσου των ωτικών γαγγλίων. Οι υπογνάθιοι και οι υπογλώσσιοι αδένες λαβάνουν το παρασυπαθητικό ερέθισα από το νεύρο του προσώπου (facial nerve CN VII) διαέσου των υπογνάθιων γαγγλίων. Αυτά τα νεύρα απελευθερώνουν ακετυλοχολίνη και την ουσία Ρ (substance P), οι οποίες ενεργοποιούν τις οδούς ΙΡ3 και DAG αντίστοιχα. Η άεση συπαθητική νευρική διέγερση λαβάνει χώρα διαέσου των προγαγγλιακών (preganglionic) νεύρων στα τήατα Τ1-Τ3 του θώρακα. Τα νεύρα αυτά συνάπτονται στο ανώτερο αυχενικό γάγγλιο (superior cervical ganglion) ε οπισθογαγγκιακούς (postganglionic) νευρώνες οι οποίοι απελευθερώνουν νορεπινεφρίνη. Η νορεπινεφρίνη συλλαβάνεται από β-αδρενεργικούς υποδοχείς των κυττάρων των λοβίων και των πορογενών κυττάρων των σιαλογόνων αδένων, οδηγώντας έτσι στην αύξηση των επιπέδων της κυκλικής ονοφωσφορικής αδενοσίνης (cyclic adenosine monophosphate ή camp) και στην ακόλουθη αύξηση της έκκρισης του σάλιου. Από αυτήν τη σκοπιά, και το παρασυπαθητικό και το συπαθητικό ερέθισα οδηγούν σε ία αύξηση των εκκρίσεων των σιαλογόνων αδένων [26]. Το συπαθητικό νευρικό σύστηα επηρεάζει τις εκκρίσεις των σιαλογόνων αδένων και έεσα έσω της νευρικής διέγερσης των αιοφόρων αγγείων που τροφοδοτούν του αδένες. 11

14 3 Η ακτινοθεραπεία Η ακτινοθεραπεία είναι η ιατρική χρήση ιονίζουσας ακτινοβολίας ως έρος της θεραπείας του καρκίνου για τον έλεγχο των κακοηθειών των κυττάρων. Ιστορικά, παραένει σταθερά η ία από τις δύο αποτελεσατικότερες θεραπείες του καρκίνου, ε περισσότερους από τους ισούς ασθενείς να έχουν δεχτεί ακτινοθεραπεία σε κάποιο σηείο κατά την διαχείριση της ασθένειας τους [27][28]. Η ακτινοθεραπεία πορεί να χρησιοποιηθεί για εφήερη και για επικουρική θεραπεία. Χρησιοποιείται ως καταπραϋντική θεραπεία στις περιπτώσεις στις οποίες δεν είναι δυνατή η πλήρης ίαση και ο στόχος είναι ο τοπικός έλεγχος της ασθένειας ή η ανακούφιση των συπτωάτων ή ως θεραπευτικό εργαλείο στις περιπτώσεις στις οποίες η θεραπεία έχει οφέλη ως προς την επιβίωση του ασθενούς και πορεί να επιτευχθεί πλήρης ίαση. Ενας σηαντικός αριθός ασθενών ε κοινούς καρκίνους επιτυγχάνει ακροπρόθεσο έλεγχο των καρκινικών όγκων ε τη βοήθεια της ακτινοθεραπείας. Οι σηερινές εκτιήσεις αναφέρουν ένα ποσοστό επιτυχίας της τάξης του 40% των τοπικών θεραπειών, οι οποίες περιλαβάνουν τη χειρουργική επέβαση και την ακτινοθεραπεία [28][29]. Υπολογίζεται πως η ακτινοθεραπεία είναι η κύρια ορφή θεραπείας για το 15% όλων των περιπτώσεων καρκίνου. Συγκριτικά, η συνεισφορά της χηειοθεραπείας στους ρυθούς πλήρους ίασης του καρκίνου είναι όνο 2%. Αυτό συβαίνει γιατί οι ασθένειες στις οποίες χορηγείται αποκλειστικά χη- ειοθεραπεία είναι ελάχιστες. εν παύει φυσικά να είναι σηαντικός ο ρόλος της χηειοθεραπείας σε χηικά ευαίσθητες ασθένειες [30]. Καταβάλλονται σηαντικές προσπάθειες στη βελτίωση της ακτινοθεραπείας και της χηειοθεραπείας. Εχει δοθεί εγάλη δηοτικότητα σε νέες περιοχές της εξέλιξης των φαρακευτικών σκευασάτων όπως οι λυφοκίνες (lymphokines) 1, οι αυξητικοί παράγοντες, τα αντιογκογονίδια (anti-oncogenes) και η γονιδιακή θεραπεία. Μια ρεαλιστική όως αύξηση στους ρυθούς ίασης του καρκίνου, για παράδειγα της τάξης του 2%, είναι πιο πιθανό να επιτευχθεί βελτιώνοντας τα αποτελέσατα της ακτινοθεραπείας από το 15% στο 17% παρά διπλασιάζοντας τα αποτελέσατα της χηειοθεραπείας. Μια τέτοια βελτίωση της ακτινοθεραπείας πορεί να επιτευχθεί: 1. ε την βελτίωση των προτύπων υπολογισού και χορήγησης της δόσης της ακτινοβολίας που βρίσκονται σε χρήση αυτή τη στιγή στα καλύτερα κέντρα ακτινοθεραπείας 2. ε τη βελτιώση των κατανοών των δόσεων ακτινοβολίας πέρα από αυτές που έχουν επιτευχθεί συβατικά, είτε χρησιοποιώντας τεχνικές που έχουν ως βάση τη σύορφη ακτινοθεραπεία και τη διαόρφωση της έντασης της δέσης των φωτονίων, είτε χρησιοποιώντας δέσες πρωτονίων ή ιόντων άνθρακα 3. ε την ενσωάτωση της καθοδήγησης έσω εικόνας (image guidance) στην καθηερινή χορήγηση της θεραπείας 1 Οι λυφοκίνες είναι διαλυτές ουσίες που απελυθερώνονται από τα λεφοκύτταρα ετά από επαφή τους ε αντιγόνο 12

15 4. ε την εκετάλλευση των ραδιοβιολογιών πρωτοβουλιών Είναι κοινή η χρήση της ακτινοθεραπείας σε συνδυασό ε τη χειρουργική επέβαση, τη χηειοθεραπεία, τη ορονοθεραπεία, την ανοσοθεραπεία ή ε κάποιο συνδυασό των τεσσάρων. Τα περισσότερα είδη των καρκίνων πορούν να διαχειριστούν ε ακτινοθεραπεία ε κάποιο τρόπο. Ο ακριβής σκοπός της θεραπείας - εφήερη, επικουρική, καταπραϋντική ή πλήρης - εξαρτάται από τον τύπο του καρκινικού όγκου, την τοποθεσία του και το στάδιο στο οποίο βρίσκεται καθώς επίσης και από τη γενικότερη κατάσταση της υγείας του ασθενούς. Η ακτινοθεραπεία συνήθως εφαρόζεται στον κακοήθη όγκο. Το πεδίο της ακτινοβολίας πορεί να συπεριλάβει και τους αποστραγγιστικούς λεφαδένες εάν αυτοί είναι κλινικά ή ακτινολογικά επλεκόενοι στον όγκο ή εάν υπάρχει φόβος υποκλινικής εξάπλωσης της κακοήθειας. Απαραίτητη είναι η ενσωάτωση ενός περιθωρίου υγιούς ιστού γύρω από τον όγκο, έτσι ώστε να καλυφθούν οι όποιες αβεβαιότητες προκύπτουν από την διάταξη ανάλογα ε την ηέρα ή από την εσωτερική κίνηση του όγκου. Η κίνηση αυτή πορεί να οφείλεται είτε σε εσωτερικές κινήσεις του σώατος, όπως η αναπνοή ή η πλήρωση της ουροδόχου κύστης, είτε από την κίνηση των εξωτερικών σηαδιών στο δέρα που είναι σχετικά ε τη θέση του όγκου. Για την αποφυγή της ακτινοβόλησης του υγιούς ιστού, όπως το δέρα ή τα όργανα έσω των οποίων πρέπει να περάσει η ακτινοβολία για να φτάσει στον όγκο, χρησιοποιούνται σχηατισένες δέσες ακτινοβολίας, οι οποίες στοχεύονται υπό διάφορες γωνίες έκθεσης και τένονται στον όγκο, παρέχοντας έτσι πολύ εγαλύτερη απορροφώενη δόση εκεί παρά στον περιβάλλοντα υγιή ιστό. Η ακτινοθεραπεία δουλεύει καταστρέφοντας το DNA των καρκινικών κυττάρων. Η βλάβη στο DNA προκαλείται από έναν από τους δύο τύπους ενέργειας, τα φωτόνια ή τα φορτισένα σωατίδια. Η βλάβη είναι είτε άεση είτε έεση έσω του ιονισού των ατόων που αποτελούν την αλυσίδα του DNA. Ο έεσος ιονισός συβαίνει ως αποτέλεσα του ιονισού του νερού και του σχηατισού ελεύθερων ριζών, ειδικότερα υδροξυλικών ριζών, οι οποίες ε τη σειρά τους καταστρέφουν το DNA. Στην πιο κοινή ορφή ακτινοθεραπείας, την ακτινοθεραπεία φωτονίων, το εγαλύτερο έρος του αποτελέσατος της ακτινοβολίας οφείλεται στις ελεύθερες ρίζες. Τα καρκινικά κύτταρα είναι γενικά η διαφοροποιηένα και παρό- οια ε τα βλαστοκύτταρα, αναπαράγονται περισσότερο και έχουν ια ειωένη ικανότητα επιδιόρθωσης η θανάσιων βλαβών σε σχέση ε τα περισσότερα υγιή διαφοροποιηένα κύτταρα. Αυτές οι βλάβες στη ονή αλυσίδα του DNA των κυττάρων εταβιβάζονται έπειτα έσω της κυτταρικής διαίρεσης, συσσωρεύοντας βλάβες στο DNA του καρκινικού κυττάρου, κάτι που οδηγεί είτε σε κυτταρικό θάνατο, είτε σε αργότερους ρυθούς αναπαραγωγής. Μία καπύλη κυτταρικής επιβίωσης είναι ένα κοάτι του κλάσατος επιβίωσης σε σχέση ε τη δόση ακτινοβολίας, κυτταροτοξικών φαράκων ή άλλων παραγόντων πρόκλησης κυτταρικού θανάτου. Οπως φαίνεται στην εικόνα 3, όταν σχεδιάζεται σε γραικές κλίακες, η καπύλη επιβίωσης για κύτταρα που ακτινοβολήθηκαν στην ιστοκαλλιέργεια είναι συχνά σιγοειδής. Υπάρχει ια κορυφή ακολουθούενη από ία καπύλη, η οποία προσεγγίζει ασυπτωτικά το ηδέν της επιβίωσης. Για να υποδείξουε την ευαισθησία των κυττάρων στην ακτινοβολία πορούε απλά να 13

16 Σχήα 3: Μία τυπική καπύλη επιβίωσης κυττάρων για ακτινοβοληένα κύτταρα σε ιστοκαλλιέργεια, σχεδιάγραα (a) σε γραική κλίακα επιβίωσης και (b) τα ίδια δεδοένα σε λογαριθικής κλίακας διάγραα. υποδείξουε την δόση η οποία φαίνεται πως σκοτώνει το 50% των κυττάρων. Αυτή η δόση ονοάζεται ED 50 (effect dose 50 per cent). Εναλλακτικά, χρησιοποιείται και η ED 90. Για την εξαγωγή των δύο δόσεων δεν χρειάζεται να κάνουε καθόλου υποθέσεις σχετικά ε το σχήα της καπύλης. Υπάρχουν δύο λόγοι γιατί οι καπύλες επιβίωσης των κυττάρων σχεδιάζονται πιο συχνά σε λογαριθική κλίακα επιβίωσης: 1. Εάν η θανάτωση κυττάρων είναι τυχαία τότε η επιβίωση θα είναι ία εκθετική συνάρτηση της δόσης και αυτή θα είναι ία ευθεία γραή σε ηιλογαριθικό χαρτί. 2. Μία λογαριθική κλίακα ας επιτρέπει πιο εύκολα να δούε και να συγκρίνουε τις πολύ χαηλές κυτταρικές επιβιώσεις που απαιτούνται για να επιτευχθεί ία σηαντική είωση στο έγεθος του όγκου ή ένας τοπικός έλεγχος του όγκου. 3.1 οσολογία και κλασάτωση Το ποσό της ακτινοβολίας που χρησιοποιείται στην ακτινοθεραπεία φωτονίων ετράται σε gray (Gy) και ποικίλει ανάλογα ε το είδος και την κατάσταση του καρκίνου που ακτινοβολείται. Για θεραπευτικούς σκοπούς, η τυπική δόση για ένα συπαγή καρκίνο των επιθηλίων κυαίνεται από 60 έως 80 Gy, ενώ τα λεφώατα δέχονται δόσεις που κυαίνονται από 20 έως 40 Gy. 14

17 Οι προληπτικές ή επικουρικές δόσεις είναι τυπικά στην περιοχή των Gy σε κλάσατα των 1,8-2 Gy για καρκίνους της κεφαλής και του λαιού και της περιοχής του στήθους. Πολλοί άλλοι παράγοντες, όπως εάν ο ασθενής δέχεται ταυτόχρονη χηειοθεραπεία, εάν υπάρχουν συννοσηρότητες, εάν η ακτινοθεραπεία χορηγείται πριν ή ετά από εγχείρηση και εάν αυτή η εγχείρηση ήταν πετυχηένη και σε ποιό βαθό, συνυπολογίζονται από τους ακτινολόγους και τους ογκολόγους όταν γίνεται η επιλογή ιας δόσης. Οι παράετροι της χορήγησης και της διανοής της δόσης καθορίζονται κατά το σχεδιασό της θεραπείας. Ο σχεδιασός αυτός γενικά διεξάγεται σε εξειδικευένους υπολογιστές, οι οποίοι χρησιοποιούν το ανάλογο λογισικό σχεδιασού θεραπείας. Ανάλογα ε τη έθοδο χορήγησης της ακτινοβολίας, πορούν να χρησιοποιηθούν διάφορες γωνίες ή πηγές ώστε να συναθροιστεί η συνολική απαιτούενη δόση. Ο υπεύθυνος του σχεδιασού θα προσπαθήσει να σχεδιάσει ένα πλάνο το οποίο να παρέχει οοιόορφη προδιαγεγραένη δόση στον καρκινικό όγκο και να ελαχιστοποιεί τη δόση στους περιβάλλοντες υγιείς ιστούς. Η συνολική δόση διαιρείται σε κλάσατα που εκτείνονται χρονικά για αρκετούς σηαντικούς λόγους. Η κλασάτωση παρέχει στα φυσιολογικά κύτταρα τον απαραίτητο για την ανάρρωσή τους χρόνο, ενώ τα καρκινικά κύτταρα είναι γενικά λιγότερο αποτελεσατικά ως προς την επιδιόρθωσή τους εταξύ των κλασάτων. Η κλασάτωση επίσης επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα που βρίσκονται σε ια σχετικά ανθεκτική στην ακτινοβολία φάση του κυτταρικού κύκλου κατά τη διάρκεια ιας θεραπείας, να περάσουν σε ια ευαίσθητη στην ακτινοβολία φάση του κύκλου πριν από την παροχή του επόενου κλάσατος της ακτινοβολίας. Παροοίως, τα καρκινικά κύτταρα, τα οποία ήταν χρονίως ή οξεία υποξικά και συνεπώς ανθεκτικά στην ακτινοβολία, να επαναοξυγονωθούν εταξύ των κλασάτων, βελτιώνοντας έτσι τον κυτταρικό θάνατο των κυττάρων του όγκου. Οι έθοδοι κλασάτωσης διαφέρουν εταξύ διάφορων κέντρων ακτινοθεραπείας, ακόα και εταξύ ιατρών. Στη βόρεια Αερική, στην Αυστραλία και στην Ευρώπη το τυπικό πρόγραα κλασάτωσης για τους ενήλικες είναι 1,8-2 Gy ανά ηέρα για 5 ηέρες την εβδοάδα. Σε κάποιους τύπους καρκίνων, η επιήκυνση του προγράατος κλασάτωσης πορεί να επιτρέψει την αποκατάσταση του πληθυσ- ού των καρκινικών κυττάρων. Για αυτούς τους τύπους καρκίνου, συπεριλαβανοένων των καρκίνων της κεφαλής και του λαιού και του καρκίνου των λεπιδοειδών κυττάρων του αυχένα (cervical squamous cell cancer), ηακτινοθεραπεία ολοκληρώνεται προτιότερα έσα σε ένα πολύ συγκεκριένο χρονικό διάστηα. Για τα παιδιά, ένα τυπικό έγεθος κλασάτωσης είναι τα 1,5-1,8 Gy ανά ηέρα, καθώς οι ικρότερες ποσότητες ακτινοβολίας σχετίζονται ε ια ειωένη συχνότητα και σοβαρότητα των ακροπρόθεσων παρενεργειών στους φυσιολογικούς ιστούς. 3.2 Οι παρενέργειες της ακτινοθεραπείας Η ίδια η ακτινοθεραπεία είναι ια ανώδυνη θεραπεία. Πολλές καταπραϋντικές θεραπείες ικρών δόσεων, όπως η ακτινοθεραπεία στην περίπτωση της ετάστασης στα οστά, προκαλούν ελάχιστες έως καθόλου παρενέργειες, αν και πορεί να εφανιστεί βραχυπρόθεσος πόνος τις ηέρες που ακολουθούν τη θεραπεία λόγω του οιδήατος που πιέζει τα νεύρα στην περιοχή που ακτινοβολήθηκε. Η θεραπεία 15

18 ε εγαλύτερες δόσεις προκαλεί ποικίλες παρενέργειες κατά τη διάρκεια της, τις οξείες παρενέργειες, στους ήνες ή στα χρόνια που ακολουθούν τη θεραπεία, τις ακροπρόθεσες παρενέργειες, ήέπειτααπόεπαναληπτικήθεραπεία, τις συσσωρευτικές παρενέργειες. Η φύση, η σοβαρότητα και η ακροζωία αυτών των παρενεργειών εξαρτάται από τα όργανα που έχουν λάβει την ακτινοβολία, την ίδια τη θεραπεία, για παράδειγα το είδος της ακτινοβολίας, τη δόση, την κλασάτωση και την ταυτόχρονη χηειοθεραπεία και τέλος από τον ασθενή. Οι περισσότερες παρενέργειες είναι προβλέψιες και αναενόενες. Οι παρενέργειες από την ακτινοβολία συνήθως περιορίζονται στην περιοχή του σώατος του ασθενή που δέχτηκε τη θεραπεία. Ενας από τους στόχους της σύγχρονης ακτινοθεραπείας είναι η είωση αυτών των παρενεργειών στο ελάχιστο και η παροχή βοήθειας στον ασθενή για την καλύτερη κατανόηση και αντιετώπιση των αναπόφευκτων παρενεργειών. Οι ακροπρόθεσες παρενέργειες συβαίνουν ήνες ή και χρόνια ετά την ακτινοθεραπεία. Συχνά οφείλονται σε βλάβες που έχουν υποστεί τα αγγεία και τα κύτταρα του συνδετικού ιστού. Πολλές ακροπρόθεσες παρενέργειες πορούν να ειωθούν ε την κλασάτωση της θεραπείας σε ικρότερα έρη. Οι σιαλογόνοι αδένες και οι δακρυϊκοί αδένες έχουν ια ανεκτικότητα στην ακτινοβολία της τάξης των 30 Gy σε κλάσατα των 2Gy. Οι περισσότερες ριζικές θεραπείες που αφορούν την περιοχή της κεφαλής και του λαιού υπερβαίνουν αυτά τα όρια. Η ξηροστοία, δηλαδή η ξηρότητα του στόατος, και η ξηροφθαλία, δηλαδή η ξηρότητα των οφθαλών, πορούν να γίνουν ενοχλητικά ακροπρόθεσα προβλήατα και να ειώσουν σηαντικά την ποιότητα ζωής του ασθενούς. 3.3 Ορόλοςτηςραδιοβιολογίας Οι πειραατικές και θεωρητικές ελέτες στη ραδιοβιολογία συνεισφέρουν στην ανάπτυξη της ακτινοθεραπείας ε τρεις τρόπους, από το γενικότερο στον ειδικότερο [7]: 1. παρέχοντας ιδεές, δηλαδή ια θεωρητική βάση για την ακτινοθεραπεία έσω της ταυτοποίησης των ηχανισών και των διαδικασιών που κρύβονται πίσω από την αντίδραση των καρκινικών όγκων και των φυσιολογικών ιστών στην ακτινοβόληση. Παραδείγατα είναι η υποξία, η ανασύσταση του πληθυσ- ού των κυττάρων του όγκου (tumour cell repopulation) ή οι ηχανισοί επιδιόρθωσης των βλαβών του DNA. 2. αναπτύσσοντας νέα πλάνα θεραπείας, δηλαδή εξειδικευένες νέες προσεγγίσεις στην ακτινοθεραπεία. Παραδείγατα είναι οι ευαισθητοποιητές κυττάρων (cell sensitizers), οι στοχευένοι παράγοντες (targeted agents), η ακτινοθεραπεία υψηλής γραικής εταφοράς ενέργειας (line energy transfer ή LET), η επιταχυνόενη ακτινοθεραπεία(accelerated radiotherapy) και η υπερκλασάτωση (hyper fractionation). 3. καθορίζοντας νέα πρωτόκολλα, δηλαδή παρέχοντας συβουλές στην επιλογή προγραάτων κλινικής ακτινοθεραπείας. Παραδείγατα είναι η ανάπτυξη των αθηατικών τύπων για τις αλλαγές στην κλασάτωση ή στο ρυθό 16

19 χορήγησης της δόσης ή οι συβουλές σχετικά ε την ταυτόχρονη ή ακόλουθη χηειοθεραπεία. Συπεριλαβάνονται επίσης και οι έθοδοι πρόβλεψης της βέλτιστης θεραπείας για τον κάθε ασθενή, αλλιώς η εξατοικευένη ακτινοθεραπεία. εν υπάρχει αφιβολία πως η ραδιοβιολογία έχει υπάρξει καρποφόρος τοέας στη γέννηση νέων ιδεών και στην ταυτοποίηση πιθανώς εκεταλλεύσιων ηχανισών. Εχει προταθεί ια ποικιλία νέων πλάνων θεραπείας, αλλά δυστυχώς ελάχιστα από αυτά έχουν οδηγήσει σε εξακριβώσια κλινικά αποτελέσατα. Στα πρωτόκολλα, επιτυχείς έχουν αποδειχτεί οι νεότερες έθοδοι υπολογισού των εταβολών, οι οποίες είναι βασισένες στην linear-quadratic (LQ) εξίσωση. στόσο, πέρα από αυτό, είναι περιορισένη η ικανότητα της επιστήης του εργαστηρίου στην καθοδήγηση του ακτινοθεραπευτή στην επιλογή συγκεκριένων πρωτοκόλλων, κυρίως λόγω της ανεπάρκειας των θεωρητικών και των πειραατικών οντέλων. Θα είναι πάντα απαραίτητη η σύνδεση ε τις κλινικές δοκιές για την τελική επιλογή ενός πρωτοκόλλου. Η ακτινοογκολογία είναι ια τεχνολογική επιστήη, ειδικά σε σχέση ε τις άλλες εθόδους θεραπείας του καρκίνου. Οι βελτιώσεις στη θεραπεία του καρκίνου τις τελευταίες δεκαετίες έχουν προέλθει κυρίως από τις βελτιώσεις της τεχνολογίας, το συνδυασό νέων εθόδων ακριβείας στη χορήγηση της δόσης και τα νέα εργαλεία ιατρικής απεικόνισης. Μια πρόσφατη εξέλιξη ήταν η εισαγωγή της IMRT σε συνδυασό ε διάφορες λειτουργικές εθόδους απεικόνισης, όπως η λειτουργική απεικόνιση αγνητικού συντονισού (functional magnetic resonance imaging ή fmri), η PET και η CT. Το γεγονός αυτό έχει οδηγήσει σε νέες έννοιες όπως βιολογικός υπό στόχευση όγκος (biologicaltargetvolume), ζωγράφισα της δόσης (dosepainting)και θεραγνωστική απεικόνιση (theragnosticimaging). Αυτές οι εξελίξεις θα οδηγήσουν αναφίβολα σε περαιτέρω βελτιώσεις των ρυθών ελέγχου των καρκινικών όγκων και των ρυθών επιβίωσης. Παράλληλα ε αυτές τις τεχνολογικές εξελίξεις, έχουν λάβει χώρα καινοτοίες στη ραδιοβιολογία. Οι καινοτοίες αυτές αντικατοπτρίζουν τη γενικότερη βελτίωση στην κατανόηση του καρκίνου και της απόκρισης στην ακτινοβολία. Αυτές οι θεελιώδεις και προκλινικές προσπάθειες έρευνας στη βιολογία είναι πολλά υποσχόενες, τουλάχιστον όσο οι τεχνολογικές καινοτοίες στην ακτινοθεραπεία του καρκίνου. Είναι πολύ πιθανό οι αναενόενες τεχνολογικές εξελίξεις να φτάσουν ένα έγιστο και τα επόενα ρήγατα να προέλθουν από τις βιολογικές καινοτοίες, όπως η εφαρογή οριακά στοχευένων φαράκων (molecularly targeted drugs) σε συνδυασό ε εθόδους υψηλής ακρίβειας για τη χορήγηση της ακτινοβολίας. Η ακτινοογκολογία καθοριζόταν πάντα από τη διεπαφή της φυσικής, της βιολογίας και της φαρακευτικής και ε τις νέες εξελίξεις στην τεχνολογία υψηλής ακρίβειας χορήγησης δέσης ε λειτουργική και οριακή απεικόνιση ζει συναρπαστικές στιγές. 3.4 Τα ραδιοβιολογικά οντέλα Η κλινική ραδιοβιολογία, όπως αναφέρθηκε και παραπάνω, ασχολείται ε τη σχέση εταξύ ιας απορροφούενης από το σώα δόσης και την επακόλουθη βιολογική 17

20 Σχήα 4: Παραδείγατα σχέσεων δόσης απόκρισης στην κλινική ακτινοθεραπεία, όπου η σχετική βιολογική αποδοτικότητα (relative biological effectiveness ή RBE) ισούται ε 1. Τα δεδοένα αφορούν τις επιπτώσεις σοβαρής τελαγγειεκτασίας (όνιη διάταση αιοφόρων αγγείων που προκαλούν ικρούς ερυθρούς όγκους στο δέρα) που ακολουθείται από ακτινοβόληση ε ηλεκτρόνια ή πρωτόνια. ανταπόκριση και ε τους παράγοντες που επηρεάζουν τη σχέση αυτή. Αν και ο όρος ανοχή συχνά χρησιοποιείται λανθασένα όταν συζητάε την τοξικότητα της ακτινοθεραπείας, είναι σηαντικό να συνειδητοποιήσουε ότι δεν υπάρχει δόση κάτω από την οποία η πιθανότητα επιπλοκής να γίνεται ηδενική. Με άλλα λόγια, δεν υπάρχει σαφές όριο ανοχής. Αυτό που παρατηρείται στην κλινική πρακτική είναι ένα ευρύ φάσα δόσεων όπου ο κίνδυνος ιας συγκεκριένης αντίδρασης στην ακτινοβολία αυξάνει από το 0% έως το 100% αυξανόενης της δόση. Ενα τελικό σηείο είναι ένα συγκεκριένο γεγονός που πορεί να έχει ή να ην έχει συβεί σε κάποια δεδοένη στιγή ετά την ακτινοθεραπεία. Ηιδέατης σχέσης δόσης-απόκρισης είναι σχεδόν χτισένη πάνω στον ορισό του τελικού ση- είου. Για να κατατάξουε ένα βιολογικό φαινόενο σαν αποτέλεσα ακτινοβολίας, απαιτείται το φαινόενο αυτό να παρατηρείται ποτέ ή σπάνια ετά από ηδενική δόση και να εφανίζεται σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις ετά από πολύ υψηλές δόσεις. Αυξάνοντας τη δόση ακτινοβολίας πορεί να αυξηθούν τα αποτελέσατα της ακτινοβολίας σε βαρύτητα (για παράδειγα ο βαθός επιπλοκής), σε συχνότητα (για παράδειγα οι επιπτώσεις) ήκαιταδύο. Οι καπύλες δόσης-απόκρισης ακτινοβολίας (εικόνα 4) έχουν ένα σιγοειδές σχήα, ε τη συχνότητα των επιπτώσεων της ακτινοβολίας να τείνει στο ηδέν καθώς η δόση τείνει στο ηδέν και ε τη συνχότητα να τείνει στο 100% σε πολύ υψηλές δόσεις. Πολλές αθηατικές συναρτήσεις ε αυτές τις ιδιότητες θα προύσαν να χρησι- οποιηθούν. Στην πράξη χρησιοποιούνται τρεις τύποι: το οντέλο του Poisson, το λογιστικό οντέλο και το οντέλο probit της δόσης-απόκρισης. Τα 18

21 Σχήα 5: Χρονοδιάγραα των επιπτώσεων στα βιολογικά συστήατα λόγω της έκθεσης στην ακτινοβολία. δύο πρώτα χρησιοποιούνται πιο συχνά και θα επικεντρωθούε σε αυτά. Ηαπό- φαση κατά πόσο ταιρίαζει ένα οντέλο καλύτερα από τα άλλα ε τα δεδοένα της παρατήρησης είναι ένα συχνό επειρικό πρόβληα. Στην πραγατικότητα τόσο τα κλινικά (θεωρητικά) όσο και τα πειραατικά δεδοένα της δόσης-απόκρισης είναι πολύ επηρεασένα από θόρυβο για να επιτρέψουν τη στατιστική διάκριση εταξύ των τριών οντέλων. Στις περισσότερες περιπτώσεις αυτά θα δώσουν πολύ παρό- οια fits στο σύνολο των δεδοένων. Η κατάσταση κατά την οποία πορούν να προκύψουν εγάλες διαφορές είναι όταν αυτά τα οντέλα χρησιοποιούνται για την επέκταση της επειρίας σε ένα ευρύ φάσα δόσης. [7] Η risk-adaptive ακτινοθεραπεία χρησιοποιεί ραδιοβιολογικά οντέλα για την αντικειενική της λειτουργία και συνεπώς απαιτεί βιοαθηατικά οντέλα που να αντικατοπτρίζουν την απόκριση του καρκινικού όγκου και του φυσιολογικού ιστού στην δόση. Μια σύντοη αναφορά στα αποτελέσατα της ακτινοβολίας στους ιστούς δίνεται στην εικόνα 5. Τα αθηατικά οντέλα που χρησιοποιούνται για να περιγράψουν και να προβλέψουν την πιθανότητα επιπλοκής του κανονικού ιστού (normal tissue complication probability ή NTCP) χρησιοποιούν το κατώφλι του 25%. Ενα συνήθως χρησιοποιούενο οντέλο NTCP είναι αυτό των Lyman- Kutcher-Burman [31]. Ο Lyman εφάροσε το οντέλο Probit στον υπολογισό της NTCP ε σκοπό την ερηνεία της σιγοειδούς σχέσης δόσης-απόκρισης και εξήγαγε το ονοαζό- ενο οντέλο Lyman, το οποίο κάνει χρήση τριών παραέτρων: NTCP= 1 u(d,v) ˆ exp( 1 2π 2 x2 )dx u(d, V) = D D 50(V) md 50 (V) 19

22 D 50 (V) = D 50(1) v n Το οντέλο αυτό προϋποθέτει ότι η πιθανότητα επιπλοκών ετά από οοιό- ορφη ακτινοβόληση ενός συγκεκριένου όγκου του οργάνου, ακολουθεί ια σιγ- οειδή σχέση δόσης-απόκρισης. Αυτή η καπύλη χαρακτηρίζεται από την κλίση ήτηνπαράετροm, τη δόση ανοχής (tolerance dose ή TD 50 ) για ποσοστό επιπλοκών της τάξης του 50% και την παράετρο n του φαινοένου όγκου (volume effect parameter n). Ηαριθητικήτιήτηςπαραέτρουv αναπαριστά το κλάσα του οργάνου που ακτινοβολείται ε την οοιόορφη δόση. Εδώ το φαινόενο όγκου αναφέρεται στον όγκο του ιστού που ακτινοβολείται και είναι ένα σηαντικό κριτήριο καθορισού της κλινική ανοχής. εν επηρεάζει καθόλου την ανά ονάδα όγκου ευαισθησία του ιστού. Οταν η παράετρος n είναι κοντά στο 1, το φαινό- ενο όγκου είναι εγάλο και όταν είναι κοντά στο 0, το φαινόενο όγκου είναι ικρό. Ηπαράετροςn είναι σχετικά υψηλή για παράλληλα όργανα, πράγα που σηαίνει ότι ένα ικρό τήα πορεί να καταστραφεί χωρίς σηαντικές επιπτώσεις στη λειτουργία ολόκληρου του οργάνου, και σχετικά χαηλή, όταν το όργανο είναι σε σειρά, πράγα που σηαίνει ότι η ανοχή του συνολικού και ερικών όγκων είναι παρόοια. Ηπαράετροςm σχετίζεται ε την κανονικοποιηένη κλίση της καπύλης δόσης-απόκρισης έσω της σχέσης: m=1/(γ 50 2π) Το οντέλο Lyman βρίσκει εφαρογή σε κλασατικούς όγκους, οι οποίοι λαβάνουν οοιόορφες δόσεις. Στην πράξη, αυτό δε συβαίνει ποτέ. Ο πιο κοινός τρόπος περίληψης της πληροφορίας ια η οοιόορφης κατανοής δόσης σε ένα όργανο είναι το ιστόγραα δόσης-όγκου. Για τον υπολογισό της NTCP από ένα DVH ε τη χρήση του οντέλου Lyman, είναι απαραίτητη η είωση και ο περιορισός του ιστογράατος σε ένα όνο σηείο στο χώρο δόσεων-όγκων. Μια πιθανή τεχνική είωσης του ιστογράατος δόσης-όγκου προτάθηκε από τους Burman και Kutcher και κάνει χρήση της έννοιας του ωφέλιου όγκου ώστε να επιτύχει ια είωση του DVH του ανοοιογενούς κανονικού ιστού σε ένα ισοδύναο οοιόορφο ιστόγραα στο οποίο ο ωφέλιος όγκος ακτινοβολείται ε τη έγιστη δυνατή δόση. Ο συνδυασός αυτής της τεχνικής ε το οντέλο Lyman αναφέρεται ως το οντέλο Lyman-Kutcher-Burman. Ο ωφέλιος όγκος, ο οποίος ακτινοβολείται ε τη έγιστη δόση υπολογίζεται υποθέτοντας πως η δόση σε κάθε κλάσα ακολουθεί τη σχέση δόσης-απόκρισης για το σύνολο του οργάνου: v eff = N i=1 v i ( D i D max ) 1/n Είναι θέα επιστηονικής συζήτησης εάν οι αβεβαιότητες των οντέλων NTCP πρέπει να περιλαβάνουν ρητά τις αβεβαιότητες των αριθητικών τιών των παραέτρων. Ούτως ή άλλως, τα οντέλα NTCP είναι όνο η καλύτερη ας προσέγγιση της πιθανότητας του καταληκτικού σηείου. Τυπικά, τα οντέλα καθορίζονται, 20

23 έτσι ώστε οι παράετροι τους να ανταποκρίνονται όσο το δυνατόν καλύτερα στα διαθέσια δεδοένα. Εδώ ιλάε για την καλύτερη δυνατή ανταπόκριση γιατί υποθέτουε κάποια τυπική κορυφή στη συνάρτηση πιθανότητας ή στη συνάρτηση διακύανσης. Αυτές οι παράετροι εισάγονται στο εκάστοτε οντέλο, αζί ε τη διαθέσιη κατανοή της δόσης και όποιους κλινικούς παράγοντες έχουν συπεριληφθεί στο οντέλο, ε σκοπό να εξαχθεί η πρόβλεψη του κινδύνου επιπλοκής. στόσο, ο πραγατικός κίνδυνος ιας επιπλοκής πρέπει να λαβάνει υπ όψη την πιθανότητα της αβεβαιότητας των αληθινών παραέτρων που εισάγονται στο οντέλο, ακόα και αν αυτό είναι απόλυτα αντιπροσωπευτικό της λειτουργικής ορφής του αποτελέσατος. Αυτό συβαίνει γιατί οι πραγατικές παράετροι πάντα καθορίζονται από ένα περιορισένο σύνολο δεδοένων. Ο πραγατικός κίνδυνος ιας επιπλοκής, ειδικά εάν ένας ικρός κίνδυνος πορεί να θεωρηθεί αναπόφευκτος, πρέπει να λαβάνει υπ όψη την πιθανότητα οι αληθινές παράετροι να έχουν ένα χαηλότερο κατώφλι ανοχής από ότι οι παράετροι έγιστης πιθανότητας ( maximum likelihood parameters). Συνεπώς, ηαληθινήπιθανότηταιαςεπιπλοκής είναι στην ουσία ένας έσος όρος των αριθητικών τιών του οντέλου NTCP της κατανοής των αβεβαιοτήτων όλων των παραέτρων. Κατά τις τελευταίες δεκαετίες έχουν σηειωθεί σηαντικές εξελίξεις στον τοέα της ακτινοθεραπείας, οι οποίες πολλές φορές έχουν ξεπεράσει την κατανόηση ας ε όρους ραδιοβιολογίας. Οι σχέσεις εταξύ ολικής δόσης και δόσης ανά κλάσα για τους ιστούς ε καθυστερηένη απόκριση (late responding tissues), τους ιστούς ε οξεία απόκριση (acutely responding tissues) και τους όγκους παρέχουν τη βασική πληροφορία που απαιτείται για τη βελτιστοποίηση της ακτινοθεραπείας ως προς τη δόση ανά κλάσα και τον αριθό των κλασάτων. Υπό αυτή τη σκοπιά, το linear-quadratic (LQ) οντέλο επιβίωσης των κυττάρων πορεί να χρησιοποιηθεί για την περιγραφή της σχέσης εταξύ της ολικής δόσης για ένα δεδοένο αποτέλεσα (isoeffective dose) και της δόσης ανά κλάσα στην κλασάτωση της ακτινοθεραπείας. Το οντέλο LQ πορεί να δηιουργήσει ένα συπαγές ποσοτικοποιηένο περιβάλλον για την καταγραφή των βραχυπρόθεσων και ακροπρόθεσων αντιδράσεων και του αποτελέσατος στον όγκο κατά τη εταβολή της δόσης ανά κλάσα και της συνολικής δόσης. Αυτή είναι ια από τις πιο σηαντικές εξελίξεις της ραδιοβιολογίας ε άεση εφαρογή στη θεραπευτική. Μια από τις απλές αθηατικές σχέσεις του οντέλου είναι η: totaldose = constant 1+ d α/β όπου total dose είναι η συνολική δόση της ακτινοβολίας που λαβάνει ο ιστός, constant είναι ια συαθερά και d είναι η δόση ανά κλάσα. Σηαντικό ρόλο στους υπολογισούς του οντέλου LQ παίζει η αριθητική τιή του λόγου α/β. Η λόγος α/β είναι ο λόγος των παραέτρων α και β του οντέλου LQ, ετράται σε Gy και ονοάζεται παράγοντας ραδιοευαισθησίας κλασάτωσης (fractionation radiosensitivity). Χρησιοποιείται συχνά για την ποσοτικοποίηση της ευαισθησίας κλασάτωσης των διάφορων ιστών. Για ιστούς που αντιδρούν σε σύντοο χρονικό διάστηα, δηλαδή εκδηλώνουν τη βλάβη τους σε ια περίοδο ερικών ηερών ή εβδοάδων ετά την ακτινοθεραπεία, ολόγοςα/β βρίσκεται στην περιοχή των 7-20 Gy, ενώ για τους ιστούς ε ακροπρόθεση αντίδραση, τους ιστούς δηλαδή που 21

24 εκδηλώνουν τη βλάβη τους ήνες ή χρόνια ετά την ακτινοθεραπεία, ητιήτου λόγου α/β κυαίνεται από 0,5 έως 6 Gy. Είναι σηαντικό να κατανοήσουε πως ολόγοςα/β δεν είναι ια σταθερά και η τιή του πρέπει να επιλεχθεί προσεκτικά ώστε να ανταποκρίνεται στον υπό ακτινοβόληση ιστό. 22

25 4 Η ξηροστοία Η ειωένη ροή σάλιου λόγω ειωένης λειτουργίας των σιαλογόνων αδένων καλείται υποπτυαλισός και το σύπτωα της ξηρότητας του στόατος ονοάζεται ξηροστοία. Περιστασιακά, η ξηροστοία πορεί να είναι υποκειενική, χωρίς ένδειξη αλλαγής της ροής του σάλιου. Στην περίπτωση αυτή, σχετίζεται ε ψυχολογικούς παράγοντες όπως το άγχος [32]. ς ιατρικός όρος, προσδιορίζεται ως το υποκειενικό παράπονο του ξηρού στόατος λόγω της έλλειψης σάλιου. Η ξηροστοία πορεί να προκαλέσει δυσκολία στην οιλία και στην κατάποση της τροφής. Οδηγεί επίσης σε δυσοσία του στόατος και σε ια δραατική αύξηση των κοιλοτήτων, καθώς δεν είναι πλέον παρόν ο προστατευτικός ρόλος του σάλιου στην επισάλτωση ε αποτέλεσα ο βλεννογόνος και ο περιοδοντικός ιστός του στόατος να γίνεται πιο ευάλωτος σε ολύνσεις. Η ξηροστοία πορεί να είναι ένδειξη κάποιας βαθύτερης συστηικής διαταραχής ή ασθένειας όπως το σύνδροο Sjorgen και το σύνδροο Lambert-Eaton. Μπορεί να προκληθεί από τη χηειοθεραπεία και τη θεραπεία του καρκίνου του θυροειδούς ε ραδιενεργό ιώδιο. Αίτια ανεπαρκούς ροής του σάλιου είναι επίσης το άγχος, φαρακευτικές αγωγές, η κατανάλωση αλκοολούχων ποτών, το κάπνισα αριχουάνας, βλάβη στους σιαλογόνους αδένες ή στους αγωγούς ή στα νεύρα αυτών, η αφυδάτωση λόγω έλλειψης επαρκών υγρών, ηυπερβολικήαναπνοήεκ του στόατος και προηγούενη ακτινοθεραπεία σε όγκους κεφαλής και λαιού [33][34]. Η ξηροστοία είναι, τέλος, φυσιολογικό αποτέλεσα του γήρατος. 4.1 Η ξηροστοία λόγω ακτινοβολίας Η ξηροστοία που προκαλείται από ακτινοβολία (radiation-induced xerostomia ή RIX), έχει παρατηρηθεί από τότε που η ακτινοβολία χρησιοποιείται ως θεραπευτικό έσο για τους όγκους στο κεφάλι και στο λαιό, δηλαδή από τις αρχές του προηγούενου αιώνα [8][35]. Παρ όλα αυτά, ο ακριβής ηχανισός της βλάβης που προκαλεί η ακτινοβολία στους σιαλογόνους αδένες δεν είναι ακόη πλήρως κατανοητός. Αυτό, εν έρει, οφείλεται στην αινιγατική ραδιοευαισθησία (ακτινευαισθησία) των σιαλογόνων αδένων [36]. Η πιο απλή υπόθεση αφορά την άεση βλάβη του DΝΑ των κυττάρων των σιαλογόνων αδένων λόγω οξειδωτικών ριζών που έχουν δηιουργηθεί εξαιτίας της ακτινοβολίας. Οι σιαλογόνοι αδένες είναι αρκετά περίπλοκα όργανα και τα κύτταρά τους είναι πολύ διαφοροποιηένα και ε χαηλό ιτωτικό δείκτη. ς εκ τούτου αναπαραγωγικός θάνατος λόγω βλαβών του DNA, όπως συβαίνει για τα κύτταρα του όγκου κατά τη διάρκεια της ακτινοβολίας και λίγο ετά από αυτήν, είναι απίθανο να συβεί στα κύτταρα των σιαλογόνων [37]. Ιστοπαθολογικές ελέτες, κυρίως σε ζώα, έχουν δείξει εκφυλιστικές αλλαγές στα υδαρή κυψελιδικά κύτταρα, ενώ τα βλεννώδη κυψελιδικά κύτταρα και τα πορώδη κύτταρα παρέειναν αετάβλητα κατά την οξεία φάση. Στη ακροπρόθεση φάση σηειώθηκαν απώλειες των υδαρών κυψελιδικών κυττάρων, φλεγονή, ίνωση και ατροφία. στόσο, είωση της ροής του σάλιου και αλλαγές στη σύνθεση του σάλιου συνέβησαν ακόη και ετά την πρώτη εβδοάδα της ακτινοβολίας, κάτι που υποδεικνύει ότι ο ιστός του αδένα είναι ιδιαίτερα ραδιοευαίσθητος τουλάχιστον στο λειτουργικό φάσα [38-43]. 23

26 Είναι επίσης πιθανή η κυτταροτοξική βλάβη στα κύτταρα λόγω της απελευθέρωσης τοξικών υλικών από τα ίδια τα κύτταρα, ενώ έχει εξεταστεί και η επαγωγή της απόπτωσης λόγω ακτινοβολίας έσω ενός ενδοκυτταρικού ηχανισού [44][45]. Κατά τα προηγούενα χρόνια, οι Konings et al. έχουν δείξει στοιχεία που αποδεικνύουν ότι ο πιο πιθανός ηχανισός της δράσης, εξηγώντας την αινιγ- ατικά υψηλή ραδιοευαισθησία για τα πρόωρα αποτελέσατα, είναι η διαταραχή της εταγωγής του σήατος που κατά κύριο λόγο επηρεάζει την υδαρή έκκριση, λόγω επιλεκτικής βλάβης από την ακτινοβολία στην πλασατική εβράνη των εκκριτικών κυττάρων [36]. Η ακροπρόθεση βλάβη οφείλεται κυρίως στον κλασικό ιτωτικό κυτταρικό θάνατο των προγονικών κυττάρων, που οδηγεί σε δυσκολία στη δυνατότητα αντικατάστασης των εκκριτικών κυττάρων του αδένα, αλλά και στη βλάβη που προκαλείται στο εξωκυττάριο περιβάλλον, κάτι που εποδίζει την ορθή λειτουργία των κυττάρων. Η χηεία του σάλιου δείχνει ότι και η κυψελιδική και η πορώδης λειτουργία επηρεάζονται από την ακτινοβολία [46-48]. Τέλος, έχει διατυπωθεί η άποψη ότι η οιδηατώδης στένωση των ειζόνων σιαλογόνων αγωγών η οποία πραγατοποιείται σταδιακά κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οδηγεί σε συπτώατα οξείας σιαλαδενίτιδας ε εποδιζόενη απέκκριση [49]. στόσο, το σύστηα των σιαλογόνων αγωγών ουδέποτε έχει ερευνηθεί συστηατικά σε ανθρώπους ετά από ακτινοθεραπεία. Αξίζει να σηειωθεί πως η πλειοψηφία των ερευνών ακτινοβολίας και ιστοπαθολογίας αφορούν πειραατόζωα και εποένως τα συπεράσατα δεν συνδέονται άεσα ε την ανθρώπινη αντίδραση. Οι ελέτες σε ασθενείς που έχουν λάβει οριστική ακτινοθεραπεία έδειξαν ια ταχεία ελάττωση της ροής του σάλιου κατά τις 2 πρώτες εβδοάδες της ακτινοθεραπείας. Επειτα από 2 εβδοάδες ακτινοθεραπείας ε δόσεις της τάξης των 20 Gy, οι σιαλογόνοι αδένες της παρωτίδας και οι υπογνάθιοι και υπογλώσσιοι σιαλογόνοι αδένες παράγουν όνο το 20% της αρχικής ροής σάλιου, ενώ η λειτουργία δεν επανέρχεται στο φυσιολογικό, ακόα και ετά από 6 εβδοάδες ετά το τέλος της ακτινοθεραπείας. Οι αδένες της παρωτίδας τείνουν να χάνουν εγαλύτερο έρος της λειτουργικότητας τους σε σχέση ε τους υπόλοιπους σιαλογόνους αδένες. Η λειτουργία των πρώτων ειώνεται σχεδόν στο 0%, ενώ οι υπόλοιποι σιαλογόνοι αδένες σταθεροποιούνται περίπου στο 20% [50]. Αξιοσηείωτο είναι το γεγονός πως δεν έχει παρατηρηθεί σηαντική διαφορά στη ραδιοευαισθησία εταξύ των αδένων της παρωτίδας και των υπογνάθιων και υπογλώσσιων αδένων [51]. Τέλος η ακτινοθεραπεία υψηλών δόσεων οδηγεί στην ολοκληρωτική καταστροφή των λοβιδίων των σιαλογόνων αδένων [48][52][53]. Οι Eisbruch et al. και Roesink et al. εφάροσαν το αποτέλεσα του σάλιου των αδένων της παρωτίδας, όπως αυτό ετρήθηκε ε τις εθόδους που περιγράφονται παρακάτω, στο οντέλο Lyman-Kutcher NTCP. Χρησιοποιώντας ως κατώφλι την ξηροστοία 1 χρόνο ετά την ακτινοθεραπεία οι Eisbruch et al. βρήκαν ια απότοη σιγοειδή καπύλη δόσης-απόκρισης και σηείο TD 50 =28,4 Gy [54]. Αντιθέτως, οι Roesink et al. βρήκαν ια λιγότερο απότοη καπύλη και σηείο TD 50 =39 Gy [55]. Και οι δύο ελέτες συφωνούν, ωστόσο, ότι οι παρωτιδικοί αδένες είναι παράλληλα όργανα και ότι η έση δόση για το σύνολο του οργάνου θα πορούσε να χρησιοποιηθεί ως προάγγελος της ξηροστοίας. Επιπλέον, οι Roesink et al. έδειξαν ότι η υποκειενική βαθολόγηση της 24

27 ξηροστοίας ανά ασθενή, δεν συσχετίζεται ε τη έση παρωτιδική δόση, κάτι που συβαίνει για τις ετρήσεις της ροής του σάλιου [56]. Αυτό πορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι το οντέλο NTCP για την ξηροστοία βασίζεται όνο στη λειτουργία των παρωτιδικών αδένων. Το υποκειενικό αίσθηα του ασθενή για την ξηροστοία, ωστόσο, προκαλείται κατά πάσα πιθανότητα από τη ειωένη σιαλογόνο λειτουργία του συνόλου του συστήατος των σιαλογόνων αδένων, που περιλαβάνει τους υπογνάθιους αδένες, τους υπογλώσσιους αδένες και τους ελάσσονες σιαλογόνους αδένες που είναι εξαπλωένοι στη στοατική κοιλότητα [54]. Συνεπώς, για την καλύτερη αξιολόγηση της ξηροστοίας σε σχέση ε τα παράπονα των ασθενών, θα πρέπει να γίνει ια προσπάθεια για τη έτρηση και τη διερεύνηση της σιαλογόνου δυσλειτουργίας του συνόλου του συστήατος των σιαλογόνων αδένων ετά από την ακτινοθεραπεία. 4.2 Εργαλεία έτρησης της ξηροστοίας Η έτρηση της σοβαρότητας της ξηροστοίας δεν είναι ια απλή και εύκολη αποστολή. Απαιτείται ένας συνδυασός υποκειενικών και αντικειενικών εθόδων για την καλύτερη εκτίηση της ξηροστοίας σε σχέση ε το πρότυπο των παραπόνων των ασθενών και τα αποτελέσατα των διαφόρων θεραπειών που βασίζονται σε αυτά τα παράπονα [55]. Οι υποκειενικές έθοδοι περιλαβάνουν κλινική εξέταση και ερωτηατολόγια που οι ίδιοι οι ασθενείς πρέπει να απαντήσουν. Ερωτήατα όπως: πίνετε υγρά για την υποβοήθηση της κατάποσης της ξηράς τροφής; ή ήπως το ποσό του σάλιου στο στόα σας σας φαίνεται να είναι πολύ λίγο, πάρα πολύ ή δεν το παρατηρείτε; χρησιοποιούνται για την αξιολόγηση της υποκειενικής εκτίησης των ασθενών για τα συπτώατα στο στόα και την επίδραση αυτών των συπτωάτων στην ποιότητα ζωής του ασθενούς [16][56]. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισός για την Ερευνα και τη Θεραπεία του Καρκίνου (European Organization for Research and Treatment of Cancer ή EORTC ) έχει αναπτύξει ένα ειδικό ερωτηατολόγιο που χρησι- οποιείται ως ένα σύστηα βαθολόγησης για την νοσηρότητα που προκαλείται από την ακτινοθεραπεία στους σιαλογόνους αδένες. Γενικά, οι υποκειενικές και αντικειενικές ετρήσεις του ρυθού της ροής των ειζόνων σιαλογόνων αδένων είναι ανεξάρτητες της ηλικίας, του φύλου και της φυλής. Χρησιοποιούνται επίσης συχνά οι νεότερες εκδόσεις του ερωτηατολόγιου University of Washington Quality of Life Score for Head and Neck Cancer Patients, το οποίο ερευνά ια ποικιλία τοέων, συπεριλαβανοένου του πόνου, της εφάνισης και της διάθεσης του ασθενούς. Θέτει άεσα ερωτήατα πολλαπλής επιλογής για το σάλιο όπως: το σάλιο ου έχει φυσιολογική σύσταση, έχω λιγότερο σάλιο από το κανονικό, αλλά αυτό είναι αρκετό, έχω ελάχιστο σάλιο ή δεν έχω καθόλου σάλιο. Βαθολογεί επίσης έεσα τη σιαλική λειτουργία έσω ερωτηάτων που αφορούν την κατάποση και το άσηα της τροφής και τη γεύση [57]. Οι αντικειενικές έθοδοι περιλαβάνουν τη έτρηση των ρυθών ροής του σάλιου της εξαναγκασένης και της η εξαναγκασένης έκκρισης ή έκκρισης ανάπαυσης [49]. Οι ετρήσεις η εξαναγκασένης ροής του σάλιου, δηλαδή χωρίς κανένα γευστικό ερέθισα, είναι χρονοβόρες, επειδή ο ρυθός παραγωγής σάλιου 25

28 είναι πολύ χαηλός. Οι πιο κοινές έθοδοι που χρησιοποιούνται για τη έτρηση της ροής σάλιου, ιδίως στην περίπτωση της ξηροστοίας που προκαλείται από ακτινοβολία, είναι η συλλογή σάλιου από τους σιαλογόνους αδένες ετά τη γευστική διέγερση και η σπινθηρογραφία των σιαλογόνων αδένων. Άεσες ετρήσεις της ροής του σάλιου Η άεση έτρηση της ροής του σάλιου αφορά τη συλλογή σάλιου από το σύνολο του στόατος ή από εονωένους αδένες. Το σάλιο από το σύνολο του στόατος ετράται ζητώντας από τον ασθενή να συλλέξει σάλιο στο στόα του χωρίς να εσολαβήσει κατάποση για ένα δεδοένο χρονικό διάστηα, για παράδειγα 5 λεπτά, και έπειτα να πτύσει το σάλιο σε ένα κύπελλο του οποίου το βάρος είναι γνωστό. Εναλλακτικά, πορεί να ετρηθεί το σάλιο που έχει συλλεχθεί από εονωένους αδένες ή συνδυασό αυτών. Τυπικά, ια τέτοιου είδους συλλογή απαιτεί διέγερση των αδένων. Η διέγερση επιτυγχάνεται ε την εφαρογή ιας πολύ ικρής ποσότητας διαλύατος κιτρικού οξέος στο κινητό έρος της γλώσσας. Η διέγερση επαναλαβάνεται κάθε λεπτό και το σάλιο συλλέγεται για το χρονικό διάστηα των 10 λεπτών. Το στόα του ασθενή κατά τη διάρκεια της έτρησης ένει ανοικτό. Το σάλιο συλλέγεται ταυτόχρονα και από τους δύο παρωτιδικούς αδένες ε την τοποθέτηση κυπέλλων συλλογής, τα πιο συνηθισένα από τα οποία είναι τα κύπελλα Lashley, πάνω από το ενδοστοατικό άνοιγα των αγωγών της παρωτίδας, δηλαδή των αγωγών Stensen [58]. Ανάεικτο υπογνάθιο και υπογλώσσιο σάλιο συλλέγεται από το έδαφος του στόατος ε πιπέτα [59]. Αυτή η έθοδος είναι πολύ απλή στη έτρηση του σάλιου και την αξιολόγηση της ικανότητας των σιαλογόνων αδένων για την παραγωγή σάλιου. στόσο, η ώρα της ηέρας και το χρονικό διάστηα εταξύ της έτρησης και του τελευταίου γευστικού ερεθίσατος επηρεάζουν το ποσό του σάλιου που παράγεται. Εχει παρατηρηθεί ια διακύανση της τάξης του 30% σε υγιή άτοα, ακόη κι αν οι ετρήσεις της ροής του σάλιου εκτελούνται σε διαφορετικές ηέρες κάτω από παρόοιες συνθήκες [60]. Αυτή η έθοδος χρησιοποιείται συχνά για τη έτρηση της ξηροστοίας που προκαλείται από ακτινοβολία. Μετρήσεις της ροής του σάλιου για ερευνητικούς και διαγνωστικούς σκοπούς πραγατοποιούνται στους ασθενείς πριν την έναρξη της ακτινοθεραπείας και ετά το τέλος της θεραπείας, σε διάφορα χρονικά διαστήατα, όπως είναι 6 εβδοάδες, 6ήνες και 1 έτος. Είναι σύνηθες να θεωρείται ια είωση της ροής του σάλιου σε ποσοστά ικρότερά του 25% από την τιή της ροής πριν από την ακτινοθεραπεία, ως το κρίσιο σηείο για την ξηροστοία που προκαλείται από ακτινοβολία. Μια είωση τέτοιας τάξης αντιστοιχεί σε τοξικότητα βαθού 4 σύφωνα ε το σύστηα βαθολόγησης RTOG/EORTC [61][62]. Στο σύστηα βαθολόγησης RTOG/EORTC για την νοσηρότητα των σιαλογόνων αδένων αντιστοιχούν βαθός 0 για καία αλλαγή, βαθός 1 για ελαφρά ξηρότητα του στόατος και καλή απόκριση στη διέγερση, βαθός 2 για έτρια ξηρότητα του στόατος και ικρή απόκριση στη διέγερση, βαθός 3 για πλήρη ξηρότητα του στόατος και καία απόκριση στη διέγερση και βαθός 4 για την ίνωση. Η ίνωση είναι είτε επανορθωτική, είτε αντιδραστική διαδικασία του σχηατισού ή της ανάπτυξης πλεονάζοντος ινώδους συνδετικού ιστού σε κάποιο όργανο ή ιστό. Οβαθός5 26

29 αφορά θάνατο άεσα σχετιζόενο ε τα ακροπρόθεσα αποτελέσατα της ακτινοβολίας. Οι ετρήσεις των Chao et al. και Blanco et al. είχαν ως αποτέλεσα την εξαγωγή ιας φθίνουσας εκθετικής σχέσης εταξύ της ροής του σάλιου και της έσης δόσης που έλαβε ανεξάρτητα ο κάθε αδένας: relative total flow = [exp[ Ad L]+exp[ Ad R ]] 2 Στον παραπάνω αθηατικό τύπο, d L και d R είναι οι έσες δόσεις του αριστερού και του δεξιού αδένα. Ο παράγοντας Α βρέθηκε ίσος ε 0,054 ανά Gy ε ένα n=55. Συνεπώς, οι παρωτιδικοί αδένες χάνουν ένα 5% της λειτουργίας τους για κάθε Gy ακτινοβολίας που δέχονται. Αυτός ο παράγοντας θέτει ια δόση κατωφλίου για λειτουργία της τάξης του 25% στα 26 περίπου Gy κάτι που συπίπτει ε τα προηγούενα πειραατικά δεδοένα. Στο έλλον αναένονται πιο περίπλοκα οντέλα που θα βελτιώνουν την προσαρογή στα πραγατικά δεδοένα, ειδικά στις περιπτώσεις όπου και οι δύο παρωτιδικοί αδένες δέχονται ια έση δόση στην περιοχή των Gy. Το οντέλο υποδηλώνει πως όταν η είωση της δόσης ακτινοβολίας που δέχονται οι παρωτιδικοί αδένες συπίπτει ε επαρκή κάλυψη του στόχου, προστατεύεται η σιαλογόνος λειτουργία. Η σιαλογόνος λειτουργία είναι πολύ πιθανό να βελτιωθεί ακόα περισσότερο για δόσεις στην περιοχή των Gy, κάτι που όως απαιτεί προόδους στην υλικοτεχνική υποδοή και στο σχεδιασό της θεραπείας IMRT. Mελέτη των σιαλογόνων αδένων ε τη χρήση ραδιοϊσοτόπων Μια άλλη έθοδος για τη έτρηση της λειτουργίας των σιαλογόνων αδένων είναι η σπινθηρογραφική απεικόνιση της κεφαλής και του λαιού και στη συνέχεια των σιαλογόνων αδένων χρησιοποιώντας ια γ-κάερα [63][64]. ς ραδιενεργός δείκτης στο 85% των περιπτώσεων χρησιοποιείται το 99m Tc. Το 99m Tc είναι ένα ετασταθές ισότοπο του τεχνητίου ( 99 Tc). Το 99m Tc είναι κατάλληλο για το ρόλο του δείκτη καθώς εκπέπει εύκολα ανιχνεύσιες ακτίνες γ ενέργειας 140 kev, δηλαδή περίπου ίδιου ήκους κύατος ε την ακτινοβολία που εκπέπεται από συβατικά διαγνωστικά ηχανήατα ακτίνων Χ, κάτι που απλοποιεί σε εγάλο βαθό τις απαιτήσεις υλικοτεχνικής υποδοής. Ο χρόνος ηισείας ζωής του για την εκποπή γ είναι 6,0058 ώρες, κάτι που σηαίνει πως το 93,7% του τεχνητίου θα έχει διασπαστεί έσα σε 24 ώρες [65]. Ο ικρός χρόνος ηισείας ζωής του ισοτόπου σε σχέση ε την ανθρώπινη δραστηριότητα και το εταβολισό, επιτρέπει τεχνικές σάρωσης ε ικρό χρόνο ανάκτησης δεδοένων και ταυτόχρονα κρατάει σε χαηλά επίπεδα τη συνολική έκθεση του ασθενούς στην ακτινοβολία. Η τυπική ποσότητα τεχνητίου που χορηγείται για σπινθηρογραφικούς ελέγχους κυαίνεται από τα 10 έως τα 30 mci για τους ενήλικες. Αυτές οι δόσεις οδηγούν σε έκθεση του ασθενή στην ακτινοβολία ίση ε ~10 msv, το ανάλογο περίπου 500 ακτινογραφιών θώρακα. Ο ασθενής βρίσκεται σε ύπτια θέση και η κάερα είναι τοποθετηένη ώστε να δώσει ια πρόσθια προβολή του κεφαλιού και του λαιού. Ηδυναικήεικονολ- ηψία ξεκινά αέσως ετά την ενδοφλέβια έγχυση περτεχνητίου (pertechnetate) 27

30 και συνεχίζεται για 30 λεπτά ετά την ένεση. Το τεχνήτιο παγιδεύεται ενεργά και συγκεντρώνεται στα κύτταρα του εσωτερικού των λοβίων και ακολουθεί η έκκριση του από τα επιθήλια κύτταρα του αγωγού και η απόρριψη του στους απεκκριτικούς αγωγούς. Στα 15 λεπτά ετά την ένεση, προκαλείται διέγερση των σιαλογόνων έσω της έγχυσης κιτρικού οξέος, ενώ συνεχίζεται η λήψη των απεικονίσεων. Οι περιοχές ενδιαφέροντος σχεδιάζονται στις επίπεδες εικόνες πάνω στους επιέρους σιαλογόνους αδένες και έπειτα αναλύονται οι καπύλες χρόνου-δραστηριότητας. Το κλάσα της έκκρισης παρέχει πληροφορίες σχετικά ε την εκκριτική ικανότητα των αδένων [49][66]. Τα τελευταία χρόνια, ητοογραφίαεκποπήςποζιτρονίων (positron emission tomography ή PET) και η υπολογιστική τοογραφία εκποπής ονού φωτονίου (single photon emission computed tomography ή SPECT) έχουν χρησιοποιηθεί για τη έτρηση της λειτουργίας των σιαλογόνων αδένων στις 3 διαστάσεις, ετά την ακτινοθεραπεία της κεφαλής και του λαιού [67][68]. Επιγραατικά, η PET είναι ια πυρηνική έθοδος ιατρικής απεικόνισης, η οποία παράγει ια τρισδιάστατη εικόνα των λειτουργικών διαδικασιών του σώατος. Το σύστηα ανιχνεύει ζεύγη ακτίνων γ που εκπέπονται έεσα από ένα ραδιονουκλίδιο δείκτη που εκπέπει ποζιτρόνια. Το ραδιονουκλίδιο εισάγεται στο σώα ε ένα βιολογικά ενεργό όριο. Στη συνέχεια ανοικοδοούνται έσω υπολογιστών οι απεικονίσεις της συγκέντρωσης του δείκτη στο σώα στον τρισδιάστατο ή τετραδιάστατο χώρο, ε την τέταρτη διάσταση να είναι ο χρόνος. Στους σύγχρονους σαρωτές, αυτή η ανοικοδόηση συχνά ολοκληρώνεται ε τη βοήθεια ια CT σάρωσης ακτίνων Χ που διεξάγεται στον ασθενή κατά τη διάρκεια της ίδιας συνεδρίας και στο ίδιο ηχάνηα. Εάν το βιολογικά ενεργό όριο που έχει επιλεχθεί για την PET είναι η FDG, ένα ανάλογο της γλυκόζης που χρησιοποιείται στις περισσότερες των περιπτώσεων, οι απεικονίσεις των συγκεντρώσεων του δείκτη είναι ενδεικτικές της εταβολικής δραστηριότητας στους ιστούς σχετικά ε την τοπική απορρόφηση γλυκόζης. Αν και η χρήση αυτού του δείκτη έχει ως αποτέλεσα τον πιο κοινό τύπο σάρωσης PET, χρησιοποιείται ένας αριθός άλλων δεικτών για την απεικόνιση της συγκέντρωσης στους ιστούς διάφορων ορίων του ενδιαφέροντος. Η SPECT είναι ια πυρηνική τεχνική ιατρικής τοογραφικής απεικόνισης που κάνει χρήση ακτίνων γ. Είναι παρόοια ε τη συβατική πυρηνική τεχνική επίπεδης ιατρικής απεικόνισης ε τη χρήση γ-κάερας, διαθέτει όως τη δυνατότητα παροχής πραγατικής τρισδιάστατης πληροφορίας. Αυτή η πληροφορία συνήθως παρουσιάζεται ως ια σειρά διατοών του ασθενή, πορεί όως στη συνέχεια να επαναδιαορφωθεί ή να επεξεργαστεί ελεύθερα. Η βασική τεχνική απαιτεί την έγχυση στην κυκλοφορία του αίατος του ασθενή ενός ραδιοϊσοτόπου που εκπέπει ακτινοβολία γ. Tις περισσότερες φορές στην SPECT χρησιοποιείται ένα ραδιοϊσότοπο δείκτης, όπως το τεχνήτιο, το οποίο ενδιαφέρει όνο για τις ραδιενεργές ιδιότητες του, που έχει προσκολληθεί σε ένα ειδικά επιλεγένο radioligand 2, το οποίο ενδιαφέρει όνο για τις χηικές ιδιότητες δέσευσης του σε συγκεκριένους τύπους ιστών. Τα radioligands είναι ραδιενεργές βιοχηικές ενώσεις, οι οποίες έχουν την ιδιότητα του σχηατισού συπλεγάτων ε βιοόρια ε σκοπό την εξυπηρέτηση 2 Τα radioligands είναι ραδιοδεσευτικές ουσίες, για παράδειγα αντιγόνα, που χρησιοποιούνται στην ποσοτική έτρηση η σηασένης ουσίας από την αντίδραση σύνδεσής της σε ειδικό αντίσωα ή άλλη θέση υποδοχέα. 28

31 Σχήα 6: Συβατική σιαλογραφία ακτίνων Χ σε ασθενή που εξετάζεται για σύνδροο Sjogren s. κάποιου βιολογικού σκοπού. Αυτό το πάντρεα επιτρέπει στο συνδυασό ενός ligand και ενός ραδιοϊσοτόπου να εταφερθεί και να προσκολληθεί στην περιοχή του ενδιαφέροντος έσα στο σώα. Λόγω της εκποπής ακτινοβολίας γ από το ραδιοϊσότοπο, η περιοχή συγκέντρωσης των ligands καθίσταται στη συνέχεια ορατή σε ια γ-κάερα. Η SPECT πορεί να χρησιοποιηθεί ε κάθε είδους ισότοπο που να εκπέπει ακτινοβολία γ, συπεριλαβανοένου του 99m Tc. Κατά τη χρήση του τεχνητίου, το ραδιοϊσότοπο χορηγείται στον ασθενή και έπειτα καταγράφονται οι διαφυγόντες ακτίνες γ που προσπίπτουν σε ια κινούενη γ-κάερα, ηοποίακαιεπεξεργάζεται την εικόνα. Η κάερα περιστρέφεται γύρω από τον ασθενή ώστε να παραχθούν τρισδιάστατες απεικονίσεις. Οι προβολές λαβάνονται σε συγκεκριένα σηεία κατά τη διάρκεια της περιστροφής, συνήθως κάθε 3-6 οίρες. Στις περισσότερες περιπτώσεις απαιτείται ια πλήρης περιστροφή 360 οιρών ώστε να επιτευχθεί ια βέλτιστη τρισδιάστατη ανοικοδόηση. Ο χρόνος που απαιτείται για την ανάκτηση της κάθε προβολής είναι εταβλητός, στην περιοχή των δευτερολέπτων. Ο χρόνος που απαιτείται για ια πλήρη σάρωση είναι περίπου λεπτά. Αφότερες οι τεχνικές κάνουν χρήση ιονίζουσας ακτινοβολίας. Η συβατική σιαλογραφία Αν και σε εγάλο βαθό έχει αντικατασταθεί από άλλες διαγνωστικές εθόδους, αξίζει ια αναφορά στη σιαλογραφία ακτίνων Χ. Η σιαλογραφία ακτίνων Χ ή ραδιοσιαλογραφία είναι η ακτινογραφική εξέταση των σιαλογόνων αδένων. Ενα παράδειγα συβατικής σιαλογραφικής απεικόνισης δίνεται στην εικόνα 6. Συνήθως περιλαβάνει την έγχυση ικρής ποσότητας σκιαγραφικού έσου στους σιαλικούς αγωγούς ενός εονωένου σιαλογόνου αδένα και την επακόλουθη διαδικασία προβολών ακτίνων Χ. Τα σκιαγραφικά έσα είναι ιατρικά έσα δηιουργίας αντίθεσης, τα οποία χρησι- οποιούνται ε σκοπό τη βελτίωση της ορατότητας των δοών στο εσωτερικό του 29

32 σώατος σε εθόδους απεικόνισης βασισένες στις ακτίνες Χ, όπως η υπολογιστική τοογραφία ή η κοινή ακτινογραφία. Τα σκιαγραφικά έσα είναι συνήθως ενώσεις του ιωδίου ή του βαρίου ή ακόα και ο ίδιος ο αέρας καθώς είναι πιο διαφανής στην ακτινοβολία από ότι οι παρακείενοι σε αυτόν ιστοί. 3 Από την εφάνιση της υπολογιστικής τοογραφίας αντίθεσης (dynamic contrast enhanced computed tomography ή DEC-CT) και έπειτα, η σιαλογραφία και η υπερηχογραφία σπάνια ενδείκνυνται στη ελέτη ενός ασθενή ο οποίος υποφέρει από ασθένεια των παρωτίδων. Η DEC-CT είναι ια εξέλιξη της CT, στην οποία εισάγεται στο σώα του ασθενή σκιαγραφικός παράγοντας αντίθεσης, ο οποίος στη συνέχεια διανέεται δυναικά στο σώα του ασθενούς. Στην DEC-CT πορούν να ετρηθούν χαρακτηριστικά όπως η αιάτωση των ιστών, ο σχετικός όγκος του αί- ατος, ηδιαπερατότητατωναιοφόρωναγγείωνκαιοιδιαρροέςτουαίατος. Αυτές οι παράετροι συσχετίζονται ε ικροσκοπικές αλλαγές, όπως για παράδειγα η αγγειογένεση στους όγκους. [69] Η σιαλογραφία βοηθάει όως σε ύποπτες περιπτώσεις στένωσης των αγωγών, λιθίασης ή σιαλεκτασίας (sialectasia) 4. Η σιαλογραφία αντενδείκνυται σε ασθενείς ε αλλεργία στο σκιαγραφικό έσο. Αντενδείκνυται επίσης σε ασθενείς που υποφέρουν από οξεία λοίωξη, σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε εξετάσεις λειτουργίας του θυροειδούς και σε ασθενείς οι οποίοι υποφέρουν από λιθίαση που αφορά το πρόσθιο έρος του αγωγού του σιαλογόνου αδένα. Ο έλεγχος διεξάγεται στο ακτινολογικό τήα ενός νοσοκοείου, ιδιωτικής κλινικής ή διαγνωστικού κέντρου από έναν εξειδικευένο τεχνικό ακτίνων Χ. Μπορεί επίσης να διεξαχθεί από εξειδικευένο στην περιοχή του στόατος, της γνάθου και του προσώπου ακτινολόγο. Σε κάποιες περιπτώσεις χορηγείται ελαφρύ ηρειστικό ή παυσίπονο πριν από τη διαδικασία. Αρχικά, λαβάνεται ια εικόνα ακτίνων Χ προτού εισαχθεί στον οργανισό το σκιαγραφικό έσο, έτσι ώστε να επιβεβαιωθεί η η παρουσία πετρών, που θα επόδιζαν την εισαγωγή του σκιαγραφικού έσου στους αγωγούς. Εισάγεται έπειτα ένας καθετήρας διαέσου του στόατος του ασθενή στον αγωγό του σιαλογόνου αδένα. Τέλος, εισάγεται το σκιαγραφικό έσο στον αγωγό, έτσι ώστε αυτός να γίνει ορατός στις ακτίνες Χ και λαβάνονται οι εικόνες από έναν αριθό γωνιών και θέσεων. Συχνά χορηγείται χυός λεονιού έσω του στόατος έτσι ώστε να υποβοηθηθεί η διέγερση των σιαλογόνων για την παραγωγή σάλιου. Η διαδικασία της εικονοληψίας πορεί να επαναληφθεί έτσι ώστε να εξεταστεί και η αποστράγγιση του σάλιου στο στόα. Η 3D MR σιαλογραφία Η έτρηση της ροής του σάλιου ε τη χρήση κυπέλλων Lashley και η σπινθηρογραφία τεχνητίου παρέχουν τη δυνατότητα ποσοτικοποίησης της ροής του σάλιου, δεν παρέχουν όως χωρική πληροφορία περί της σιαλογογικής δυσλειτουργίας. Η απόκτηση τέτοιων πληροφοριών πορεί να πραγατοποιηθεί όνο ε την MR 3 Παρά το γεγονός πως είναι αντικείενο της ακτινολογίας, η απεικόνιση αγνητικού συντονισού λειτουργεί ε βάση διαφορετικές αρχές σε σχέση ε τις εθόδους απεικόνισης ε βάση τις ακτίνες Χ και έτσι κάνει χρήση διαφορετικών σκιαγραφικών έσων. Οι ενώσεις αυτές λειτουργούν εταβάλλοντας τις αγνητικές ιδιότητες των κοντινότερων πυρήνων του υδρογόνου. 4 Η σιαλεκτεσία είναι η διάταση του σιαλογόνου πόρου. 30

33 σιαλογραφία, η οποία δίνει τη δυνατότητα λεπτοερούς γνώσης της αρχιτεκτονικής των σιαλικών αγωγών και της όποιας πιθανής βλάβης έχει προκληθεί στο σύστηα τους ως συνέπεια της ακτινοθεραπείας. Η απεικόνιση αγνητικού συντονισού είναι ια τεχνική ιατρικής απεικόνισης που χρησιοποιείται στην ακτινολογία για τη λεπτοερή απεικόνιση εσωτερικών δοών. Η καλή αντίθεση εταξύ των διάφορων αλακών ιστών του σώατος που παρέχει την κάνει ιδιαιτέρως χρήσιη σε απεικονίσεις του εγκεφάλου, των υών και της καρδιάς και καρκινικών όγκων σε σχέση ε άλλες εθόδους ιατρικής απεικόνισης, όπως η υπολογιστική τοογραφία και οι ακτίνες Χ. ύο παραδείγατα της λεπτοέρειας της MR σιαλογραφίας στην περίπτωση της είωσης του όγκου των σιαλογόνων αδένων και της καταστροφής του δικτύου των αγωγών δίνονται στις εικόνες 7, 8 και 9. Η αγνητική τοογραφία δεν κάνει χρήση ιονίζουσας ακτινοβολίας. Αντίθετα, χρησιοποιεί ένα ισχυρό αγνητικό πεδίο για τον προσ- ανατολισό της αγνήτισης συγκεκριένων ατόων στο σώα και στη συνέχεια χρησιοποιεί πεδία ραδιοφωνικών συχνοτήτων ώστε να εταβάλει συστηατικά αυτήν την αγνήτιση. Αυτό προκαλεί τη δηιουργία ενός περιστρεφόενου αγνητικού πεδίου από τους πυρήνες, το οποίο είναι ανιχνεύσιο από το σαρωτή. Αυτή η πληροφορία καταγράφεται για την κατασκευή της απεικόνισης της υπό σάρωση περιοχής του σώατος [70]. Ενώ η υπολογιστική τοογραφία παρέχει καλή χωρική ανάλυση, δηλαδή τη δυνατότητα διάκρισης δύο εονωένων δοών ε ία αυθαίρετη απόσταση εταξύ τους, η MRI παρέχει συγκρίσιη χωρική ανάλυση ε πολύ καλύτερη όως ανάλυση αντίθεσης, δηλαδή την δυνατότητα διάκρισης των διαφορών εταξύ δύο αυθαίρετα παρόοιων αλλά όχι πανοοιότυπων ιστών. Η βάση αυτής της δυνατότητας είναι ηπερίπλοκηβιβλιοθήκηακολουθιώνπαλών(pulse sequences) που συπεριλαβάνουν οι σύγχρονοι ιατρικοί σαρωτές MRI, o κάθε ένας από τους οποίους είναι βελτιστοποιηένος για την παροχή αντίθεσης εικόνας (image contrast) ε βάση τη χηική ευαισθησία του εκάστοτε σαρωτή MRI. Μία από τις βασικές σαρώσεις MRΙ είναι η T 2 weighted MRI. ΟχρόνοςT 2 είναι γνωστός ως spin-spin relaxation time και είναι ια χρονική σταθερά στον πυρηνικό αγνητικό συντονισό (nuclear magnetic resonance ή NMR) και στην απεικόνιση αγνητικού συντονισού. Εχει ονοαστεί σε αναλογία ε το χρόνο Τ 1, ο οποίος είναι γνωστός ως spin-lattice relaxation time. ΟχρόνοςT 2 είναι χαρακτηριστικός του ρυθού ε τον οποίο το στοιχείο Μ xy του παράγοντα αγνήτισης αποσβένει στο εγκάρσιο αγνητικό επίπεδο. Είναι ο χρόνος που απαιτείται ώστε το εγκάρσιο σήα να φτάσει στο 37% ή 1/e της αρχικής τιής του ετά τη ετάβαση στο εγκάρσιο επίπεδο. Η χαλάρωση του χρόνου T 2 (T 2 relaxation) γενικά συβαίνει πιο γρήγορα από την ανάκτηση του χρόνου Τ 1 (Τ 1 recovery). ΟχρόνοςT 2 διαφέρει από υλικό σε υλικό. Για παράδειγα τα υγρά έχουν τους εγαλύτερους χρόνους T 2, της τάξης των ερικών δευτερολέπτων. Οι υδαρείς ιστοί του σώατος βρίσκονται στην περιοχή των ms, ενώ οι λιπώδεις ιστοί βρίσκονται στην περιοχή των ms. Τα άορφα στερεά έχουν χρόνους T 2 της τάξης των ερικών ms, ενώ η εγκάρσια αγνήτιση των κρυσταλλικών δειγάτων φθίνει σε περίπου 0,05 ms. Στην MRI οι T 2 weighted απεικονίσεις λαβάνονται θέτοντας εγάλα T r (>1500 ms) και εγάλα T e (>75 ms) στις συβατικές spin echo συχνότητες. Οι T 2 απεικονίσεις της MRI συχνά αναφέρονται ως σαρώσεις 31

34 Σχήα 7: Η ΜΡ σιαλογραφία πριν (Α καιβ) και ετά (C και D) την ακτινοβόληση των 46 Gy στους σιαλογόνους αδένες. εν έχει προηγηθεί διέγερση των Α και C απεικονίσεων, ενώ οι Β και D απεικονίσεις έχουν ληφθεί ετά από διέγερση. Η αρχική προ-ακτινοβόλησης MR σιαλογραφία του δεξιού σιαλικού συστήατος δείχνει καλή απεικόνιση των αγωγών των παρωτιδικών και υπογνάθιων αδένων και απόκριση στην έκκριση ε διέγερση (Α και Β). Ακτινοβόληση στους παρωτιδικούς αδένες επάγει ανεπαρκή απεικόνιση του κύριου κορού και των άπω κλάδων και διαταράσσει την σιαλογόνο εκκριτική απόκριση (C και D). Οι εικόνες είναι αρνητικές απεικονίσεις. 32

35 Σχήα 8: ΜΡ σιαλογραφία χωρίς διέγερση (Α) και ε διέγερση (Β) ιας ήπιας ξηροστοίας που προκλήθηκε από ακτινοβολία. Οι απεικονίσεις χωρίς διέγερση (Α) και ε διέγερση (Β) της MR σιαλογραφίας των 62 Gy δείχνουν ακτινοβοληένο το δεξί σιαλικό σύστηα. Και οι παρωτιδικοί και οι υπογνάθιοι αδένες δείχνουν καλή απεικόνιση του σιαλικού αγωγού και της εκκριτικής απόκρισης. Ο βαθός για την κλινική ξηροστοία και ο βαθός για την MR σιαλογραφία για αυτόν τον ασθενή είναι 1 και 1,08 αντίστοιχα. Σχήα 9: Χαρακτηριστικά εύρηατα της MR σιαλογραφίας για τους ετά την ακτινοβόληση υπογνάθιους αδένες σε σοβαρή ξηροστοία. Η εικόνα(α) έχει ληφθεί χωρίς διέγερση και απεικονίζει το δεξιό σιαλικό σύστηα, το οποίο δείχνει κακή παράσταση και των παρωτιδικών και των υπογνάθιων αδένων. Η εικόνα(β) αφορά έκκριση ετά απί διέγερση. Ο παρωτιδικός αδένας δειχνει καλή απόκριση, αλλά ο υπογνάθιος αδένας δεν επιδεικνύει κάποια σηαντική απόκριση. Ο βαθός από την κλινική αξιολόγηση της ξηροστοίας και ο βαθός από την MR σιαλογραφία για αυτόν τον ασθενή είναι 3 και 2,82 αντίστοιχα. Οι παραπάνω εικόνες είναι αρνητικές απεικονίσεις. 33

36 παθολογίας (pathologyscans)γιατί οι συγκεντρώσεις η φυσιολογικών υγρών παρουσιάζονται φωτεινές, σε αντίθεση ε το σκοτεινότερο φυσιολογικό ιστό. Οπως και στις σαρώσεις Τ 1 weighted, το λίπος διαφοροποιείται από το νερό, αλλά σε αυτήν την περίπτωση το λίπος παρουσιάζεται πιο σκοτεινό, ενώ το νερό πιο φωτεινό. Οι σαρώσεις T 2 weighted χρησιοποιούν ια spin echo (SE) συχνότητα, ε εγάλο χρόνο T e (echo time) και εγάλο χρόνο T r (repetition time). Εχουν αποτελέσει εδώ και χρόνια το κύριο εργαλείο δουλειάς, καθώς η συχνότητα spin echo είναι λιγότερο επιδεκτική στις ανοοιογένειες του αγνητικού πεδίου. Τα στατικά υγρά, όπως το σάλιο, παρουσιάζονται ιδιαίτερα έντονα σε heavily T 2 weighted MR απεικονίσεις. ΗτεχνικήτηςMR σιαλογραφίας εκεταλλεύεται αυτήν την ιδιότητα και χρησιοποιεί το ίδιο το σάλιο ως το σκιαγραφικό έσο για την απεικόνιση των σιαλικών αγωγών. Τα εγάλα πλεονεκτήατα της MR σιαλογραφίας σε σχέση ε τη συβατική σιαλογραφία ακτίνων Χ είναι πως η πρώτη δεν επιφέρει τους κινδύνους που συνεπάγεται ο καθετηριασός των σιαλικών αγωγών, δεν απαιτεί τη χορήγηση σκιαγραφικού έσου και τέλος δεν κάνει χρήση ιονίζουσας ακτινοβολίας. Η MR σιαλογραφία έχει αποδειχθεί ια η επεβατική τεχνική επαρκούς ακρίβειας για την ανίχνευση δυσλειτουργιών των σιαλικών αγωγών και σιαλογόνων αδένων όπως το σύνδροο Sjorgen, η σιαλολιθίαση, η στένωση των αγωγών και η σιαλαδενίτιδα. Η χρήση της ίδιας τεχνικής στη ελέτη των βλαβών των σιαλογόνων αδένων λόγω ακτινοβολίας απαιτεί απλά τη θέσπιση κατάλληλων πρωτοκόλλων, τα οποία θα έχουν την ικανότητα διαχωρισού των πιθανών διαφορών εταξύ των υγιών σιαλικών αγωγών πριν από την ακτινοθεραπεία και των σιαλικών αγωγών ετά από αυτή. Ενα τέτοιο πρωτόκολλο πρέπει να τηρεί ορισένες προϋποθέσεις [71-73]. Αρχικά, πρέπει να παράγει τρισδιάστατα δεδοένα έτσι ώστε να διευκολύνονται οι διαδικασίες καταγραφής της τρισδιάστατης κατανοής της δόσης. Με αυτόν τον τρόπο, παρέχεται χωρική πληροφορία των πιθανών αλλαγών λόγω ακτινοβολίας σε σχέση ε τη δόση που έχει χορηγηθεί. Η MR σιαλογραφία έχει περιοριστεί, ως διαγνωστικό εργαλείο των δυσλειτουργιών των σιαλικών αγωγών και των σιαλογόνων αδένων, στη σύγκριση εθόδων απεικόνισης ή στις επεξεργασένες προβολές έγιστης έντασης (maximum intensity projections ή MIP) σε συνδυασό ε τη συβατική δισδιάστατη σιαλογραφία ακτίνων Χ (εικόνα 10). Παρ όλα αυτά, οι τρισδιάστατες απεικονίσεις της MR σιαλογραφίας προσφέρουν τη δυνατότητα ιας εξίσου αξιόπιστης διάγνωσης σε σχέση ε τις απεικονίσεις της συβατικής δισδιάστατης εθόδου, ε το επιπρόσθετο πλεονέκτηα αυξηένων δυνατοτήτων ετέπειτα επεξεργασίας. Στη συνέχεια, πρέπει να παρέχει απεικονίσεις καλής ποιότητας των υπογνάθιων αγωγών Wharton και των αγωγών Stensen της παρωτίδας και των υψηλής τάξης ενδοπαρωτιδικών κλάδων των αγωγών. Ολοι οι παραπάνω αγωγοί πορεί να βρίσκονται στο πεδίο ακτινοβόλησης, συνεπώς η απεικόνιση του συνόλου του συστήατος τους πρέπει να παρέχεται ε ία όνο σάρωση. Τέλος, το πρωτόκολλο πρέπει να πορεί να αναπαράγει τις απεικονίσεις του συστήατος των αγωγών και των αδένων σε διάφορες χρονικές στιγές. Μόνο εάν είναι επαρκής η ποιότητα των σιαλογραφιών και εάν πορεί να αναπαραχθεί η ορατότητα των υγιών σιαλικών αγωγών, πορούν να εξαχθούν αξιόπιστα συπεράσατα σχετικά ε το εάν οι διαφορές πριν και ετά από την ακτινοθεραπεία στο σύστηα των αγωγών είναι 34

37 Σχήα 10: Εγκάρσια προβολή έγιστης έντασης MR σιαλογραφίας (3D heavily T 2 -weighted TSE) ενός υγιούς εθελοντή (a) και η ίδια προβολή 6 ήνες αργότερα (b). Εφανής είναι η δυνατότητα χρονικής αναπαραγωγής της MR σιαλογραφίας, καθώς οι προβολές είναι όοιες. αποτέλεσα της ακτινοβολίας. H MR σιαλογραφία αρχικά αναπτύχθηκε για την αντικατάσταση της συβατικής δισδιάστατης σιαλογραφίας ακτίνων X. Αυτό οδήγησε πολλούς ερευνητές στη χρήση τεχνικών προβολής ή στη χρήση MIPs για την αξιολόγηση της ορατότητας και των ανωαλιών των αγωγών. Αν και το κύριο πλεονέκτηα των τεχνικών προβολής είναι ο ικρός χρόνος που απαιτείται για την ανάκτηση των δεδοένων, υπάρχει το ενδεχόενο της υπερτονισένης έκθεσης συγκεκριένων αρτηριών λόγω της αργής ταχύτητας ροής του αίατος έσα σε αυτές. Επιπρόσθετα, οι τεχνικές αυτές δεν παρέχουν τρισδιάστατη χωρική πληροφορία των υπογνάθιων αδένων και των αδένων της παρωτίδας ε ία όνο σάρωση. Για τους λόγους αυτούς, εξελίχθηκε η 3D MR σιαλογραφία, η οποία απαντάει στα παραπάνω προβλήατα και είναι ζωτικής σηασίας για την καταχώρηση του σιαλογραφήατος και για την ανίχνευση των πιθανών αλλαγών της αρχιτεκτονικής των αγωγών λόγω ακτινοβολίας. Ενα παράδειγα της ποιότητας της πληροφορίας που παρέχει η 3D MR σιαλογραφία δίνεται στην εικόνα 11. Η 3D απεικόνιση απαιτείται, καθώς τα τελευταία χρόνια ε την εισαγωγή της ακτινοθεραπείας διαορφούενης έντασης, η τρισδιάστατη δόση δεν είναι πλέον οογενώς κατανεηένη στο σύνολο ενός εγάλου όγκου της κεφαλής και του λαιού συπεριλαβανοένων των σιαλογόνων αδένων σε σχέση ε τις συβατικές τεχνικές ακτινοβόλησης. Οπως έχει ήδη αναφερθεί, δηιουργούνται απότοες εταβολές της δόσης και συνεπώς δε λαβάνουν απαραίτητα όλα τα έρη του συστήατος των αγωγών την ίδια δόση. Οι τεχνικές αγνητικού συντονισού δεν είναι χωρίς ειονεκτήατα, ε τα κυριότερα από αυτά να αφορούν τη χρήση ισχυρών αγνητικών πεδίων, τη χρήση κρυογονικών υγρών, τον ακουστικό θόρυβο και την πιθανή κλειστοφοβία και δυσφορία του ασθενούς. Τέλος, σε περιπτώσεις όπου χρησιοποιούνται σκιαγραφικά έσα, συνεπάγονται και οι σχετιζόενοι επιπρόσθετοι κίνδυνοι. 35

38 Σχήα 11: Παρωτιδικοί αγωγοί και υπογνάθιοι αγωγοί στις τρεις διαστάσεις σε έναν υγιή εθελοντή, όπως προκύπτουν ε εφαρογή κατάλληλου κατωφλίου των δεδοένων προέλευσης της MR σιαλογραφίας (3D water selective heavily T 2 - weighted TSE, T s : 6000ms, T e : 190ms). Χρησιοποιούνται διαφορετικά κατώτατα όρια για τα ενδοαδενικά έρη των αγωγών, από ότι για τα εξωαδενικά έρη. Η τοποθεσία των παρωτιδικών και υπογνάθιων αδένων δίνεται ε γκρι διαφανείς όγκους, όπως αυτοί οριοθετήθηκαν από το σύνολο δεδοένων της MR σιαλογραφίας. 4.3 Ηδιαχείρησητηςξηροστοίας Παρά τις προόδους στην αποφυγή της ξηροστοίας, αυτή η δυσενής αντίδραση παραένει ια σηαντική νοσηρότητα για πολλούς ασθενείς ακτινοθεραπείας της κεφαλής και του λαιού. Η διαχείριση συπεριλαβάνει την εύρεση τυχόντων διορθώσιων αιτίων και τη διόρθωση τους, εάν αυτό είναι δυνατόν. Σε πολλές περιπτώσεις δεν είναι δυνατή η διόρθωση της ίδιας της ξηροστοίας και η θεραπεία επικεντρώνεται στην ανακούφιση των συπτωάτων και στην πρόληψη των κοιλοτήτων στα δόντια. Οι ασθενείς ε ξηροστοία πρέπει να δίνουν ιδιαίτερη προσοχή στη στοατική υγιεινή τους και να αποφεύγουν τη χρήση αποσυφορητικών και αντιισταινικών. Μπορεί να βοηθήσει η συχνή κατάποση η ανθρακούχων και η ζαχαρούχων υγρών, ενώ η κατάποση νερού όταν η αιτία της ξηροστοίας δεν είναι η αφυδάτωση φέρνει ικρή έως καθόλου ανακούφιση και πορεί να κάνει ακόα πιο άβολο το ξηρό στόα. Μη συστηική ανακούφιση πορεί να βρεθεί σε θεραπείες που χρησιοποιούν οξειδωένους τριεστέρες γλυκερόλης για την επικάλυψη του στόατος. Για την ανακούφιση των συπτωάτων της στοατικής ξηρότητας χορηγούνται στους ασθενείς υποκατάστατα σάλιου ετά την ακτινοθεραπεία. Τα υποκατάστατα σάλιου αναπαράγουν τις ιδιότητες του κανονικού σάλιου αλλά προσφέρουν όνο προσωρινή ανακούφιση [74]. Το γεγονός ότι δεν υπάρχει ούτε ένα επορικό προϊόν που να ιείται το 100% του κανονικού σάλιου δείχνει πόσο πολύπλοκο είναι το σάλιο. 36

39 Μια άλλη επιλογή είναι η χρήση χολινεργικών ανταγωνιστών (cholinergic antagonists) 5 ως σιαλογογικών παραγόντων, όπως η πιλοκαρπίνη (pilocarpine), για τη διέγερση της παραγωγής σάλιου από τον εναποείναντα άθικτο ιστό των σιαλογόνων αδένων [75]. Η πιλοκαρπίνη είναι ένας ουσκαρινικός ανταγωνιστής (muscarinic antagonist) και είναι σήερα η όνη σιαλογογική ουσία, η οποία είναι εγκεκριένη από την Υπηρεσία Τροφίων και Φαράκων (Food and Drug Administration ή FDA) για την ξηροστοία που προκαλείται από ακτινοβολία [13]. Η χορήγηση πιλοκαρπίνης οδηγεί στη βελτίωση των αντικειενικών ετρήσεων σάλιου των ασθενών, ειδικά αυτών των οποίων οι αδένες της παρωτίδας έλαβαν δόσεις από 25 έως 50 Gy, καθώς και στην ανακούφιση των υποκειενικών συπτωάτων [76-78]. Η πιλοκαρπίνη πορεί να χορηγηθεί ε τη ορφή στοατικού διαλύατος ε αξιοσηείωτα αποτελέσατα [79]. Αφιβόλων αποτελεσάτων είναι έως σήερα η χρήση του βελονισού ως θεραπεία της ξηροστοίας λόγω ακτινοβολίας [80-82]. Αν και οδηγεί σε πολλές περιπτώσεις σε αυξηένη ροή του σάλιου, δεν υπάρχει έως σήερα κάποια σύνδεση ε τυχούσες βελτιώσεις της βαθολογίας στα ερωτηατολόγια για την ποιότητα ζωής των ασθενών. Υπό έρευνα είναι επίσης η εφαρογή της τεχνολογίας εταφοράς γονιδίων [83]. Ο καλύτερος τρόπος διαχείρισης της ξηροστοίας είναι η πρόληψη έσω της είωσης του όγκου των σιαλογόνων αδένων που επλέκονται στην περιοχή η οποία επρόκειτο να ακτινοβοληθεί και έσω της είωσης της δόσης που χορηγείται στους αδένες. Αυτό θα πορούσε να είναι δυνατό ε την εφαρογή των τεχνικών της σύορφης ακτινοθεραπείας (conformal radiotherapy ή CRT) και κυρίως της ακτινοθεραπείας διαορφούενης έντασης (intensity-modulated radiotherapy ή IMRT) [65][84]. Η λειτουργία των σιαλογόνων αδένων συνεχίζει να ειώνεται έως και αρκετούς ήνες ετά την ακτινοθεραπεία. Ανάλογα ε τη δόση της ακτινοβολίας που έλαβαν οι σιαλογόνοι αδένες και του όγκου των αδένων που περιλαβάνονται στα πεδία ακτινοβολίας, η ξηροστοία πορεί να καταστεί αετάκλητο και διά βίου πρόβληα. Υπάρχει γενική συφωνία ότι οι πλήρως ακτινοβοληένοι παρωτιδικοί αδένες, που λαβάνουν δόσεις εγαλύτερες των 60 Gy, υφίστανται όνιη βλάβη από την ακτινοβολία χωρίς δυνατότητα ανάκτησης της λειτουργίας. Η ανάκτηση της λειτουργίας πορεί να αναένεται όταν οι αδένες έχουν ακτινοβοληθεί ερικώς και έχουν λάβει χαηλές δόσεις, για παράδειγα, από 30 έως 50 Gy. Μια προσπάθεια πρέπει να καταβληθεί ώστε να αποφευχθεί η ακροπρόθεση ξηροστοία ή αυτή να αντιστραφεί το συντοότερο δυνατόν, διότι καθώς η θεραπεία των όγκων της κεφαλής και του λαιού συνεχώς βελτιώνεται και ο αριθός των ετών χωρίς νόσηση αυξάνεται, γίνεται όλο και πιο σηαντική η ποιότητα της ζωής των ασθενών ετά τη θεραπεία. Αρκετές ελέτες έχουν διεξαχθεί για την εκτίηση των σχέσεων δόσης-απόκρισης εταξύ της σιαλογόνου παραγωγής και της δόσης που λαβάνουν οι παρωτιδικοί αδένες. Οι έθοδοι που έχουν περιγραφεί στην προηγούενη ενότητα χρησι- οποιούνται για τη έτρηση της εξαναγκασένης ροής σάλιου από τους σιαλογό- 5 Οι ουσίες ανταγωνίστες (antagonist) είναι ουσίες που τείνουν να εξουδετερώσουν την δράση άλλων ουσιών. 37

40 Σχήα 12: Τα εγκάρσια (πάνω σειρά) και ετωπιαία (κάτω σειρά) επίπεδα Τ 1 - ωειγητεδ MR σαρώσεων πριν την ακτινοθεραπεία και MR σαρώσεις 6 εβδοάδες ετά την ακτινοθεραπεία ενός ασθενή και η κατανοή δόσης στα ίδια επίπεδα. Τα κίτρινα περιγράατα είναι οι παρωτιδικοί αδένες όπως οριοθετήθηκαν από την MR σάρωση πριν την ακτινοθεραπεία και τα κόκκινα περιγράατα είναι οι παρωτιδικοί αδένες όπως οριοθετήθηκαν από την MR σάρωση 6 εβδοάδες ετά την ακτινοβολία. Για σαφήνεια, τα τελευταία δίνονται ε σκούρο πλε για τα επίπεδα κατανοής δόσεως. 38

41 Σχήα 13: Μείωση του παρωτιδικού όγκου εκφρασένη σε επι τοις εκατό σε 6 βδοάδες και 6 ήνες ετά την ακτινοθεραπεία σε σχέση ε τη έση δόση στους παρωτιδικούς αδένες. νους αδένες, πριν την ακτινοθεραπεία και σε διάφορα χρονικά διαστήατα, όπως 6 εβδοάδες (εικόνα 12), 6 ήνες (εικόνα 13) και 1 έως 5 χρόνια ετά το τέλος της θεραπείας [85]. Με βάση τη σπινθηρογραφία των σιαλογόνων αδένων, οι Maes et al. πρότειναν ότι η έση δόση για τους παρωτιδικούς αδένες θα πρέπει να είναι ικρότερη ή ίση των 20 Gy για να έχουε ια καλή ευκαιρία - εγαλύτερη ή ίση του 70% - για τη διατήρηση της λειτουργίας των σιαλογόνων αδένων ετά την ακτινοθεραπεία [65]. Οι Chao et al. έτρησαν τη συνολική παραγωγή σάλιου στο στόα και ανέφεραν πως η εξαναγκασένη ροή σάλιου 6 ήνες ετά την ακτινοθεραπεία είχε ειωθεί εκθετικά ε ρυθό 4% ανά Gy της έσης παρωτιδικής δόσης [86]. Σε ια έση δόση των 32 Gy, η ποσότητα του σάλιου λόγω εξαναγκασένης ροής προβλεπόταν να πέσει στο 25% της αρχικής τιής. Η είωση αυτή αντιστοιχεί σε επιπλοκή βαθού 4 στο σύστηα βαθολόγησης RTOG/EORTC. Χρησιοποιώντας την IMRT είναι δυνατόν να χορηγηθούν πιο σύορφες δόσεις στους υπό στόχευση όγκους και συνεπώς να σωθεί περισσότερος ιστός των παρωτιδικών αδένων σε σχέση ε τις συβατικές τεχνικές. Η IMRT παράγει υψηλές εταβολές στα ποσοστά της δόσης στο εσωτερικό των αδένων σε σύγκριση ε την πιο οοιογενή κατανοή στο σύνολο του αδένα που παράγουν συβατικές τεχνικές ακτινοβολίας [86][87]. Μια σχετικά νέα προσέγγιση στη διατήρηση της σιαλογόνου λειτουργίας είναι η χειρουργική αυτοεταόσχευση ενός υπογνάθιου σιαλογόνου αδένα έξω από 39

42 το πεδίο της ακτινοβολίας [88][89]. Η αυτοεταόσχευση είναι η διαδικασία της εταόσχευσης οργάνων, ιστών ή ακόα και πρωτεϊνών από ένα σηείο του σώ- ατος σε ένα άλλο στον ίδιο ασθενή. Επιλέγεται ένας από τους υπογνάθιους αδένες, καθώς παρ ότι οι αδένες της παρωτίδας είναι εγαλύτεροι σε έγεθος από τους υπογνάθιους αδένες, συετέχουν όνο στο 20% της η εξαναγκασένης ροής σάλιου, ενώ το 65-70% προέρχεται από τους υπογνάθιους αδένες και ένα ~10% από τους υπογλώσσιους αδένες. Οι αδένες της παρωτίδας καθίστανται κυρίαρχοι όνο κατά τη διάρκεια εγάλων ρυθών ροής, για παράδειγα κατά την εξαναγκασένη ροή του σάλιου ή κατά το άσηα της τροφής. Ηεπιλογή της πλευράς του υπογνάθιου αδένα που θα υποστεί αυτοεταόσχευση εξαρτάται από την πλευρά του λαιού που δεν έχει επλακεί στην ακτινοθεραπεία και από την πλευρά του λαιού στην οποία βρίσκεται ο πρωταρχικός καρκινικός όγκος. Ο υπό εταόσχευση σιαλογόνος αδένας ταυτοποιείται ε τη χρήση σαρώσεων υπολογιστικής τοογραφίας της υπό θεραπεία περιοχής. Μετά την ταυτοποίηση, χρησιοποιείται θωράκιση έτσι ώστε να προστατευτεί ένα ποσοστό εγαλύτερο του 70% του όγκου του εταοσχευένου υπογνάθιου αδένα και το κύριο έρος των υπογλώσσιων σιαλογόνων αδένων. Τέλος, η αιφοστίνη (amifostine) και άλλες ενώσεις που περιέχουν θειόλη είναι γνωστές εδώ και δεκαετίες για τις ραδιοπροστατευτικές της ιδιότητες [90-92]. Τα διαθέσια δεδοένα δείχνουν πως η χορήγηση αιφοστίνης πριν από την ακτινοθεραπεία ειώνει σηαντικά τον κίνδυνο εφάνισης οξείας και ακροπρόθεσης ξηροστοίας, είτε αυτή χορηγηθεί στην ενδοφλέβια (intravenous ή IV) ορφή της, είτε στην υποδόρια (SQ ή subcutaneous) ορφή της. 40

43 5 Η ακτινοθεραπεία εξωτερικής δέσης Η ακτινοθεραπεία εξωτερικής δέσης (external beam radiotherapy) χρησιοποιείται για τη διαχείριση του καρκίνου για περισσότερα από 100 χρόνια, έχοντας τις ρίζες της στην ανακάλυψη των ακτίνων Χ από τον Wilhelm Rontgen. Το πεδίο της ακτινοθεραπείας άρχισε να εγαλώνει στις αρχές της δεκαετίας του 1900, κυρίως λόγω της πρωτοπόρου εργασίας της βραβευένης ε βραβείο Nobel φυσικού Marie Curie, η οποία ανακάλυψε τα ραδιενεργά στοιχεία πολώνιο και ράδιο. Η εργασία αυτή σήανε την αρχή ιας νέας εποχής στις ιατρικές θεραπείες και στην ιατρική έρευνα. Το ράδιο χρησιοποιήθηκε σε διάφορες ορφές έως τα έσα της δεκαετίας του 1900 όταν άρχισαν να χρησιοποιούνται οι ονάδες του κοβαλτίου και του καισίου. Οι ιατρικοί γραικοί επιταχυντές άρχισαν να χρησιοποιούνται ως πηγές ακτινοβολίας από τα τέλη της δεκαετίας του Η ανακάλυψη της υπολογιστικής τοογραφίας (computed tomography ή CT) από τον Godfrey Hounsfield το 1971 έδωσε τη δυνατότητα τρισδιάστατου σχεδιασ- ού και εξανάγκασε ια αλλαγή από τη δισδιάστατη στην τρισδιάστατη χορήγηση της ακτινοβολίας. Ο σχεδιασός ε βάση την CT επιτρέπει στους ιατρούς τον ακριβή καθορισό της κατανοής της δόσης ε τη χρήση αξονικών τοογραφικών απεικονίσεων της ανατοίας του ασθενούς. Οι ονάδες κοβαλτίου και οι ονάδες ortho-voltage αντικαταστάθηκαν σε ένα εγάλο έρος από γραικούς megavoltage επιταχυντές, οι οποίοι αποδείχτηκαν χρήσιοι λόγω των ιδιαίτερα διεισδυτικών ενεργειών τους και την απουσία κάποιας φυσικής πηγής ραδιενέργειας. Η άφιξη νέων τεχνολογιών απεικόνισης, συπεριλαβανοένης της απεικόνισης αγνητικού συντονισού (magnetic resonance imaging ή MRI) στα 1970 και της τοογραφίας εκποπής ποζιτρονίου (positron emission tomography ή PET) στα 1980, έχουν ετατρέψει την ακτινοθεραπεία από τη σύορφη τρισδιάστατη ακτινοθεραπεία (3D conformal radiotherapy ή 3DCRT) στην ακτινοθεραπεία διαορφούενης έντασης (intensity-modulated radiation therapy ή IMRT) και στην καθοδηγούενη από απεικόνιση ακτινοθεραπεία (image-guided radiation therapy ή IGRT) ήτοοθεραπεία. Αυτές οι πρόοδοι επέτρεψαν στους ακτινολόγους και στους ογκολόγους ια καλύτερη οπτική και στόχευση των όγκων, οι οποίες ε τη σειρά τους οδήγησαν σε καλύτερα αποτελέσατα στις θεραπείες, καλύτερη διαφύλαξη των οργάνων και λιγότερες παρενέργειες. Ο σχεδιασός της ακτινοθεραπείας επαναστατικοποιήθηκε από την ικανότητα της διαγράισης των όγκων και των παρακείενων φυσιολογικών δοών στις τρεις διαστάσεις λόγω της χρήσης εξειδικευένων σαρωτών CT ή MRI και της χρήσης εξειδικευένου λογισικού σχεδιασού [93]. Μια συγκριτική απεικόνιση της πληροφορίας που παρέχουν οι δύο έθοδοι για τη είωση του όγκου των σιαλογόνων αδένων δίνεται στην εικόνα 14. Η εικονική προσοοίωση (virtual simulation) είναι η πιο βασική ορφή σχεδιασού και επιτρέπει πιο ακριβή τοποθέτηση των δεσών της ακτινοβολίας σε σχέση ε τη χρήση συβατικών απεικονίσεων ακτίνων Χ, στις οποίες οι δοές αλακών ιστών είναι συχνά δύσκολο να εκτιηθούν και οι φυσιολογικοί ιστοί είναι δύσκολο να προστατευτούν. Μια βελτίωση της εικονικής προσοοίωσης είναι η 3DCRT, στην οποία το προφίλ κάθε δέσης ακτινοβολίας σχηατίζεται έτσι ώστε να εφαρόζει στο προφίλ 41

44 Σχήα 14: Τα εγκάρσια (πάνω σειρά) και ετωπιαία (κάτω σειρά) επίπεδα από CT και MR σαρώσεις ενός ασθενή πριν την ακτινοθεραπεία και η κατανοή δόσης στα ίδια επίπεδα. Τα κόκκινα περιγράατα είναι οι παρωτιδικοί αδένες, όπως οριοθετήθηκαν στην CT, και τα κίτρινα περιγράατα είναι οι παρωτιδικοί αδένες όπως οριοθετήθηκαν στην MR. Για σαφήνεια, τα τελευταία δίνονται ε σκούρο πλε για τα επίπεδα κατανοής δόσεως. του στόχου υπό την οπτική γωνία της δέσης (beam s eye view ή BEV), τεχνική που χρησιοποίησαν οι Eisbruch et al. για την παραγωγή ια σύορφης ε το σχήα του όγκους δέσης και συνεπώς την αποφυγή της ακτινοβόλησης του ενός παρωτιδικού αδένα [94]. Με τη έθοδο αυτή, οηακτινοβοληένοςαδέναςδιατηρεί έως και το 50% της λειτουργίας του 3 ήνες ετά τη θεραπεία. Ανάλογες τεχνικές 3DCRT χρησιοποίησαν οι Maes et al. [100]. Ηπαραπάνω συόρφωση της δέσης επιτυγχάνεται ε τη χρήση ενός κατευθυντήρα πολλαπλών φύλλων (multileaf collimator ή MLC) και ενός εταβλητού αριθού δεσών. Ο κατευθυντήρας πολλαπλών φύλλων είναι ια συσκευή που αποτελείται από εονωένα φύλλα βολφραίου ή άλλου υλικού εγάλου ατοικού αριθού, τα οποία πορούν να κινούνται ανεξάρτητα έσα και έξω από το δρόο ιας δέσης σωατιδίων ε αποτέλεσα να πλοκάρουν έρη της. ίνουν έτσι τη δυνατότητα παροχής σύορφου σχηατισού της δέσης της ακτινοθεραπείας, έτσι ώστε το σχήα της να ταυτίζεται ε τα όρια του υπό στόχευση όγκου. Οι κατευθυντήρες πολλαπλών φύλλων έχουν βελτιωθεί σηαντικά από την πρώτη χρήση φύλλων για το σχηατισό δοών το 1965, έως τη σύγχρονη λειτουργία και αξιοποίηση τους [95]. Σήερα, οι κατεθυντήρες χρησιοποιούνται ευρέως και έχουν γίνει ένα αναπόσπαστο κοάτι κάθε τήατος ακτινοθεραπείας. Αρχικά, χρησιοποιήθηκαν σαν υποκατάστατα για το πλοκ κράατος διαόρφωσης του πεδίου. Επέτρεψαν την οικονοικώς αποδοτική εφαρογή της σύ- ορφης ακτινοθεραπείας, ε ια παράλληλη σηαντική εξοικονόηση χρόνου και στη συνέχεια διαορφώθηκαν για χρήση ε την IMRT [96][97]. Στην IMRT τα φύλλα του κατευθυντήρα πορούν να ετακινηθούν σε όλο το ήκος του πεδίου 42

45 ώστε να δηιουργήσουν τις κατανοές της δόσης. Στην πραγατικότητα, οι κατευθυντήρες πολλαπλών φύλλων παρέχουν δυνατότητα διαόρφωσης της πυκνότητας και όχι της έντασης της ενέργειας. Οπως όλα τα εργαλεία που χρησιοποιούνται στην ακτινοθεραπεία, οκατευθυντήρας πρέπει πριν από την ιατρική χρήση του να αποκτήσει διασφάλιση ποιότητας. Καθώς οι διάφοροι κατευθυντήρες από διαφορετικούς παροχείς έχουν τα δικά τους ιδιαίτερα σχεδιαστικά χαρακτηριστικά, λαβάνεται ένας αριθός ετρήσεων κατά τη λειτουργία ετά την εγκατάσταση έτσι ώστε να ολοκληρωθεί η οντελοποίηση του κάθε κατευθυντήρα και να προχωρήσει ο σχεδιασός της θεραπείας [98]. Οταν ο όγκος της θεραπείας συορφώνεται ε το σχήα του καρκινικού όγκου, ειώνεται η σχετική τοξικότητα της ακτινοβολίας στους περιβάλλοντες φυσιολογικούς ιστούς, επιτρέποντας έτσι την παροχή ιας εγαλύτερης, σε σχέση ε τις συβατικές τεχνικές, δόσης ακτινοβολίας στον όγκο. Η ακτινοθεραπεία διαορφούενης έντασης είναι ια εξελιγένη ορφή ακτινοβόλησης υψηλής ακρίβειας, ηοποίαείναιηεπόενηγενιάτης3dcrt [93]. Η IMRT βελτιώνει την ικανότητα συόρφωσης του όγκου του πλάνου της θεραπείας σε κοίλα σχήατα καρκινικών όγκων, για παράδειγα περιπτώσεις όπου ο όγκος είναι περιτυλιγένος γύρω από κάποια ευάλωτη δοή όπως η σπονδυλική στήλη, ένα είζον όργανο ή κάποια αρτηρία [99]. Επιταχυντές ακτίνων Χ ελεγχόενοι από υπολογιστές διαοιράζουν ακριβείς δόσεις ακτινοβολίας στους κακοήθεις όγκους ή σε συγκεκριένες περιοχές στο εσωτερικό του όγκου. Το οτίβο της χορήγησης της ακτινοβολίας καθορίζεται από υψηλά εξειδικευένες ως προς τη βελτιστοποίηση και την προσοοίωση της θεραπείας εφαρογές υπολογιστών. Η δόση της ακτινοβολίας είναι συνεπής ως προς το τρισδιάστατο σχήα του όγκου, έσω του ελέγχου ή της διαόρφωσης της έντασης της δέσης. Ηέν- ταση της δόσης της ακτινοβολίας αυξάνεται κοντά στο χονδρικό έρος του όγκου, ενώ ειώνεται ή αποφεύγεται εντελώς σε περιοχές γειτονικές ε φυσιολογικούς ιστούς. Η προσαροσένη δόση της ακτινοβολίας έχει σκοπό τη εγιστοποίηση της δόσης στον όγκο και την ταυτόχρονη προστασία του περιβάλλοντος υγιούς ιστού. Αυτή η τεχνολογία πορεί να οδηγήσει σε καλύτερη στόχευση του όγκου, ειωένες παρενέργειες και βελτιωένη ανταπόκριση στη θεραπεία σε σχέση ε την 3DCRT. Η 3DCRT χρησιοποιείται ακόα εκτενώς για πολλά έρη του σώατος, αλλά αυξάνεται παράλληλα η χρήση της IMRT σε σχετικά περίπλοκα έρη του σώατος όπως το κεντρικό νευρικό σύστηα, ηκεφαλήκαιολαιός, ο προστάτης, το στήθος και οι πνεύονες. υστυχώς, η IMRT περιορίζεται από την απαίτηση περισσότερου χρόνου ενασχόλησης εξειδικευένου και έπειρου τεχνικού προσωπικού. Αυτό γιατί οι υπεύθυνοι ιατροί πρέπει να διαγράψουν χειροκίνητα το περίγραα των όγκων σε ια εικόνα CT κάθε φορά και να επαναλάβουν τη διαδικασία για το σύνολο της περιοχής που ασθενεί, κάτι που πορεί να πάρει πολύ περισσότερο χρόνο σε σχέση ε την προετοιασία της 3DCRT. Επειτα, οι εξειδικευένοι φυσικοί και ειδικοί της δοσιετρίας πρέπει να δηιουργήσουν ένα βιώσιο πλάνο θεραπείας. Επίσης, ητεχνολογίατηςimrt χρησιοποιείται επορικά όνο από τα τέλη της δεκαετίας του 1990 και στα πιο προχωρηένα κέντρα θεραπείας του καρκίνου, οπότε οι ακτινολόγοι και οι ογκολόγοι που δεν έχουν διδαχθεί τη εθοδολογία ως έρος του προγράατος εξειδίκευσης τους πρέπει να αναζητήσουν επιπρόσθετες πηγές 43

46 επιόρφωσης πριν από την ενασχόληση τους ε την IMRT. 5.1 H IMRT και η 3DCRT στην περίπτωση τουκαρκίνου της κεφαλής και του λαιού Η ακτινοθεραπεία είναι σήερα, αζί ε τη χειρουργική επέβαση, ηθεραπείαεπι- λογής για τον καρκίνο της κεφαλής και του λαιού. Ηπεριοχήτηςκεφαλήςκαι του λαιού, είναι ια ανατοικά σύνθετη περιοχή. Στις περισσότερες των περιπτώσεων πρέπει να ακτινοβοληθούν όχι όνο ο αρχικός όγκος ή η χειρουργική κοίτη του όγκου, αλλά και οι λεφαδένες του αυχένα. Το συβατικό σύστηα ποσόστωσης είναι 70 Gy ε 2Gyανά κλάσα (εικόνα 15). Ακόη και αν δεν υπάρχει κανένα σηάδι ακροσκοπικής ασθένειας στους λεφαδένες, θα πρέπει να ακτινοβοληθούν επιλεκτικά ώστε να αντιετωπιστούν πιθανές ικροσκοπικές ασθένειες. Το σύστηα ποσόστωσης σε αυτήν την περίπτωση είναι 50 Gy ε 2 Gy ανά κλάσα. ς εκ τούτου, οόγκοςτηςπεριοχήςπουθαακτινοβοληθείε θεραπευτική πρόθεση, συνεπώς ε υψηλή δόση, αυξάνει σηαντικά. Ο περιοριστικός παράγοντας για τη δόση είναι η ανοχή των παρακείενων φυσιολογικών ιστών, ειδικότερα, αυτών στο νωτιαίο υελό και τον εγκέφαλο, επειδή δόση εγαλύτερη από 50 Gy αυξάνει τον κίνδυνο για υελίτιδα λόγω ακτινοβολίας ή ανεπανόρθωτες βλάβες στο κεντρικό νευρικό σύστηα. Άλλες σηαντικές παρενέργειες λόγω της ακτινοβολίας που πρέπει να αποφεύγονται περιλαβάνουν την οστεοακτινονέκρωση των οστών της κάτω γνάθου και όπως έχουε ήδη περιγράψει την ξηροστοία. Οι πρόοδοι στην τεχνολογία χορήγησης ακτινοβολίας σε συνδυασό ε τις παράλληλες εξελίξεις στις ανατοικές και βιολογικές απεικονίσεις καθώς και οι υπολογιστές έχουν αλλάξει την κλινική εθοδολογία της ακτινοθεραπείας. Ηακ- τινοθεραπεία έχει εξελιχθεί από θεραπεία βασισένη σε δισδιάστατες απεικονίσεις ακτίνων Χ, στην σύορφη ακτινοθεραπεία ε βάση τρισδιάστατες απεικονίσεις [93]. Σήερα οι περισσότεροι από τους γραικούς επιταχυντές είναι εξοπλισένοι ε κατευθυντήρες πολλαπλών φύλλων. Ενας σύγχρονος MLC αποτελείται από λεπτές λεπίδες, που πορούν να χειραγωγηθούν εονωένα, για τη δηιουργία ιας δέσης ακτινοβολίας ακανόνιστου σχήατος που διαορφώνεται ανάλογα ε το σχήα των υπό στόχευση όγκων. Η IMRT επιτρέπει τη χειραγώγηση της έντασης της δέσης κατά ήκος κάθε περιοχής θεραπείας, παρέχοντας ια κατανοή της δόσης που συορφώνεται ακριβέστερα στην τρισδιάστατη διαόρφωση του υπό στόχευση όγκου από τη συβατική 3DCRT [ ]. Τα προφανή πλεονεκτήατα της IMRT για ια ανατοικά πολύπλοκη περιοχή, όπως είναι το κεφάλι και ολαιός, πίεσαν στο να καθιερωθεί ως η συνήθης θεραπεία αυτής της περιοχής εφάνισης καρκίνου γρηγορότερα από ότι σε άλλες περιοχές. Η IMRT προσφέρει υψηλότερη δόση ανά κλάσα και η δόση σε όλους τους στόχους, στον πρωτοπαθή όγκο και στους λεφαδένες, πορεί να διατεθεί ταυτόχρονα σε 30 κλάσατα [104]. Το γεγονός αυτό προσφέρει ια βελτιωένη βιολογική θεραπευτική αναλογία σε σύγκριση ε τις συβατικές εθόδους κατά τις οποίες η συνολική δόση χορηγείται σε 35 κλάσατα. Επιπλέον, ο συνδυασός δεσών φωτονίων και ηλεκτρονίων προκειένου να αποφεύγεται η ακτινοβόληση της σπονδυλικής στήλης, ε τον κίνδυνο ανεπαρκούς και υπερβολικής δοσολογίας στις πε- 44

47 Σχήα 15: (a) Μία εγκάρσια τοή του CT πλάνου θεραπείας ενός ασθενή ε καρκίνο στο κεφάλι και στο λαιό. Για την θεραπεία IMRT χρησιοποιείται δέση πολλαπλών εισόδων, τυπικά 5 εώς 9, και σε αυτό το παράδειγα 7. Οχάρτης της πυκνότητας ενέργειας της έντασης για κάθε πύλη δέσης δίνεται στο (b). Η πυκνότητα ενέργειας της έντασης για κάθε ακτίνα διαορφώνεται σπό υψηλή ένταση (λευκές περιοχές) σε σταδιακά (γκρι περιοχές) σε καθόλου ένταση (αύρες περιοχές). Αυτό είναι πιθανό διότι κάθε ακτίνα αποτελείται από παλλαπλά τήατα (τυπικά 10 ε 20). Κάθε τήα είναι ένα πεδίο ακανόνιστου σχήατος που δη- ιουργείται από τον κατευθυντήρα πολλαπλών φύλλων (d). ς αποτέλεσα αυτού η κατανοή της δόσης συορφώνεται ε τους υπό στόχευση όγκους (c) πολύ περισσότερο από ότι στη συβατική θεραπεία (e) στην οποία χρησιοποιούνται α- νοιχτές ακτίνες (f). Η σκούρη γκρι περιοχή αντιπροσωπεύει την περιοχή υψηλής δόσης. Οι γραές περιγράατος είναι τα οριοθετηένα όργανα. Τ: οπρωταρχι- κός όγκος, L: λεφαδένες, P: παρωτιδικοί αδένες και S: σπονδυλική στήλη. 45

48 ριοχές όπου διασταυρώνονται τα πεδία, δεν είναι πλέον απαραίτητος. Τέλος, έχει αποδειχθεί ότι οι περισσότερες υποτροπές συβαίνουν στην περιοχή εφάνισης του αρχικού όγκου, κάτι που υποδηλώνει ότι θα πρέπει να εξετάζεται η αύξηση της δόσης, προκειένου να αυξηθεί η πιθανότητα ελέγχου του όγκου (tumor control probability ή TCP). Κάτι τέτοιο είναι δυνατό ε τη χρήση της IMRT, επειδή αποφεύγεται σηαντικά η ακτινοβόληση της σπονδυλικής στήλης σε σύγκριση ε τις συβατικές εθόδους [ ]. Τα διαθέσια δεδοένα δηλώνουν πως η χρήση της IMRT για τη διατήρηση της έσης δόσης ακτινοβολίας των παρωτιδικών αδένων κάτω από το κατώφλι των 26 Gy ειώνει τον κίνδυνο ακροπρόθεσης εφάνισης της ξηροστοίας [108][109]. Η προστασία των υπογνάθιων και των ελασσόνων σιαλογόνων αδένων, αν και τεχνικά δυσκολότερη, πορεί να ειώσει ακόα περισσότερο αυτόν τον κίνδυνο. Θα πρέπει να σηειωθεί, ωστόσο, ότι η IMRT από όνη της δεν θα επιλύσει όλα τα προβλήατα στην ακτινοθεραπεία. Για να είναι η IMRT αποτελεσατική, είναι ουσιώδης η ακρίβεια στην οριοθέτηση του όγκου και στην χορήγηση της δόσης, θέατα στα οποία θα γίνει αναφορά παρακάτω. Επιπλέον, η απεικόνιση πορεί να χρησιοποιηθεί σαν εργαλείο για την αξιολόγηση της θεραπείας, όσον αφορά την υποχώρηση και την αντίδραση του όγκου, και τελικά για την εκτίηση της βλάβης από την ακτινοβολία στους φυσιολογικούς ιστούς. 5.2 Οριοθέτηση όγκου, περιθώρια και σφάλατα της διάταξης Η ακριβής οριοθέτηση του όγκου έχει εγάλη σηασία για την IMRT. Πρώτα απ όλα, το πλάνο θεραπείας βασίζεται στη βελτιστοποίηση των περιορισών της δόσης που αντιστοιχούν σε προκαθορισένους όγκους. Αυτό απαιτεί σχολαστική οριοθέτηση του πρωτογενή όγκου, των λεφαδένων και όλων των οργάνων σε κίνδυνο. εύτερον, η IMRT παράγει έντονες εταβολές της δόσης γύρω από τους υπό στόχευση όγκους και έτσι δεν περιλαβάνονται τα πάντα στα πεδία ακτινοβολίας, όπως στη συβατική ακτινοθεραπεία. Ανακριβής οριοθέτηση του υπό στόχευση όγκου θα πορούσε να οδηγήσει σε χαένο έρος του όγκου ή από την άλλη πλευρά σε υπερεκτίηση του υπό στόχευση όγκου. Στην πρώτη περίπτωση, αυτό θα πορούσε να έχει ως αποτέλεσα την ανεπαρκή δοσολογία του όγκου και στη δεύτερη περίπτωση την υπερδοσολογία των παρακείενων φυσιολογικών ιστών. Και στις δύο περιπτώσεις, ωστόσο, τα οφέλη της χρήσης της IMRT θα είχαν χαθεί. Η καλή απεικόνιση είναι χωρίς αφιβολία το κλειδί για να επιτευχθεί η απαιτούενη ακρίβεια οριοθέτησης. Η υπολογιστική αξονική τοογραφία είναι η τυπική έθοδος απεικόνισης που χρησιοποιείται για την οριοθέτηση όγκων και είναι αναγκαία για τον υπολογισό της δόσης. Η απεικόνιση αγνητικού συντονισού (magnetic resonance imaging ή MRI) παρέχει υψηλότερη αντίθεση στους αλακούς ιστούς από ότι η αξονική το- ογραφία, ενώ η PET παρέχει πληροφορίες σχετικά ε το εταβολισό του όγκου. Ο συνδυασός των πληροφοριών από όλες αυτές τις εθόδους απεικόνισης έχει χρησιοποιηθεί πρόσφατα όχι όνο για τη διάγνωση και σταδιοποίηση της νόσου, αλλά καθώς επίσης και για την οριοθέτηση του όγκου. Η χρήση της άσκας ακινητοποίησης της ακτινοθεραπείας (εικόνα 16) κάθε φορά που ο ασθενής σαρώνεται 46

49 Σχήα 16: Τοποθέτηση ασθενούς στο κρεβάτι του γραικού επιταχυντή χρησι- οποιώντας τη άσκα ακινητοποίησης. και το γεγονός ότι στην περιοχή της κεφαλής και του λαιού δεν υπάρχουν σηαντικές κινήσεις οργάνων, συβάλλει στην επιτυχή καταγραφή της εικόνας εταξύ των διάφορων εθόδων απεικόνισης. Η επίδραση της οριοθέτησης του όγκου έσω πολλαπλών απεικονίσεων στο αποτέλεσα του πλάνου θεραπείας της IMRT είναι αντικείενο συνεχούς διερεύνησης. Για τους ίδιους λόγους, εκτός από την πρωταρχική οριοθέτηση του όγκου, εγαλύτερη προσοχή απαιτεί και η οριοθέτηση των λεφαδένων. Οι Gregoire et al. και οι Nowak et al. έχουν προτείνει ορισένες κατευθυντήριες γραές για την τυποποίηση του καθορισού του στόχου των λεφαδένων του αυχένα στην CT [110][111]. στόσο, υπάρχουν ορισένες ασυφωνίες όσον αφορά τις προσεγγίσεις της οριοθέτησης ειδικά για την κρανιακή κατεύθυνση των λεφαδένων επιπέδου II (level II lymph nodes). Σύφωνα ε την ισχύουσα ταξινόηση, οι λεφαδένες επιπέδου ΙΙ είναι οι λεφαδένες που βρίσκονται στην άνω τραχηλική περιοχή, όπισθεν του πίσω έρους των υπογνάθιων σιαλογόνων αδένων, επρός από το πίσω έρος του στερνοκλειδοαστοειδή υ και επάνω από το κάτω έρος του σώατος του υοειδούς οστού. Το κρανιακό έρος των λεφαδένων επιπέδου II βρίσκεται δίπλα στους παρωτιδικούς αδένες. ς εκ τούτου, θα πρέπει να διερευνηθεί εάν εκείνες οι διαφορές στις στρατηγικές οριοθέτησης επηρεάζουν τη δόση της ακτινοβολίας που λαβάνεται από τους παρωτιδικούς αδένες. Η κλινική αξιολόγηση των πλάνων θεραπείας στην ακτινοθεραπεία βασίζεται στη διανοή της δόσης, που υπολογίζεται βάσει ιας στατικής απεικόνισης της ανατοίας του ασθενή, σε σχέση ε τις δέσες της ακτινοβολίας. Οι αναπόφευκτες γεωετρικές αβεβαιότητες λαβάνονται υπόψη ε την προσθήκη ενός περιθωρίου 47

50 Σχήα 17: Μετωπιαία και οβελιαία άποψη του κρανιακού συνόρου του υπό στόχευση όγκου σχεδιασού (PTV) των λεφαδένων επιπέδου II που οριοθετείται έχρι την εγκάρσια τοή του άτλαντα C1 (του πρώτου αυχενικού σπονδύλου), (PTV C1) και του δεύτερου αυχενικού σπονδύλου C2 (PTV C2). P: παρωτιδικός αδένας, L: λεφαδένες. στον κλινικό υπό στόχευση όγκο (clinical target volume ή CTV). Η δόση σε αυτό το γεωετρικό όγκο, που ονοάζεται υπό στόχευση όγκος σχεδιασού (planning target volume ή PTV), θεωρείται ότι είναι αντιπροσωπευτική της δόσης του CTV [112][113]. Ενα παράδειγα δίνεται στις εικόνες 17 και 18. Ο καθορισός των βέλτιστων περιθωρίων του PTV είναι πολύ σηαντικός για τη σωστή θεραπεία του όγκου και ταυτόχρονα για τη είωση της βλάβης στους υγιείς ιστούς [87]. Συνεπώς, οι γεωετρικές αβεβαιότητες ιας συγκεκριένης περιοχής εφάνισης καρκίνου και ιας τεχνικής και η επιρροή τους στις κατανοές δόσης θα πρέπει να είναι γνωστές [ ]. Οι γεωετρικές αβεβαιότητες προέρχονται από την προετοιασία της θεραπείας και τα σχετιζόενα ε το ηχάνηα σφάλατα, ε τις παραλλαγές της τοποθέτησης του ασθενή έρα ε την έρα και ε την εσωτερική κίνηση των οργάνων. Αυτά τα συστηατικά σφάλατα παρουσιάζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας, προκαλώντας ένα εκτόπισα στην κατανοή της δόσης σε σχέση ε την επιδιωκόενη. Οι διακυάνσεις έρα ε τη έρα, ε αποτέλεσα τις διαφορές στην κάλυψη της δόσης στον CTV εταξύ κλασάτων, είναι τα τυχαία σφάλατα [116][117]. Η εισαγωγή της ηλεκτρονικής απεικόνισης υψηλής τάσης (electronic portal imaging devices ή EPID) σε συνδυασό ε βασικούς δείκτες και συσκευές ακινητοποίησης επέτρεψε την ακριβή ανίχνευση αυτών των σφαλάτων. Με τη χρήση off-line διαδικασιών διόρθωσης, κατέστη δυνατόν να ειωθούν οι συστηατικές αποκλίσεις. Οι on-line διαδικασίες διόρθωσης επέτρεψαν ια περαιτέρω είωση και των συστηατικών και των τυχαίων αποκλίσεων [ ]. στόσο, ακόη και για ασθενείς ε καλά σταθεροποιηένο κεφάλι και λαιό εξακολουθούν να υπάρχουν εναποείναντα σφάλατα από τη διάταξη [127]. Οι συνταγές περιθωρίων που χρησιοποιούνται σήερα για να λαβάνονται υπόψη τα γεωετρικά σφάλατα, προκύπτουν από τα γεωετρικά οντέλα, τα οποία έχουν ελεγχθεί για σύορφες κατανοές δόσεων και κυρίως για ακτινοβόληση του προστάτη αδένα. ς εκ τούτου τα περιθώρια ενδέχεται να ην αντιετωπίζουν κατάλληλα την πολυπλοκότητα των κατανοών δόσης της IMRT για το κεφάλι και το λαιό. Για το λόγο αυτό πρέπει να αξιολογηθούν σε κλινικές περιπτώσεις IMRT κεφαλής και λαιού. 48

51 Σχήα 18: Εγκάρσιο (a), ετωπιαίο (b) και τοξοειδές (c) επίπεδο από τον χάρτη διαφοράς δόσης εταξύ ενός συγκεκριένου σχεδίου ε τυχαίες εταγραφικές αποκλίσεις των σ=4 mm και ένα στατικό σχέδιο, σ=0 mm, υπολογιζόενο για 3 mm PTV περιθωρίου, για έναν από τους ασθενείς. Οχάρτηςδιαφοράςδό- σης προβάλλεται στο CT και οι συπαγείς γραές είναι οι οριοθετηένοι όγκοι, κόκκινο: CTV elective (αιρετός), ανοιχτό πλέ: CTV primary (πρωτογενής), σκούρο πλέ: δεξιός παρωτιδικός αδένας, κίτρινο: αριστερός παρωτιδικός αδένας. Η δόση ήταν 66 Gy στο CTV primary και 54 Gy στο CTV elective σε 30 κλάσατα. Τα χρώατα υποδεικνύουν που πραγατικά απορροφήθηκε στην ανατοία του ασθενή περισσότερη δόση, κόκκινο και λιγότερη δόση, πλε. 49