Mukosagastrointestinalaren immunitateaeta aho-tolerantzia

Transcript

1 I. ATALA. Immunitate-sistema eta elikadura 03. gaia Mukosagastrointestinalaren immunitateaeta aho-tolerantzia B. Diez Azpiri, J. Bikandi, R. San Millán Gutiérrez

2 Immunitatea mukosan eta aho-tolerantzia Mukosetan immunitatea berezia da: Agente kaltegarriak erasotzen ditu. Dietaren antigenoak eta komentsalak onartzen ditu. Aho-tolerantzia supresioarekin erlazionantzen da Aho-tolerantziaren akatsak gaixotasunak: Gaixotasun zeliakoa Crohn gaixotasuna Jakiekiko alergia

3 Immunitatea mukosan Mukosaren muga funtzioa: erantzun innatoa Mukosetara asoziaturiko linfa-ehuna: MALT (Mucose Associated Lymphoid Tissue) Mukosan erantzun immunearen garapena Mekanismo erregulatzaileak Aho-tolerantzia

4 Mukosaren funtzioa Hesteko muga 1. Osagai EZ-immunologikoak: Hesteko azidoa Entzimak Mukua Peptido antimikrobianoak 2. Osagai immunologikoak: IgA-k bideraturiko esklusioa Fagozitoek ezabatu Aho-tolerantzia Irentsitako antigenoen % 2ak hesteko muga gainditzen du

5 Argia Mukuaren kanpoko geruza Epitelioaren azal apikalera bakterioen sarrera ekiditeko mekanismoak Mukuaren barruko geruza siga muzinak Proteina antimikrobianoak transzitosia Lamina propia Zelula IgAjariatzailea Goblet zelula (kaliziformea) enterozitoa

6 Epitelio eta immunitate innatoa: muga funtzioa Zitokinak eta konplementuaren fatoreak jariatzen dituzte Lotura estuak; okludinak Makromolekulak sartzea ekiditen dute Zitokina antiinflamatorioek erregulatuta (supresoreek): TGFβ eta IL-10 Lotura estua okludina klaudina Lotura adherente E-kadherina kateninak Desmosoma

7 Immunitatea mukosan Mukosetara asoziaturiko linfa-ehuna: MALT (Mucose Associated Lymphoid Tissue) Mukosan erantzun immunearen garapena

8 Heste-mukosaren egitura mukua glukokaliza enterozitoa zelula kaliziformea Heste-bilo oa zelula enteroendokrinoa mikrobilioak Kripta lamina propioa Paneth zelula Zelula ama Jatorria: Lutz Slomianka,

9 Heste-argia (lumena) siga Zelula-populazioak GALTean Linfozito intraepiteliala M zelula Peyer plaka kripta Lamina propioa GALT (gut-associated lymphoid tissue) Hodi aferenteak Gongoil mesenterikoa

10 Antigenoen sarrera-bideak eta harrapatzeko erak mukosan Lotura estua Heste-argia dendrita M zelula enterozitoa Peyer plaka Ag ibiltaria Gongoil mesenterikoa

11 M zelula Mikrobiliorik gabe M zelula Zelula GARRAIATZAILEA: - Pinozitosi aktiboa - Endozitosia + garraio transzelular aktiboa Glukokaliz gutxi Hidrolasarik gabe EZ du IgA garraiatzen Ez da APC

12 Immunitate espezifikoaren indukzioa mukosan Muga epitelialean zehar antigenoen sartzea Linfa-ehun induktibora sarrera (Peyer plakak, gongoil mesenterikoak) Linfozitoen aktibazioa Zelula efektoreen eta oroimen zelulen migrazioa

13 Heste-argia (lumena) Gune induktibo eta efektoreak GALTean siga Gune efektoreak Gune induktiboak + HEV Zelula efektoreen Homing mukosan Zirkulazio sistemikoa + Konduktu torazikoa T CD8, Th1, Th17, Tr, Th2 HEV: High Endothelial Venule < % 10 Ag Linfa-gongoil mesenterikoa

14 Linfozitoen trafikoa mukosetan Ag aho-bidetik sartzen da Ag 2 Linfozitoak eta linfa odolera itzultzen dira linfa-gongoil mesenterikoetatik eta konduktu torazikotik 3 1 Linfozito birjinak odoletik mukosetara pasatzen dira Submukosako linfa-ehunek antigenoak harrapatzen dituzte Linfozito efektoreak mukosa desberdinetatik banatzen dira: birikak, amigdalak, adenoideak, heste-mukosa, gernu-aparatutik, 4

15 Mukosetan, erantzun immunearen garapen-lekuak (induktiboak) eta erantzun efektorea burutzen duten lekuak (efektoreak) Gune induktiboak Amigdalak Adenoideak NALT BALT Peyer plakak GALT Apendizea, gongoil mesenterikoak GALT Gune efektoreak Guruinak: Bronkioetako Bularreko Heste Heste Traktu listu, sudur eta guruinak guruinak mehea lodia urogenitala malkoetakoak MALT unitate integratu baten moduan jokatzen du BALT (bronchus-associated lymphoid tissue); NALT (nasal-associated lymphoid tissue); GALT (gut-associated lymphoid tissue)

16 Esnearen immunologia IgA eta IgG (FcRn zelula epitelialetan) Beste faktore batzuk (laktoferrina, lisozima ) Amaren hestea Amaren ahobarrumbea antigenoa Gongoil mesenterikoa E.I. adaptatiboa Konduktu torazikoa Bularra odola Beste mukosa batzuk Umetxoaren hestea (FcRn)

17 IgA Inhalatutako edo irentsitako antigenoen aurka antigorputz nagusia (kopuruari dagokionez, organismoaren isotipo nagusia) 70 kg Egunero~ 8 g Ig: ~ 5 g IgA + 2,5 g IgG ~ 3,5 g siga (Ab-ekoizpenaren % 60-70) IgA 1 eta IgA 2 Patogenoen zenbait proteasak IgA suntsitzen dute IgA 2 proteasekiko erresistenteagoa da Mukosako jariakinetan Odolean IgA dimerikoa (> % 90) IgA monomerikoa Ig G / Ig A <1 Ig G / Ig A = 5/1 IgA1 / IgA2 = 3/2 IgA1 / IgA2 = 5/1

18 IgA jariatua (siga) egitura IgA sintesia jariaketa Erantzun sekundarioetan isotipo nagusia Mukosetan eta jariakinetan J katea Osagai jariatzailea (S) hestea arnas-epitelioa malkoak listua bilisa izerdia esnea Amaren esneko IgA funtsezkoa da jaioberriarentzako

19 IgA-jariaketa epitelioan zehar ~ 3 g /egun Lotura estua Heste-argia askapena * Zelula epiteliala Poli- Ig-R lotura garraioa (transzitosia) J katea Mintz basala Lamina propioa IgA dimerikoa + osagai jariatzailea Zelula IgAjariatzailea siga

20 IgA-ren funtzioak Neutralizazioa Patogenoak Toxinak Esklusio immunea: mikroorganismoen eta beste antigeno batzuen sarrera ekiditen du Ekintza anti-inflamatoria kimiotaxia / fagozitosia inhibitu opsonina?? (makrofagoak inhibitu??) konplementuaren aktibazio murriztua immunokonplexuen ezabaketa (heste-argian zehar)

21 IgA-k bideraturiko esklusio-mekanismoa Mukosan IgA-ren ekoizpenaren zergatia Zelula IgA-ekoizle biztanle asko daude T linfozito IL-5 zitokina-ekoizle asko daude TGFβ ekoizten da (Th3 linfozitoek eta estromak) Poli-Ig errezeptorearen adierazpena: garraioa Neutralizatzailea IgA-ren ezaugarriak Inhalatutako edo irentsitako antigenoekiko afinitate altua Ez du konplementua fixatzen FcRα fagozitoetan batzean aktibaziorik EZ, inhibizioa? Makromolekulen harrapaketa heste-argitik ekidin Molekulak harrapatu eta haien degradazioa lagundu

22 Aho-tolerantzia Aho-bidetik administratutako antigenoekiko erantzun immunearen supresio zelular/humorala Funtzioa Dietaren antigenoekiko hipersentikortasunaren prebentzioa Mukosako bakterioen antigenoekiko erantzuna prebenitzea

23 Aho-tolerantzia Ignorantzia Immunologikoa Erantzun immune supresorea

24 Aho-Tolerantzia Erantzun immune supresorea Anergia Delekzioa Supresio aktiboa

25 Aho-tolerantzia Erantzun immune supresorea Anergia APC Antigeno inokuoentzako (jakiarentzako eta mikrobiotarentzako) faktore koestimulatzaileen gabezia Zelula aurkezle tolerogenoak CD28 TCR T CD4 Ezagutza koestimulaziorik GABE T linfozito anergikoa Erantzunik EZ

26 Aho-tolerantzia Erantzun immune supresorea Delekzioa Antigenoaren dosi altuak T zelulen delekzioa eragiten du Peyer plaketan APC FasL Ag gehiegi Aktibazio altua T efektorea Apoptosia

27 Aho-tolerantzia Erantzun immune supresorea populazio T erregulatzaileek bideratuta Th2 Supresio aktiboa Tr Zitokina inhibitzaileen bidez edo kontaktu zuzenaren bidez Tc Th17 Th1

28 T zelula erregulatzaile mota timoa T zelula erregulatzaile NATURALA: Timoan sortutakoak CD4 +, CD25 + eta FoxP3+ CD4 + CD25 - Ag Th3 Tr1 T zelula erregulatzaile INDUZIGARRIAK: Zelula birginetatik sortutakoak periferian antigenoarekin kontaktuan egon ondoren Tr induzigarria FoxP3+

29 T linfozito erregulatzaileek bideratutako SUPRESIOA T linfozito erregulatzaileak Zitokinak ( IL-10, TGF-β) Kontaktu zuzena Linfozitoen aktibazioaren edo funtzioaren inhibizioa APC linfozito birgina linfozito efektoreak

30 IgA immunoglobulinaren ekoizpena 1. Mikroingurumeneko seinale koestimulatzaileak eta zitokinak 2. Zelula IgA-ekoizleen kokapen selektiboa mukosan. Heste-mukosan zelula plasmatiko IgA-jariatzaile asko daude eta baita B linfozito IgA + (B1, BZM eta B2 linfozitoak). Th3 TGF-β Estromako zelula EZ linfoideoak Tr1 Th2 IL-10 IL-6 IL-5 Isotipo-aldaketa IgA

31 Mukosetan immunitatearen eta tolerantziaren garapenean eta apurketan inplikatutako faktoreak Adina Faktore genetikoak Jaiotzeko era Epitelioaren iragazkortasuna Amaren elikadura Ahotolerantzia (jakiak, komentsalak) Mukosako immunitatea (patogenoaren aurkako erantzun immunea) Atopia Elikadura osagarria Nutrizioa Mikroorganismoak Infekzioak

32 Aho-tolerantzia: beste faktore batzuk Mukosako mugaren oreka Heldutasuna Haurtzaroan mukosako jariaketa EZ da egokia IgA-sistema ez da heldua 4 urte bete arte Okludinak Antigenoaren dosia Espozizioaren maiztasuna Sarrera- bidea Mikrobiota

33 Esposizio dualaren teoria Alergenoaren dosi baxuak azaletik Alergenoaren dosi altuak ahotik Epidemiologic risks for food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2008; 121(6): Baieztatzen bada, jakiekiko alergiaren gauregungo prebentzioa zalantzan jartzen du.

34 Patogenoak Immunitate- sistemaren homeostasiaren modulazioa mikrobiotaren seinaleen bidez IgAs Th17 Komentsal immunorerregulatzaileen zenbait populazio Erantzun immunearen modulazioa: homeostasis Th2 zitokinak Treg NK Th1 Tγδ Mikrobiotatik eratorritako seinaleen integrazioak mukosako sistema immunearen homeostasian eta mukosan sortutako erantzun immunean eragina du. Immunitate-sistemaren seinaleek mikrobiotaren konposizioan eta funtzioan eragina eduki dezakete. Immunitate-sistemaren eta mikrobiotaren arteko interakzioari esker mutualismoa, oreka immunea eta babes-maila aproposa mantentzen da.

35 Antzinako lagunen teoria Higienearen hipotesia Antzinako lagunak : Ornodunen eboluzioan zehar egon diren m.o. eta SI-ak inokuo moduan ezagutzen dituenak antzinako lagunak antzinako lagunak ZD ez-heldua ZD erregulatzailea autoag, Hesteko edukia, alergenoak T reg CTLA-4 IL-10 TGF-β Uztekabeko supresioa (ikusleagatik) T Antzinako lagunik gabe immunoerregulazioa ez da egokia eta patologiak agertzen dira. T CTLA-4 IL-10 TGF-β T reg Supresio espezifikoa

36 Mukosatik sartzen diren antigenoen kontrako erantzun immune normalak, aho-tolerantiza eta tolerantzia sistemikoa eragiten ditu Aho-tolerantzia (jakiak, komentsalak) Patogenoen kontrako erantzun immunea

37 Konklusioak Mukosako sistema immuneak antigeno kaltegarrien eta inokuoen artean desberdintzeko gaitasuna du. Antigenoen aho-administrazioak, zenbait antigeno kaltegarrientzako hanturazko erantzun immunea eragiten du, bai tokikoa, bai sistemikoa, eta tolerantzia antigeno inokuoentzako. Aho-tolerantzia delekzioz, anergiaz edo supresioz eragin daiteke antigenoen ezaugarrien arabera, zein mukosetako sistema immunean antigenoen sarrera-bidearen arabera. USAID Bangladesh Mukosan supresio aktiboa T zelula azpipopulazio berezien bidez lortzen da, adibidez zitokina inhibitzaileen ekoizleak diren Th3 eta Tr1 populazioak. Badaude gauza asko ezagutzear, baina ezagutza horren garapena txertoen eta terapia antiimmunearen garapenarekin lotuta dago.