LKALI ATIIFEKTIVI: ATISEPTII i DEZIFIIJESI KZEVASI UATISEPTII ATIMIKTII PIIPI ATIMIKBG DELVAJA LEKVA EMTEAPEUTII ILI ATIMIKBI LEKVI - SUPSTAE KJE SPEČAVAJU AZVJ PATGEI BAKTEIJA I DUGI MIKGAIZAMA U GAIZMU ČVEKA A DA PI TM E ŠTEĆUJU SAM GAIZAM PIIP SELEKTIVE TKSIČSTI SELEKTIV TKSIČ DELVAJE EMTEAPEUTSKI LEKVA A MIKGAIZME MGUĆE JE IZVESIM AZLIKAMA U BIEMIJSKIM I METABLIČKIM PESIMA IZMEĐU MIKGAIZAMA I ČVEKA U IDEALM SLUČAJU D LEKA SE ČEKUJE DA DELUJE SAM A PUZKVAČE IFEKIJE, A DA PITM E ŠTEĆUJE ĆELIJE BLESG GAIZMA DALEK D STVASTI SVAKI EMTEAPIJSKI LEK DELUJE A DEĐEU VSTU PUZKVAČA I STGA IMA KAAKTEISTIČA SPEKTA ATIMIKBG DEJSTVA 1
KLASIFIKAIJA ATIMIKBI LEKVA Inhibicija sinteze ćelijskog zida Inhibicija sinteze proteina štećenje citoplazmatične membrane Inhibicija metabolizma Inhibicija sinteze DK/K PDELA I KLASIFIKAIJA ATIIFEKTIVI AGEASA U ZAVISSTI D VSTE GAIZAMA KJI PUZKUJU IFEKIJU, ATIIFEKTIVI LEKVI SE DELE A: ATIBAKTEIJSKE, ATIVIUSE, ATIGLJIVIČE, ATIPTZALE, ATIELMITIKE I D. U PGLEDU SVG AČIA DEJSTVA A BAKTEIJE, ATIBAKTEIJSKI LEKVI SE MGU PDELITI A: BAKTEISTATIKE BAKTEIIDE 2
ATISEPTIK SUPSTAA KJA SE PIMEJUJE A ŽIV TKIV - UBIJA BAKTEIJE ILI SPEČAVA JIV AZMŽAVAJE DEZIFIIJES SUPSTAA KJA SE PIMEJUJE A PEDMETE ILI BLESIČKE IZLUČEVIE - UBIJA BAKTEIJE GEMIID SVAKA SUPSTAA KJA UBIJA MIKGAIZME BAKTEIID, FUGIID, AMEBIID, VIUID SBIE IDEALG ATISEPTIKA: ŠIK ATIMIKBI SPEKTA BZ, EFIKAS, DUGTAJ DELVAJE DEJSTV U PISUSTVU TELESI TEČSTI E DVDI D IITAIJE TKIVA A MESTU APLIKAIJE EMA ALEGEI SBIA E PSEDUJE SISTEMSKU TKSIČST PGDA EMIJSKA STABILST I ASTVLJIVST PGDA ZA APLIKAIJU E ESBUJE SE A MESTU APLIKAIJE E BJI KŽU I TEKSTIL EMA EUGDA MIIS JEFTI I PISTUPAČA 3
MEAIZMI DELVAJA GEMIIDA KAGULAIJA PTEIA IIBIIJA AKTIVSTI AZI EZIMA PVŠISKA AKTIVST EAKIJA S UKLEISKIM KISELIAMA ČIII D KJI ZAVISI BZIA GEMIIDG DELVAJA: KETAIJA LEKA, TEMPEATUA SEDIE, p, ASTVAAČ U KME JE ASTVEA AKTIVA SUPSTAA PDELA EGASKA JEDIJEJA KSIDASI ALGEI JEDIJEJA TEŠKI METALA GASKA JEDIJEJA ALDEIDI (IZBAČEI IZ UPTEBE ZBG TKSIČSTI) ALKLI FELI ETEIKLIČA JEDIJEJA SA AZTM KVATEEA AMIJUMVA JEDIJEJA (IVETI SAPUI) 4
PDELA PEMA STUKTUI I FUKIALIM GUPAMA 1. ALKLI, ALDEIDI, EPKSIDI, FELI, KSIDAIA SEDSTVA 2. GASKA JEDIJEJA ALGEA, SEBA, ŽIVE, ASEA I DUGI TEŠKI METALA 3. PVŠISKI AKTIVE SUPSTAE (AJSKI, KATJSKI, AMFLITI I EJSKI TEZIDI) 4. BJE 5. AMIDII I BIGVAIDII 6. DEIVATI 5-ITFUAA I DUGA ETIKLIČA JED. EGASKI - KSIDASI ASETI KISEIK (MLEKULSKI KISEIK JE SLAB EAKTIVA) Z VEMA EFIKASA, ALI SE ETK KISTI ZBG TKSIČSTI I SKUPĆE VDIK-PEKSID 2 2 EDUKUJE SE D VDE UZ PMĆ KATALAZE DEZIFIIJES BEZ MIISA SUPSTAA ZA IZBELJIVAJE - 3%-TI ASTV ZA ISPIAJE AA KALIJUM PEMAGAAT KMn 4 EDUKUJE SE U DDIU S TKIVM ASTAJU KISEIK I Mn 2, KJI IMA BLAG ADSTIGET DELVAJE (PGDST KD UPALJEG TKIVA) UPTEBA ZA ISPIAJE AA I SLUZIA DEZIFIIJES U AZEĐEJU 1:1000 I 1:5000, U VEĆJ K. E SME SE KISTITI JE JE KAUSTIK (ZA MUKZU) 5
ALGEI L, l 2 zajedno s hipohloritima se najčešće koriste za dezinfekciju vode hlor je aktivan u konc. 2x10-6 mol/l IPLITI, al ILI al 2 važni i jeftini dezinficijensi za vodu, feces, pljuvačku LAMI Tozilhloramin-a (derivat hlorbenzensulfonamida) klinički dezinficijens koji oslobađa hipohlorastu kiselinu ili hlor dovoljno aktivan, a manje iritira kožu i sluznice od neorganskih hipohlorita JD I JEDIJEJA SA JDM JD, I 2 JEDA D AJVAŽIJI DEZIFIIJEASA BZ I PUZDA DELVAJE BAKTEIID, FUGIID, VIUSTATSK, DELUJE A SPE MAJA IITAIJA KŽE PLIVIILPILID, PVP KMPLEKS JDA S AMFLITSKIM PLIMEIMA (JDFIMA) 6
ALKLI, EPKSIDI I ALDEIDI ETAL (alkohol, spiritus vini rectificatus); 70 % IZPPAL* (2-propanol) 40 % n-ppal, 3 2 2 ETILEKSID*( 2 4 ), germicid + -X -X- 2-2 (X =, S) MEAIZAM ALKILVAJA (MEAIZAM DEJSTVA) FMALDEID I AALZI ALDEIDA FMALDEID (FMALI; FML) 37 % (germicidno dejstvo, nespecifična alkilacija u centara) dezinfekcija hirurškog pribora, kao gas za dezinfekciju prostorija konzervans za serume i vakcine (do 0,1%) GLUTAALDEID* 1,5-pentandial stabilan u puferovanom rastvoru p 7,5-8,0 dezinfekcija hirurških i dijagnostičkih instrumenata METEAMI heksametilentetramin 1,3,5,7-tetraazatriciklo[3.3.1.1 3,7 ]dekan 1,3,5,7-tetraazaadamantan 7
FEL, DEIVATI I AALZI FEL (KABLA KISELIA; AIDUM ABLIUM) /pka 9,9/ prvi uvedeni antiseptik /Lister, 1867/ protoplazmatični otrov - denaturiše bakterijske proteine SA Alkilovanjem i halogenovanjem fenola višestruko se povećava antiseptična aktivnost ačvanjem alkil supstituenata smanjuje se Fk Uvođenjem dodatne fenolne grupe smanjuje se antiseptična aktivnost (rezorcinol Fk 0,4) FELSKI KEFIIJET * F k = azblaženje ispitivane supstance azblaženje fenola Standardni mikroorganizmi: Salmonella typhi, AT o. 6539, Staphylococcus aureus ili Pseudomonas aeruginosa JEDIJEJE FELSKI KEFIIJET [F K ] FEL m-kezl p-l-m-kezl TIML LKSILEL LTIML PETALFEL 1 2,5 12,5 30 70 75 100 8
DEIVATI FELA MFELI KEZL - smeša položajnih izomera (o-, m- i p-) metilfenola l 3 3 3 m-kezl * l 3 LKSILEL * l l 2,4,5-TILFEL (u smeši sa kamforom u stomatologiji) manje iritantan, širi AM spektar antiseptik u kozmetici 3 3 TIML * 5-metil-2-(1-metiletil)fenol * (antioksidans) o-feilfel * 1,1`-bifenil-2-ol AALZI FELA M- i DIFELI * 6 l AMILMETAKEZL l l l l l l l LFE EKSALFE * 2,2`-metilenbis[3,4,6-trihlorofenol] (Fk 125) 3 S 3 3 l l TIKLSA * 5-hloro-2-(2,4-dihlorofenoksi)fenol (pka 7,9) 3 S 3 PLIKEZULE n S 3 polimerizacija krezolsulfonske kiseline sa 9
EZIL I AALZI 3 EZIL * 4-EKSILEZIL * Fk ~ 98 baktericid, antiseptik, antimikotik, anthelmintik i lokalni anestetik l l l l TETALSALIILAILID 3,3,4',5-Tetrahlorsalicilanilid 3,5-dihlor--(3,4-dihlorfenil)-2-hidroksibenzamid EAKIJE BITASFMAIJE /DETKSIKAIJE/ FELA S 3 konjugati 10
PAABEI I DUGI KZEVASI * pomoćne supstance - očuvanje mikrobiološke ispravnosti doziranih oblika 1. BEZIL ALKL *, BEZEVA KISELIA, a-bezat, ATIJUM-PPIAT I FEETAL * 2. ESTI p-idksibezeve KISELIE GEEIČKI AZIV 1. METILPAABE - 3 * 2. ETILPAABE - 2 3 3. PPILPAABE - 2 2 3 * 4. BUTILPAABE - ( 2 ) 3 3 * Aktivnost konzervansa prema gljivicama raste povećanjem lipofilnosti. Povećanje rastvorljivosti * - grаđеnje soli npr: a, Mg, a. KJUGAIJA BEZJEVE KISELIE BEZIL ALKL I BEZJEVA KISELIA SE BITASFMIŠU D IPUE KISELIE KJUGAIJM SA GLIIM*. KJUGAT JE IDFILA I ELIMIIŠE SE EAL + 2 Benzoeva kiselina Glicin ipurna kiselina 11
hidroksimetil grupa hidrolizom u kiseloj sredini izdvaja se in situ IMIDUEA, -metilenbis[ -[3-(hidroksimetil)-2,5-diokso-4-imidazolidinil]urea] kao konzervans, samo za spoljnu upotrebu 3 3 l 3 LBUTAL* 1,1,1-trihlor-2-metil-2-propanol ATIKSIDASI I STABILIZATI: TE. BUTIL DEIVATI 4-IDKSITLUEA I 4-IDKSI AIZLA* ( 3 ) 3 ( 3 ) 3 ( 3 ) 3 3 BUTILVAI IDKSITLUE (BT) 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenol antioksidans slaba antimikrobna aktivnost 3 BUTILVAI IDKSIAIZL (BA) (1,1-dimetiletil)-4-metoksifenol 12
GASKA ALGEA JEDIJEJA MEAIZAM GEMIIDE AKTIVSTI* - ALGEVAJE METABLITA (aminokiselina i proteina) 2 ' l 2 l 2 ' 2 ' I 2 2 I ' - KSIDAIE SBIE (oksidacija sulfhidrilnih grupa) 2 S I 2 2 S S 2 GASKA JEDIJEJA LA L I JEDIJEJA LA - dezinfekcija vode IPLASTA KISELIA (l) je jedan od najaktivnijih germicida. SLI IPLASTE KISELIE, al, a(l) 2 MEAIZAM GEMIIDE AKTIVSTI: hlorovanje nukleofilnih centara amina, AK, peptida i proteinq 1 - + l l 1 l 2 + l l +, 2 -l 2 SITEZA I IDLIZA GASKI JEDIJEJA LA * 13
l 3 S 2 a l 3 S 2 l DILAMI T * 2 2 l l LAZDI LAMI T * (tozilhloramid-natrijum) derivat p-toluensulfonske kis. dezinfekcija vode i pribora l S 2 l ALAZ * 4-[dihloroamino)sulfonil]benzojeva kiselina p-dihlorsulfamoilbenzojeva kiselina 3 ( 2 ) 12 2 S 3 a l *,-dihlordikarbonamidin (aktivni l na amidinskoj strukturi) teško rastvorljiv, fotosenzitivan, termolabilan KSILSE molekulski kompleks p-alkilbenzensulfonske kiseline i l JDFI Stabilni kompleksi nejonskih i katjonskih tenzida sa jodom jod ne sublimuje, manje iritira tkivo, manje je toksičan antivirotik i dermoantiseptik a mestu aplikacije postepeno oslobađanje joda I 3 - + + I 2 2 2 PLIVIILPILID PVID JD * JDFM (I 3 ) LIPFILI JDF 14
U biosredini generišu alkilživa (II) jone koji reaguju sa S grupama enzima g B 2 2 FEILŽIVA(II)BAT g 2 FEILŽIVA(II)ITAT a TIMESAL * S g 3 3 g S S 3 a ATIJUM-TIMEFAT GASKA JEDIJEJA ŽIVE* Konzervansi u farmaceutskim i kozmetičkim preparatima, imunobiološkim proizvodima, spermicidno delovanje TEZIDI (PVŠISKI AKTIVE SUPSTAE) SAPUI (AJSKI TEZIDI) KATJSKI TEZIDI (deterdženti) AMFLITI EJSKI KATJSKI TEZIDI PŠTE FMULE 1 1 2 + 4 X - + 2 P 4 X - 3 3 KVATEEA AMIJUM ILI FSFIJUM JEDIJEJA * 15
KVATEEA AMIJUM JEDIJEJA ETIMIDI * (SVI ADIKALI ZAČEI SA SU ALIFATIČI, PI ČEMU JE JEDA ZAT DUŽI (P. ETILI ADIKAL SA 16 ATMA U IZU ETIMIJUM-BMID) ZEFILI * (JEDA ADIKAL SADŽI AMATIČI SISTEM KJI IJE EPSED VEZA ZA KVATEEI AZT). DUGI ADIKAL SADŽI D 8 D 18 ATMA U IZU. 3 ( 2 )n 2 5 2 5 l 3 l 2 5 LAUILTIETILAMIJUM-LID 12 -niz 3 BEZALKIJUM-LID = 8 17 to 18 37 BEZALKIUM-LID PEDSTAVLJA SMEŠU ALKILBEZILDIMETIL KVATEEI SLI - LIDA. TI AJZAČAJIJA MLGA SADŽE -12, -14 I -16 (KZEVAS) FEMELI* SADŽE I KISEIČE MSTVE (ETASKE VEZE) U ADIKALU 3 3 l ( 3 ) 3 3 3 BEZETIJUM-LID,-dimetil--[2-[2-[4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoksi]etoksi]etil]- -benzilamonijum-hlorid 16
EPAKLI* SADŽE KVATEEI AZT U SASTAVU ETEIKLUSA (PIIDI) ( 2 ) 14 3 l ETILPIIDIIJUM-LID 1-heksadecilpiridinijum-hlorid BISKVATEEA AMIJUM JEDIJEJA dezinficijensi i antiseptici sluznica, ne ispoljavaju površinsku aktivnost 2 ( 2 ) 1 0 3 3 2 2 l DEKVALIIJUM-LID 1,1'-(1,10-dekandiil)bis-[4-amino- 2-metilhinolinium-hlorid] BISDEKVALIJUM-LID 1,1' dekametilen-4,4'-dekametilen bis[4-aminohinolinium-hlorid] 17
AMFLITI TEZIDI 25 12 --( 2 ) 2 --( 2 ) 2 -- 2 - DDII* -{2-[2-(dodecilamino)etilamino]etil}glicin EJSKI TEZIDI (kontrolisana kondenzacija alkilovanih fenola i makrogola) ( 2 2 ) n 3 n = 9 KSIL-9* α-(4-nonilfenil)-ω-hidroksipoli(oksi-1,2-etandiil), makrogol nonilfenil etar) (2 2 ) n ( 3 ) 3 n = 5 to 15 3 3 KTKSIL α-[4-(1,1,3,3,-tetrametilbutil)fenil]-ω-hidroksiokta(oksi-1,2-etandiil), oktoksinol-9) DIAMIDII I BIGVAIDII* Izrazito bazna jedinjenja (pka >12) liposolubilnih osobina, inhibiraju biosintezu nukleinskih kiselina + 2 n ( 2 ) 2 + PŠTA FMULA DIAMIDIA * (bis-alkilenoksi radikal, n=3-6) antiseptici, antumikotici, antiprotozoici i antiparazitici/amebicidi/ 18
2 1 5 PETAMIDI * 4,4`-(pentametilendioksi)dibenzamidin * (antiparazitik, antipneumocistik) 2 2 2 STILBAMIDI * 4,4`-stilbendikarboksamidin * * SLI: IDLIDI I IZETIATI(β-IDKSIETILSULFATI) SUPSTITUISAI BIS-BIGVAIDII* antiseptici i antimikotici ( 2 ) 6 l l LEKSIDI* 1,1'-heksametilenbis[5-(p-hlorofenil)bigvanidin izrazito bazne osobine, stomatološka praksa 19
DEIVATI IDIAI DIAZIA 3 3 ATISEPTIK 3 3 3 2 EKSETIDI /EXAL / 1,3-bis(2-etilheksil)heksahidro-5-metil-5-pirimidinamin Bazan, rastvara se u alkoholu, delimična hidroliza pri kojoj nastaju male količine aktivnog formaldehida Antiseptik sluzokože usta i grla u stomatologiji BAZE BJE 1. TIFEILMETASKE BJE 2. AKIDISKE BJE 3. FETIAZISKE BJE EMETE BISITEZU UKLEISKI KISELIA U ĆELIJAMA MIKGAIZAMA TIFEILMETASKE BJE 2 2 2 l 2 + 2 l - a iminohinon p-zaili * - hromofor 2 LEUK I BJEI BLIK P-ZAILIA U BAZJ I KISELJ SEDII* PEDSTAVLJAJU KSID-EDUKII SISTEM 20
3 3 3 3 l 3 3 GEIJAAVILET; KISTALVILET heksametil-p-rozanilin-hlorid; metilrozanilin-hlorid Tamnoljubičasi prašak ili ljuspice metalnog sjaja, dobro rastvorne u alkoholu i glicerolu ATISEPTIK, DEMATISEPTIK, ATIMIKTIK I ATELMITIK U laboratorijama bojenje bioloških preparata l 3 3 3 3 MALAIT ZELE -[4-[[4-(dimetilamino)fenil]fenilmetilen]-2,5-cikloheksadien-1-iliden]- -metilmetanamonijum-hlorid FUGIID 21
AKIDISKE I FETIAZISKE BJE * 2 6 2 9 2 5 2 ETAKIDI * 2-etoksi-6,9-akridindiamin Etakridin-laktat 0,05 i 0,1% rastvor dermoantiseptik 3 3 S 3 + l - 3 METILESKPLAV * 3,7-bis(dimetilamino)-5-fenotiazinijum-hlorid dermoantiseptik i antivirotik - 0,1% rastvor dijagnostička boja i antidot kod trovanja agensima koji iz b grade met-g DEIVATI 5-ITFUAA žutonarandžasta, lipofilna, fotosenzitivna jedinjenja * 5-ITFUFUAL 2 GEEIČKI AZIV IFUKSIM - (lokalni antiinfektiv i antiprotozoik) ITFUAZ - 2 (površinski antiinfektiv) FUAZLID derivat oksazolidinona hidroliza: 5-nitrofurfural i 3-amino-2-oksazolidinon (supstrat za MA) lokalni antiinfektivi s antiseptičnim, antimikotičnim i amebicidnim dejstvom * 22
ŠEMA SITEZE I KSID-EDUKIE SBIE AALGA 5-ITFUAA 2 5-nitrofurfural 2 u - adicija 2 2 e - 2.-. 2 LKALI ATIIFEKTIVI (GASTITESTIALI TAKT) UATISEPTII (alkilacija K mikroorganizama) UATISEPTII ATIMIKBI LEKVI KJI SE KISTE ZA LEČEJE UIAI IFEKIJA, AJČEŠĆE IZAZVAI G(-)MIKGAIZMIMA PILIKM IZLUČIVAJA KETIŠU SE U MKAĆI /MAJU PSTIĆI PTIMALU KETAIJU U UIU/ - EFIKASI U LEČEJU IFEKIJA MKAĆI PUTEVA KA UATISEPTII KISTE SE: ITFUATI I JEGVI DEIVATI METEAMI-MADELAT ILI PIMEA DEĐEG LEKA ZAVISI D: -VSTE IFEKIJE, -UZČIKA KJI PEVLADAVA, -LKALE EZISTEIJE * PTEB JE APAVITI ATIBIGAM PE BIL KAKVE TEAPIJE LEKVIMA! 23
UATISEPTII METEAMI eksametilentetramin, urotropin, tetraazaadamantan 1,3,5,7-tetraazatriciklo[3.3.1.1 3,7 ]dekan Soli: mandelat *, hipurat * Anjoni deluju sinergistički sa metenaminom * kao acidifijensi urina Inhibitori ureaze: hidroksamske kiseline AETIDKSAMSKA KISELIA: 3 * DEIVATI 5-ITFUFUALA I 5-IT-8-KSIILIA* 2 kiseli imidski vodonik, može da se alkilujepovećanje hidrofilnosti ITFUATI* 1[(5-nitrofurfuriliden)amino]hidantoin 1[(5-nitrofurfuriliden)amino]imidazolidin-2,4-dion (deluje samo u kiselom urinu) 2 KSI: 8-IDKSIILI * 5-K* 24
ILI (dejstvo na G-m.o. dobra apsorpcija pri 1 per os primeni, dobra distribucija, dugo t1/2 mala toksičnost) X 1 5 8 X 1 3 2 ILI PVE GEEAIJE 2 3 - UATISEPTII GEEIČKI AZIV ALIDIKSISKA KISELIA PIMIDA KISELIA PIPEMIDA KISELIA X -- -- -- - 3 -pirolidinil -piperazinil X 1 -- -- -- 1 - EKSAI FLKSAI sintetski heterociklični derivati: 1,4-dihidrohinolina, 1,4-dihidro-1,8-naftiridina i pirido[2,3-d]pirimidina -- -- -piperazinil -piperazinil pirolidinil -- -- piperazinil -F -F 3 KSLISKA KISELIA 1-etil-1,4-dihidro-6,7-metilendioksi-4-okso-3-hinolinkarboksilna kiselina sobine: amfoternost, helatizirajuća sposobnost i fotosenzitivnost 3 IKSAI 1-etil-1,4-dihidro-4-okso-[1,3]-dioksolo[4,5- g]hinolin-3-karboksilna kis. 25
26 F + - F + - F F JIZAIJA ILA U ZAVISSTI D p SEDIE * Me F F ELATI KMPLEKSI: MEAIZAM DEJSTVA I ITEAKIJE *
VIJI 6-FLUILI IPFLKSAI * 1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-7- (1-piperazinil)-3-hinolin karboksilna kiselina F 3 3 F 3 GEPAFLKSAI 3 1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-5-metil-7(3-metil- 1-piperazinil)-4-okso-3-hinolin karboksilna kiselina F F 2 SPAFLKSAI difluorohinolon F 3 3 F LMEFLKSAI 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1- piperazinil)-4-oksohinolin-3-karboksilna kiselina - racemska smesa 3 * 3 F FLKSAI, LEVFLKSAI (±)-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7- okso-7-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoksazin-6-karboksilna kiselina 27
trifluorohinoloni F 3 F TEMAFLKSAI F F 2 F TVAFLKSAI F (1α,5α,6α)-7-(6-amino-3-azabiciklo[3.1.0] heks-3-il)-1-(2,4-difluorofenil)- 6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-1,8-naftiridin-3-karboksilna kiselina VEZA IZMEĐU STUKTUE I DEJSTVA 1. AZT 1 ALKILVA 2. PLŽAJ 2 ESUPSTITUISA 3. PISUSTV 1,4-DIID-4-KS-3-KABKSILE STUKTUE 4. AMFTEE SBIE 5. -F U PLŽAJU 6 - PŠIEJE ATIMIKBE AKTIVSTI 6. BAZE GUPE U PLŽAJU 7 - FAMAKKIETIČKE SBIE 6 5 4 3 7 1 2 8 28
SVI MEAIZAM ATIBAKTEIJSKG DELVAJA FLUILA IIBIIJA DA-GIAZE Bakterijska izoforma topoizomeraze II - elongacija DK - transkripcija u toku replikacije bakterijske DK - smrt bakterije /baktericidno delovanje/ AIJI ILSKI DEIVATI (ALIDIKSISKA, KSLISKA KIS. ) ISU SE MGLI KISTITI ZA TEAPIJU SISTEMSKI IFEKIJA (ZBG EDVLJE ESPIJE IZ DIGESTIVG TAKTA - SAM ZA TEAPIJU IFEKIJA MKAĆI PUTEVA) FLUIAI ILI DELUJU PTIV VEĆEG BJA G(+) I G(-) BAKTEIJA I KISTE SE U TEAPIJI SISTEMSKI IFEKIJA. METABLIZAM eakcija konjugacije karboksilne grupe na pol. 3 sa glukuronskom kiselinom Zajedničke reakcije biotransformacije piperazinskih analoga odvijaju se na hidriranom heterociklusu: -sulfo, -formil... MIKZE IFEKIJE PATGEIM GLJIVIAMA AJČEŠĆI IZAZIVAČI MIKZA: andida spp., Aspergillus spp., ryptococcus spp. LKALIZAIJA MIKZA: LKALA I SISTEMSKA ATIMIKTII LKALI ATIMIKTII KISELIE I DEIVATI: SBISKA KISELIA I JEE SLI 3 ==, UDEILESKA KISELIA (S Zn 2+ ) 2 =( 2 ) 8, IKVE SLI PPISKE i KAPILE ( 8 ) KISELIE, TIAETI (GLIEILTIAETAT) AZLI DEIVATI 1-IMIDAZLA I 1,2,4-1-TIAZLA 29
AZLI MEAIZAM DEJSTVA AcoA a b Skvalen Skvalen epoksid c Lanosterol 14-demetillanosterol Ergosterol Enzimi: a Skvalen epoksidaza b Skvalen epoksid ciklaza c Lanosterol 14α-demetilaza AZLI* a) inhibicija α-demetilaze (lanosterol ergosterol) b) inhibicija mitohondrijalne citohrom oksidaze (akumulacija peroksida-ćelijska autodestrukcija) c) promena metabolizma K/DK DEIVATI 1-IMIDAZLA* l KLTIMAZL * 1-[(2-hlorfenil)difenilmetil]-1-imidazol 1-(o-hloro-α,α-difenil-benzil)imidazol) visok lipofilni koeficijent (log P veći od 3); pka 6-7, slabo bazne osobine idrohlorid* se terapijski koristi kao lokalni antimikotik. BIFAZL * 1-([1,1'-bifenil]-4-ilfenilmetil)-1-imidazol prvi azoli u terapiji, lokalni antimikotici, mogu da grade soli - nitrate * 30
MLZI - DEIVATI ETIL-1-IMIDAZLA* l l l l l EKAZL* 1-[2-[(4-hlorfenil)metoksi]-2- (2,4-dihlorfenil)etil]-1-imidazol l l nitrat,lokalno MIKAZL* 1-[2-(2,4-dihlorfenil)-2-[(2,4- dihlorfenil)metoksi]etil]-1-imidazol nitrat, aktivniji(+) stereoizomer, oralna primena kod GIT infekcija IZKAZL* položajni izomer mikonazola, nitrat, antimikotička i antimikrobna aktivnost izosterija benzena sa tiofenom TIKAZL 1-[2-[(2-hlor-3-tienil)metoksi]-2- (2,4-dihlorfenil)etil]-1-imidazol, lokalno (dermatologija, ginekologija) SULKAZL 1-[2-[[(4-hlorfenil)metil]tio]-2- (2,4-dihlorfenil)etil]-1-imidazol racemat BUTKAZL (±)-1-[4-(4-hlorfenil)-2-[(2,6- dihlorfenil)tio]butil]-1-imidazol nitrat, širi antimikotički spektar 31
KETKAZL* najbazniji 3 dioksolan 2 hiralna centra l cis orijentacija l cis-1-acetil-4-[4-[[2-(2,4-dihlorfenil)-2-(1-imidazol-1-ilmetil)- 1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]piperazin lokalno, per os hepatotoksičnost - retka ali fatalna antiandrogeni efekat Metabolizam: -deacetilovanje u jetri (hidroliza amida), aktivan metabolit DEIVATI 1-1,2,4-TIAZLA* širi antimikotički spektar, povoljnija GIT tolerancija, manja neželjena dejstva TEKAZL* 3 3 l l cis-1-[4-[[2-(2,4-dihlorofenil)-2-(1-1,2,4-triazol-1-ilmetil)- 1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-4-(1-metiletil)piperazin lokalno 32
F F FLUKAZL* α-(2,4-difluorofenil)-α-(1-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1-1,2,4-triazol-1-etanol oralno ili sistemski kao i.v. infuzija, lek izbora za kriptokokalni meningitis FSFLUKAZL - fosfatni estar flukonazola izrazito kiselo jedinjenje (pka 1,6) predstavlja prodrug supstancu koja se koristi kod intraperitonealnih mikoza Flukonazol log P = 0,99 lorni derivat flukonazola log P = 1,79 33
VEZA STUKTUA - MEAIZAM DEJSTVA: SLAB BAZE SBIE IMIDAZLA I 1,2,4-TIAZLA (pk a 6,5 6,8) BAVEZA SUPSTITUIJA U (1) PISUSTV AMIDISKG AZTA (3)-IMIDAZLA ILI (4)-1,2,4 -TIAZLA STVAUJE VEZU SA Fe +3 EMA; IIBIIJA AKTIVAIJE MLEKULSKG KISEIKA EZIMA ITM P450 (14α-DEMETILAZE) KJI UČESTVUJU U KSIDAIJI STEIDG SUPSTATA U BISITEZI EGSTELA. ATIFUGALA AKTIVST JE PTEIAA PISUSTVM LIPFILI GUPA (2,4-DILFEIL, 2,4-DIFLUFEIL) I DUGI APLAI GUPA. VISKA LIPFILST I EKE SLI (ITATI) SLAB ASTVLJIVE U VDI DEIVATI ALILAMIA I DUGI TEIJAI AMII *MEAIZAM DEJSTVA: IIBIIJA SKVALE EPKSIDAZE lečenje dermatomikoza koje nisu izazvane andidom 3 alil lipofilnost AFTIFI* (E)--metil--(3-fenil-2-propenil)- 1-naftalenmetanamin hidrohlorid, E izomer aktivniji od Z 3 ( 3 ) 3 TEBIAFI* -[(2E)-6,6-dimetil-2-hepten-4-inil]- -metil-1-naftalenmetanamin hidrohlorid 34
3 ( 3 ) 3 BUTEAFI -[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil]--metil- 1-naftalen metanamin 3 3 3 3 3 3 AMLFI 3 amin u sastavu morfolina cis-4-[3-[4-(1,1-dimetilpropil)fenil]-2-metilpropil]- 2,6-dimetilmorfolin hidrohlorid, aktivan samo cis izomer F 2 AZE STUKTUE IKLPIKS LAMI* (2-aminoetanol) FLUITZI* /5-F/ 4-amino-5-fluoro-2()-pirimidinon parenteralna primena, inhibicija biosinteze K, prodrug 5-FU 5-fluoridinmonofosfat Br Br Br 3 2,4,6-TIBM-m-KEZL l IKLPIKS 6-cikloheksil-1-hidroksi-4-metil- 2(1)-piridon l l ALPGI* 3-jodo-2-propinil-2,4,5-trihlorofenil etar I 35
PIDI ATIMIKTII ATIBITII 1.PLIESKI MAKLIDI PLIESKI ATIBITII SA 26 ATMA U MAKIKLIČM LAKTU: ATAMII PLIESKI ATIBITII SA 38 ATMA U MAKIKLIČM LAKTU: ISTATI, AMFTEII B SVE STUKTUE KAAKTEISTIKE: MAKIKLIČI LAKT PLIESKA STUKTUA GLIKZID VEZA SPEIFIČI AMIŠEĆE AMFTEST SLABA ASTVLJIVST FTSEZITIVST 3 3 3 ISTATI A 1 PLIESKI MAKLID (LAKT) D 38 ATMA SPEIFIČI ŠEĆE MIKZAMI SLABA ASTVLJIVST, KLIDI ASTV, AMFTEE SBIE, 3 2 FTSEZITIVA DEJSTV - ŠIK ATIMIKTIČI SPEKTA (LKALA PIMEA-KŽA, MUKZE MEMBAE, GIT) andida sp., occioides sp., ryptococcus sp, Aspergilus sp 36
3 3 3 3 AMFTEII B (heptaenski makrociklični lakton) 2 vezuje se za ergosterol ćelijskih membrana, promena permeabilnosti i transportne funkcije, stvaranje pora kroz koje izlazi intracelularni K + - smrt ćelije lek izbora za najteže sistemske mikoze (akutno dejstvo), hroničnu terapiju i preventivu relapsa 2 3 3 ATAMII 26 atoma, epoksidni most, konjugovana tetraenska struktura lokalno u oftalmologiji terapija keratitisa ili kandidijaze sluzokoža 37
3 3 3 l 3 GIZEFULVI (1 S-trans)-7-hloro-2,4,6-trimetoksi-6 -metil-spiro[benzofuran- 2(3),1 -[2]cikloheksen]-3,4 -dion uskospektralni antimikotik, fungistatik (vezivanje za mikrotubule sprečava mitozu), oralna primena infekcije kose, kože, noktiju, atletsko stopalo ATITUBEKULTII 38
acidorezistentni bacili roda Mycobacterium: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium avium complex (oportunističke infekcije) spori rast, teško se boje baznim bojama, otporne na obezbojavanje alkoholom, lipidni bakterijski zid, rezistencija terapija dugotrajna, brojne neželjene reakcije, kombinovana terapija multi-drug rezistentni tuberkulozni bacili (52 % patogenih rezistentno na pojedine lekove, više od 30 % rezistentno na veći broj antituberkulotika) PDELA ATITUBEKULTIKA ATITUBEKULTII I EDA /PIMAI ATITUBEKULTII/: IZIAZID (I), IFAMPI, PIAZIAMID, ETAMBUTL STEPTMII ATITUBEKULTII II EDA I EZEVI ATITUBEKULTII: p-amisaliila KISELIA (PAS), ETIAMID, KAAMII, AMIKAI KAPEMII, IKLSEI FLUILI (IPFLKSAI, FLKSAI) 39
PIMAI ATITUBEKULTII: 2 IZIAZID; I 3 1 2 IDAZID IZIKTISKE KIS. TJ. PIIDI-4-KABKSILE KISELIE 2 ćelijski zid IDAZIDI IZIKTISKE KISELIE 2 - ćelijski zid 3 P Izoniazid Izonikotinska kiselina 2 PIIDKSAL FSFAT ITEAKIJE IZIAZIDA SA KEZIMIMA - MEAIZAM DEJSTVA I TKSIČST - 2 P P 2 - - P 3 Lažni AD + Sinteza izoniazida 3 2 5 2 2 5, + 2 2 t γ-pikolin izonikotinska kiselina etilizonikotinat I 40
METABLIČKA AKTIVAIJA IZIAZIDA 2 2 Izoniazid KatG (Katalaza peroksidaza) Izonikotinaldehid Izonikotinska kiselina Izonikotinamid PETPSTAVLJEI Predpostavljeni MEAIZAM mehanizam 2 I II izonikotinoil perizonikotinoil izonikotinoilperoksi Potencijalni agensi za acilovanje kiselina BITASFMAIJA IZIAZIDA 2 ( 2 ) 2 Ac ( 2 ) 2 3 2 2 Ac 2 2 Ac Ac 2 3 3 3 41
idrazidi izonikotinske kiseline imaju antituberkulotsku aktivnost: hidrolizom u kiseloj sredini nastaje toksični hidrazin SA 3 2 1 2 Izoniazid idrazoni izoniazida Trisupstituisani hidrazidi 1 i 2 alkil supstituenti slaba antituberkulotska aktivnost 3 alkilsupstituisani derivati neaktivni 2 alkilsupstitusani derivati bez aktivnosti, neselektivno i ireverzibilno inhibiraju MA ETAMBUTL, EMB [(+)-2,2'-(etilendiimino)-bis-1-butanol-dihidrohlorid] 3 3 inhibicija biosinteze arabinofuranoze, galaktoze i trehaloze u zidu mikobakterija BITASFMAIJA ETAMBUTLA 2 ( 2 ) 2 2 5 2 2 5 ( 2 ) 2 5 2 2 5 5 2 ( 2 ) 2 2 5 42
STUKTUA SLIČST ETAMBUTLA I MIKLATA ĆELIJSKG ZIDA Enoilreduktaza hidrogenizuje = veze u procesu produžavanja niza MK Antituberkulotici acetiluju AD-zavisne enoilreduktaze 3 ( 2 ) 17 ( 2 ) 14 ( 2 ) 17 3 ( 2 ) 17 3 ( 2 ) 17 3 3 3 α -mikolati ( 2 ) 23 3 ( 2 ) 15 ( 2 ) 17 ( 2 ) 23 3 ketomikolati ( 2 ) 15 ( 2 ) 17 metoksimikolati ( 2 ) 23 3 2 3 ETAMBUTL 2 3 2 2 2 2 3 2 MIKLISKE KISELIE TEALZA MMIKLAT 2()1 1 20-24 2 30-60, dvogube veze, ciklopropan, metil grupe, FG sa kiseonikom PIAZIAMID amid pirazin-2-karboksilne kiseline IKTIAMID 2 efikasan baktericid kratkotrajni režimi doziranja 2 BITASFMAIJA PIAZIAMIDA 2 deamidacija aromatična -oksidacija pirazin-2- karboksilna kiselina aktivni metabolit 5-hidroksi derivat -neaktivni metab. fenol heterociklične karboksilne kis. izlučuje se kao glukuronid 43
ASAMIII 3 3 ifamycin B ifamycin ifamycin S ifamycin X 3 3 3 3 ' 3 3 2 (1,3-dioxolan-4-on)-2-yl 3 hromofor naftohidrohinon preko najudaljenijih položaja povezan sa dugim alifat. mostom ' KSIDAIJA IFAMIIA B 3 3 3 ifamicin B 2 IFAMII B 3 IFAMII SV + oksid. 3 3 red. oksid. ifamicin S IFAMII S ifamicin SV 3 3 + 2 3 1-metil-4-aminopiperazin ifaldehid IFALDEID 3 DBIJAJE IFAMPIIA IZ IFALDEIDA 3 3 ifampicin IFAMPII zwitter-ion, dve konstante disocijacije (fenol i piperazin) selektivna inhibicija bakterijske sinteze K 14 12 17 10 19 6 21 8 9 5 23 dezacetil-akt. metabolit 1 2 25 ifamicin SV: = ifampicin: = podložan hidrolizi KFMAIE FMULE IFAMIIA SV I IFAMPIA ifamicin SV (5,6,9,17,19,21-heksahidroksi-23-metoksi-2,4,12,16,18,20,22-heptametil-2,7- (epoksipentadeka[1,11,13] trienimino)nafto[2,1-b]furan-1,11(2)-dion-21-acetat) 44
IFAPETI 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3-[[(4-ciklopentil-1-piperazinil)imino]metil]-rifamicin derivat rifamicina SV, slična terapijska primena kao rifampin METABLIZAM STEPTMIIA KA MEAIZAM EZISTEIJE aminoglikozidni antibiotik Streptobiozamin aminods / streptoza + L--metil-2-glukozamin/ inaktivacija Adeniltransferaza 2 3 2 3 Streptomicin Streptidin - bazni aglikon 2 inaktivacija Fosfotransferaza P 3 2 3-3-adenilat 2 P 3 2 3-3-fosforilat 2 45
ATITUBEKULTII II EDA I EZEVI ATITUBEKULTII S 2 PTIAMID -propil 2 3 p-amisaliila KIS. (PAS) 4-amino-2-hidroksibenzojeva kis. Inhibicija biosinteze folne kiseline bacila Enterosolventni farm. oblici ili PAS vezan za katjonske izmenjivače ETIAMID 2-etil-4-piridinkarbotioamid Mehanizam sličan I Acilovanje enoilreduktaze BITASFMAIJA ETIAMIDA P DUG aktivacija oksidacijom /E- katalaze i peroksidaze/ S 2 desulfuracija 2 5 Etionamid 2 S 2 S 2 S 2 2 2 5 2-Etilizonikotinamid dejstvom amidaza 2-etilnikotinska kis. renalno- glukuronid 2 5 2 5 2 5 2 5 Etionamid 3 3 3 sulfoksid Supstanca metaboliti A Supstanca B Supstanca zwitter-jon -alkilovanje i oksidacija pol.2 -supstituisani laktam - neakt. metabolit 46
D-IKLSEI (+)-()-4-aminoizoksazolidin-3-on 2 2 2 2 + 2 2 2 keto-enol tautomerija KET-EL TAUTMEIJA serin hidroksilamin D-cikloserin SITEZA IKLSEIA - 3-3 strukturna 3 sličnost D-cikloserin D-alanin 1 2 2 2 2 3 3 3 3 L-alanin D-alanin Peptidoglikan ćelijski zid ugrađuje se umesto alanina i biosintetiše se lažni peptidoglikan koji remeti permeabilitet zida bacila ATIBITII IKLIČE PEPTIDE STUKTUE: L-ornitin i AK D-konfiguracije + lipoglikopeptidi 2 1 3 2 KAPEMIII, VIMIII 1 2 3 KAPEMII IA 2 2 2 KAPEMII IB TUBEAKTIMII A 2 2 2 2 2 2 TUBEAKTIMII B TUBEAKTIMII TUBEAKTIMII 2 2 2 2 2 2 2 2 2 47
ALTEATIVI ATITUBEKULTII EKI PLUSITETSKI ATIBITII: AMIKAI, KLAITMII, AZITMII I FLUILI (IPFLKSAI, FLKSAI) DIAILSULFI ATILEPZI AGESI (strukturna sličnost sa SA, antagonistima PAB) S 2 2 DAPS 4,4 -diaminodifenilsulfon Metabolit -acetildapson - aktivan sulfon 48